肝性腦病幻燈

1、肝性腦病,,（Hepatic encephalopathy，HE),一、Concept,1. 肝性腦病(HE） 過去稱肝性昏迷，是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合病征，主要臨床表現(xiàn)：意識障礙、行為失常和昏迷。 2.門體分流性腦病(PSE) 門脈高壓導(dǎo)致門腔靜脈側(cè)支循環(huán)形成，大量門靜脈血繞過肝臟流入體循環(huán)，引起的腦病。,3.亞臨床/隱性肝性腦病/輕微肝性腦?。⊿HE/LHE/MHE）

2、 無明顯臨床表現(xiàn)和生化異常，僅能用精細(xì)的智力試驗和（或）電生理檢測才可作出診斷的肝性腦病.,二、Etiology,1.肝硬化(HC)：肝炎后肝硬化最多見，其次是 血吸蟲性肝硬化.(Schistosomiasis)2.門靜脈高壓外科門體分流手術(shù)(PSS/TIPS)。3.急性或暴發(fā)性肝功能衰竭(FHF): 重癥病毒 性肝炎、中毒性肝炎和藥物性肝病.4.原發(fā)性肝癌(PHC)、妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán) 重膽道感

3、染等，更少見。,★肝性腦病常見的誘因 （BAD PASS ICU）B Bleeding 上消化道出血A Ascities 放腹水D Diuretic 大量排鉀利尿P Protein 高蛋白飲食A Anesthesia 麻醉藥S Sleeping pill 安眠鎮(zhèn)靜藥S Surgical operation 外科手術(shù)I Infection 感染C

4、 Constipation 便秘U Uremia 尿毒癥,,三、Pathogenesis 病理生理基礎(chǔ) 肝功衰竭 門腔側(cè)枝分流 解毒作用下降 腸道毒性代謝產(chǎn)物 代謝毒物得不到有效解毒 體循環(huán) 肝生成維持正常功能 血腦屏障 的物質(zhì)減少,影響大腦活動 腦部功能紊亂.,,,,,,

5、,,門腔側(cè)枝分流,（一）Ammonia poisoning　 氨中毒是肝性腦病，特別是門體分流性腦病重要發(fā)病機理，與氨中毒有關(guān)的腦病稱氮性腦病。,1.氨的形成和代謝　 腸 腎 骨骼肌 心肌 尿素 谷氨酰胺 運動 NH3

6、 pH＞6 pH＜6 NH3入血 NH4從血液轉(zhuǎn)至腸腔/腎小管腔 肝 肺 腦肝腎 糞/尿排泄 尿素 谷氨酸和谷氨酰胺 腎 尿,,,,,,,,,,,,,,,,

7、,,2.肝性腦病時血氨增高的原因　 （1）外源性：攝入過多含氮的食物或藥物，在腸道轉(zhuǎn)化為氨.（2）內(nèi)源性：腎前性與腎性氮質(zhì)血癥時，血中的大量尿素彌散至腸腔，轉(zhuǎn)變?yōu)榘保龠M(jìn)入血液。消化道出血后，停留腸內(nèi)的血液分解為氨。 總之，在肝功能衰竭時，肝合成尿素的能力減退；門體分流存在時，腸道的氨未經(jīng)肝臟解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，使血氨增高。,3.影響氨中毒的因素 （1）低鉀性堿中毒 （2）攝入過多含

8、氮物，或腸道出血時，產(chǎn)氨增多（3）低血容量與缺氧 （4）便秘 （ 5）感染 （6）低血糖 （7）其他 鎮(zhèn)靜、安眠藥、麻醉和手術(shù)。,,4.氨對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用　 血氨過高刺激大腦攝取精氨酸 抑制丙酮酸脫氫酶活性 NO 乙酰輔酶A生成 抑制星形細(xì)胞 干擾腦中三羧酸循環(huán) 積聚谷氨酸鹽

