自身免疫性疾病臨床免疫

1、自身免疫性疾病,第一節(jié) 概 述,自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）:正常情況下，機(jī)體免疫系統(tǒng)能識別“自我”，對自身組織成分不發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，或僅產(chǎn)生微弱的免疫應(yīng)答，此為自身免疫耐受。自身免疫(autoimmunity):是指機(jī)體免疫系統(tǒng)針對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，出現(xiàn)自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)： 因自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致組織器官損傷或功能障礙所

2、致疾病。,一、自身免疫性疾病分類,,,系統(tǒng)性自身免疫病 (systemic autoimmune disease)或器官非特異性或全身性自身免疫病器官特異性自身免疫病 (organ-specific autoimmune disease)或局限性自身免疫病,按疾病累及的系統(tǒng)區(qū)分,按器官特異性分為兩類,結(jié)締組織疾病 神經(jīng)肌肉疾病 內(nèi)分泌性疾病 消化系統(tǒng)疾病 泌尿系統(tǒng)疾病 血液系統(tǒng)疾病 生殖系統(tǒng)疾病 皮膚

3、組織疾病 循環(huán)系統(tǒng)疾病,,器官特異性 非器官特異性橋本甲狀腺炎 擴(kuò)張性心肌炎 自身免疫性溶血性貧血 系統(tǒng)性紅斑狼瘡原發(fā)性粘液水腫 惡性貧血 特發(fā)性血小板減少性紫癜 干燥綜合征甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)

4、 自身免疫性胃炎 特發(fā)性粒細(xì)胞減少癥 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎Addisino病 自身免疫性肝炎 絕經(jīng)過早（少數(shù)病例） 硬皮病1型糖尿病 原發(fā)性膽汁性肝硬化 男性不育（少數(shù)病例） 多發(fā)性肌炎/皮肌炎重癥肌無力 原發(fā)性硬化性膽管炎 交感性眼炎

5、 混合性結(jié)締組織病多發(fā)性硬化癥 潰瘍性結(jié)腸炎 晶狀體源性葡萄膜炎 系統(tǒng)性血管炎脫髓鞘疾病 克羅恩病 抗磷脂綜合征 尋常型天皰瘡 自身免疫性腎小球腎炎 肺腎出血綜合征,,,,,,自身免疫病的“病譜”,,1.血液中可測到高效價的自身抗體和/或自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞2.自身抗體或自身

6、應(yīng)答性T淋巴細(xì)胞造成相應(yīng)的組織細(xì)胞損傷或功能障礙3.病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫應(yīng)答的強(qiáng)度密切相關(guān)4.反復(fù)發(fā)作和慢性遷延,二 、自身免疫性疾病的共同特征,第二節(jié) 自身免疫性疾病的免疫損傷機(jī)制及典型疾病,,,一、自身抗體引起的自身免疫性疾病,突眼性甲狀腺腫(Graves’ disease),1.細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起的自身免疫性疾病 ⑴ 自身免疫性貧血① 惡性貧血：內(nèi)因子自身抗體引起；②自身免疫性溶血性貧血 ⑵ 自身免疫性

7、血小板減少性紫癜 ⑶自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥,自身免疫性血細(xì)胞減少癥的發(fā)生機(jī)制,2.細(xì)胞表面受體自身抗體引起的自身免疫性疾病 ⑴ 激動型抗受體自身抗體 毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves’ disease):由抗TSHR的IgG自身抗體引起 ⑵ 阻斷型抗受體自身抗體 ① 重癥肌無力（myasthenia gravis, MG），由AchR自身抗體引起; ② 胰島素耐受性糖尿病,甲亢（激動型）的發