9、 α-酮戊二酸 谷氨酸缺乏 能量供應(yīng)不足 大腦抑制增加 大腦不能維持正常功能,,,,,,,,,,,,,,,（二）Pseudotransmitter,1. 興奮性神經(jīng)遞質(zhì) 多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等。 2. 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)

10、 γ-氨基丁酸、5-HT、苯乙醇胺、谷氨酰胺，該理論還未得到完全證實。,酪氨酸 苯丙氨酸 腸菌脫羧酶 酪胺 苯乙胺

11、 肝功能衰竭 正常 肝 腦組織 單胺氧化酶

12、 β羥化酶 分解清除 β-羥酪胺 苯乙醇胺 假性神經(jīng)遞質(zhì)（類去甲腎上腺素）

13、 神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙 意識障礙與昏迷,,,,,,,,,,,,,,（三） γ-氨基丁酸/ 苯二氮卓復(fù)合體學(xué)說（GABA/Bz） 腸道細(xì)菌

14、 γ-氨基丁酸 門體分流 肝衰竭 體循環(huán) GABA受體結(jié)合 氯離

15、子傳導(dǎo)進(jìn)入突觸后神經(jīng)元， 神經(jīng)傳導(dǎo)抑制肝性腦病患者的血漿GABA濃度與腦病程度平行。肝性腦病是由于抑制性遞質(zhì)GABA增多所致。,,,,,,（四）氨基酸代謝不平衡學(xué)說(色氨酸增多) 　 芳香族氨基酸 支鏈氨基酸分解減少 肝功能衰竭 胰島素滅活

16、 肌肉組織腦內(nèi)增多 游離色氨酸增多 支鏈氨基酸假神經(jīng)遞質(zhì) 5-羥色胺神經(jīng)傳導(dǎo)障礙 拮抗去甲腎上腺素 昏迷,,,,,,,,,,,,,(五)錳的毒性作用,肝病時錳不能正常排出并流入體循環(huán)，在

17、大腦中積聚產(chǎn)生神經(jīng)毒性。,（六）氨、硫醇和短鏈脂肪酸協(xié)同毒性 1.甲基硫醇及其衍變的二甲基亞砜 實驗動物引起意識模糊、定向力喪失、昏睡和昏迷。抑制Na+、K+-ATP酶，干擾線粒體電子傳遞，抑制腦內(nèi)氨解毒。 2.短鏈脂肪酸 誘發(fā)實驗性肝性腦病，在肝性腦病患者的血漿和腦脊液中也明顯增高。抑制氧化磷酸化，抑制神經(jīng)沖動傳遞。,3.單獨使用氨、硫醇和短鏈脂肪的任何一種，如用量較小，都不足以誘發(fā)肝性腦病，如果聯(lián)合使用，即使劑量不變

18、也能引起腦部癥狀，為此有學(xué)者提出氨、硫醇、短鏈脂肪酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同毒性作用，可能在肝性腦病的發(fā)病機理中有重要地位。,四、Pathological changes,1.急性肝功能衰竭肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，但38～50％有腦水腫，可能是本癥的繼發(fā)性改變。2.慢性肝性腦病患者可能出現(xiàn)大腦和小腦灰質(zhì)以及皮層下組織的原漿性星形細(xì)胞肥大和增多，病程較長者則大腦皮層變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮層深部有片狀壞死，甚至小腦和基

19、底部也可累及。,★★五、Clinical manifestation,(一）急性肝性腦病 常見于暴發(fā)性肝炎，有大量肝細(xì)胞壞死和急性肝功能衰竭，誘因不明顯，患者在起病數(shù)日內(nèi)即進(jìn)入昏迷直至死亡，昏迷前可無前驅(qū)癥狀。,（二）慢性肝性腦病（門體分流性腦?。?門體側(cè)枝循環(huán)和慢性肝功能衰竭所致，多見于肝硬化患者和（或）門腔分流手術(shù)后，以慢性反復(fù)發(fā)作性木僵與昏迷為突出表現(xiàn)，常有進(jìn)大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排鉀利

20、尿等誘因。在肝硬化終末期所見的肝性腦病起病緩慢，昏迷逐步加深，最后死亡。,（三）Stage 根據(jù)意識障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和腦電圖改變，將肝性腦病自輕微的精神改變到深昏迷分為四期： 一期（前驅(qū)期,Prodromal stage）（1）輕度性格改變和行為失常 （2）可有撲翼（擊）樣震顫，亦稱肝震顫。（3）腦電圖多數(shù)正常。 此期歷時數(shù)日或數(shù)周，有時癥狀不明顯，易被忽視。,二期（昏迷前期,Precoma Stage

21、）（1）以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。（2）明顯神經(jīng)體征，如腱反射亢進(jìn)、肌張力 增高、踝痙攣陽性、Babinski征等?；?者可出現(xiàn)不隨意運動及運動失調(diào)。 （3）撲翼樣震顫存在。（4）腦電圖有特征性異常，出現(xiàn)每秒4～7次 的θ波。,三期（昏睡期，Stupor Stage）（1）以昏睡和精神錯亂為主。（2）各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，大部分時間 呈昏睡狀，但可喚醒。醒時尚可應(yīng)答 問話，但常有神志不清和幻覺。（

22、3）撲翼樣震顫陽性。肌張力增加，四肢被動運動有抵抗，錐體束征陽性。（4）腦電圖有異常波形，出現(xiàn)每秒4～7次的 θ波或三相波。,四期（昏迷期,Coma Stage）,（1）神志完全喪失，不能喚醒。 淺昏迷時，對痛刺激和不適體位尚有反應(yīng)，腱反射和肌張力亢進(jìn)。 深昏迷時，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔散大，陣發(fā)性驚厥、踝陣攣和換氣過度。（2）撲翼樣震顫無法引出。（3）腦電圖明顯異常，出現(xiàn)高波幅每秒1～3次的δ波。

23、,少數(shù)慢性肝性腦病患者由于中樞神經(jīng)不同部位有器質(zhì)性損害而出現(xiàn)智能減退、共濟失調(diào)、陽性錐體束征或截癱，這些表現(xiàn)可能暫時存在，也有成為永久性的病變。 肝功能損害嚴(yán)重的肝性腦病常有明顯黃疸、出血傾向和肝臭，易并發(fā)各種感染、肝腎綜合征和腦水腫等情況，使臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜。,六、Auxiliary examination,（一）血氨　 正常人空腹靜脈血氨為40～70μg/dl，動脈血氨含量為靜脈血氨的0.5～2倍?？崭箘用}血氨比較

24、穩(wěn)定可靠。慢性肝性腦病患者多有血氨增高。在急性肝衰竭所致的腦病，血氨多正常。（二）腦電圖檢查(EEG,electroencephalogram)　 典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢，主要出現(xiàn)普遍性每秒4～7次的θ波，有的也出現(xiàn)每秒1～3次的δ波?；杳詴r兩側(cè)同時出現(xiàn)對稱的高波幅δ波。,（三）誘發(fā)電位(EP)　 根據(jù)刺激的感官不同分為視覺誘發(fā)電位（VEP）、腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）和驅(qū)體感覺誘發(fā)電位（SEP）。 初時認(rèn)

25、為VEP可對不同程度的肝性腦病包括亞臨床腦?。ㄝp微肝性腦?。┳鞒隹陀^準(zhǔn)確的診斷，其敏感性超過任何其他方法。最近研究認(rèn)為，VEP檢查在不同人、不同時期變化太大，缺乏特異性和敏感性，不如簡單的心理或智力測試有效。 輕微肝性腦病，P300事件相關(guān)電位潛伏期延長。,（四）心理智能測驗　 智力測驗對于診斷早期肝性腦病包括亞臨床腦病最有用。測驗內(nèi)容包括木塊圖、數(shù)字連接、數(shù)字符號試驗。還有劃線及系列打點試驗。 （五）影像學(xué)檢查（Im

26、aging examination) CT、MRI檢查可發(fā)現(xiàn)腦水腫及錳沉積。MRS定量檢測肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)膽堿、谷氨酰胺、肌酸含量。,（六）臨界視覺閃爍頻率(CFFF) 視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞病變可作為HE時大腦星形細(xì)胞病變的標(biāo)志，通過測定臨界視覺閃爍頻率可定量診斷HE?？捎糜诎l(fā)現(xiàn)和診斷輕微肝性腦病。,★★七、Diagnosis,肝性腦病的主要診斷依據(jù)（1）嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)枝循環(huán)。（2）精神紊

27、亂、昏睡或昏迷。（3）肝性腦病的誘因。（4）明顯肝功能損害或血氨增高。（5）撲擊樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。（6）對肝硬化患者進(jìn)行常規(guī)的簡易智力測驗可發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病。,★★Identification1.精神錯亂患者，應(yīng)警惕肝性腦病。2.肝性昏迷鑒別（1）糖尿?。?）低血糖（3）尿毒癥（4）腦血管意外（5）腦部感染,（6）腦腫瘤（7）腦外傷（8）鎮(zhèn)靜劑過量（9）酒精中毒 進(jìn)

28、一步追問肝病病史，檢查肝脾大小、肝功能、血氨、腦電圖等項將有助于診斷與鑒別診斷。,八、Treatment,（一）一般治療（消除誘因)1.飲食(1)三、四期患者開始數(shù)日內(nèi)禁食蛋白質(zhì)。(2)每日供給熱量5.0～6.7kJ,足量維生素， 以碳水化合物為主要食物，昏迷不能進(jìn)食者可經(jīng)鼻胃管供食。(3)脂肪可延緩胃的排空宜少用。(4)鼻飼液最好用25％的蔗糖或葡萄糖溶液.,(5)每日可進(jìn)3～6g必需氨基酸。(6)胃不能排

29、空時應(yīng)停鼻飼，改用深靜脈插管滴 注25％葡萄糖溶液維持營養(yǎng)。(7)在大量輸注葡萄糖的過程中，警惕低鉀血癥、 心力衰竭和腦水腫。(8)神志清楚后，逐步增加蛋白質(zhì)至40~60g/d。 以植物蛋白為主。,2. 慎用鎮(zhèn)靜藥 肝硬化時，腦病多數(shù)不能耐受麻醉、止痛、安眠、鎮(zhèn)靜等藥物，使用不當(dāng)，可出現(xiàn)昏睡，昏迷。 狂躁不安或有抽搐時，禁用嗎啡、副醛、水合氯醛、哌替啶及速效巴比妥類。 安定、東莨菪堿可減量使用（常量

30、的1/2或1/3），并減少給藥次數(shù)。 非乃更、撲爾敏等抗組胺藥有時可作安定藥代用。,3. 止血和清除腸道積血 上消化道出血是HE重要誘因，出血者應(yīng)盡快止血。清除腸道積血可用生理鹽水或弱酸性溶液（例如稀醋酸液）灌腸，或口服或鼻飼25％硫酸鎂80～100ml導(dǎo)瀉，乳果糖稀釋致33.3％進(jìn)行灌腸。4.糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào) 避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水，注意補充水、電解質(zhì)，糾正酸堿平衡失調(diào)。5.控制感染、糾正

31、缺氧和低血糖,(二）藥物治療1.減少腸道氨的生產(chǎn)和吸收（1）灌腸或?qū)a　 口服或鼻飼25％硫酸鎂、乳果糖、乳梨醇、乳糖導(dǎo)瀉。急性門體分流性腦病昏迷用乳果糖500ml加水500ml灌腸作為首選治療，禁用堿性肥皂液。（2）抑制細(xì)菌生長　 新霉素或選服巴龍霉素、卡那霉素、氨芐青霉素均有良效。長期服新霉素的患者中少數(shù)出現(xiàn)耳毒性和腎毒性，故服用新霉素不宜超過一個月?？诜紫踹?.2g，每日4次，適用于腎功能不良者。利福昔明1.2

32、g/d,療效和新霉素相等，,（3）口服有益菌 糞腸球菌SF68服四周，停2周，可反復(fù)使用，無毒副作用。 2.促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝 (1)L-鳥氨酸-L-天冬氨酸（OA) 20g/d iv. (2)鳥氨酸- α-酮戊二酸作用同OA.(3)苯甲酸鈉 治療急性門體分流性腦病，劑量日二次，每次口服5g。,(4)谷氨酸鉀和谷氨酸鈉每次用4支，加入葡萄糖液中靜滴，每日1～2次。尿少時少用鉀劑，明顯腹水

33、和水腫時慎用鈉劑，堿血癥禁用。(5)精氨酸 10～20g加入葡萄糖液中每日靜滴一次，藥呈酸性，適用pH偏高的患者。對門體分流性腦病療效較好，對重癥肝炎所致的急性肝性昏迷無效。,3.GABA/BZ復(fù)合受體拮抗藥　 GABA受體的拮抗劑有荷包牡丹堿，弱安定類藥受體的拮抗劑為氟馬西尼。 氟馬西尼15mg靜脈滴入3小時以上，45％的暴發(fā)性肝衰竭腦病、78％的肝硬化患者的癥狀和軀體誘發(fā)電位（SEP）有明顯改善，但停藥數(shù)小時

34、后癥狀復(fù)發(fā)。 劑量為0.5mg－1mg加0.9％生理鹽水10ml在5分鐘內(nèi)推注完畢，再用1.0mg加入250ml生理鹽水中滴注30分鐘，對肝硬化伴發(fā)肝性腦病者的癥狀有很大改善?；?mg/h持續(xù)靜點。,4.減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì) 　 口服或靜脈輸注支鏈氨基酸液，理論上可糾正氨基酸代謝的不平衡，抑制大腦中假神經(jīng)遞質(zhì)的形成，但對門體分流性腦病的療效有爭議。支鏈氨基酸比一般食用蛋白質(zhì)的致昏迷作用較小，如不能耐受蛋白食物，攝入足量富含

35、支鏈氨基酸的混合液對恢復(fù)患者的正氮平衡是有效和安全的。 250ml,2/d,與10%GS串聯(lián)后靜點。,5.其他藥物(1)驅(qū)錳藥(2)L-肉堿,（三）其他治療 1. 減少門體分流 介入法鋼圈或氣囊栓塞門脈系統(tǒng)，減少分流。 2. 人工肝 用MARS、血液灌流、血液透析清除血氨，有一定療效。 3. 肝移植　 對于許多目前尚無其他滿意治療方法可以逆轉(zhuǎn)的慢性肝病，肝移植是一種

36、公認(rèn)有效的治療。 4. 肝細(xì)胞移植 門靜脈和肝內(nèi)移植或脾內(nèi)移植 。,（四）對癥治療 1.糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)　 每日入液總量以不超過2500ml為宜。腹水患者入液量控制尿量加1000ml。糾正缺鉀和堿中毒，堿中毒可用精氨酸。 2.保護(hù)腦細(xì)胞功能 冰帽降低顱內(nèi)溫度，以減少能量消耗，保護(hù)腦細(xì)胞功能。 3.保持呼吸道通暢　 深昏迷者，應(yīng)作氣管切開給氧。,4.防治腦水腫　

37、 靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水劑以防治腦水腫。5.腹膜或腎臟透析　 氮質(zhì)血癥是肝性腦病的原因，腹膜或血液透析可能有用。6.左旋多巴 多巴胺前體,改善神志。,九、Prognosis 誘因明確易消除者預(yù)后好。肝功能好，高蛋白引起門體分流性腦病者預(yù)后好。有黃疸、腹水、出血傾向者預(yù)后差。FHF所致肝性腦病預(yù)后最差。,十、預(yù)防(Prevention) 積極防治肝病。肝病患者應(yīng)避免一切誘發(fā)肝性腦病的因素。嚴(yán)密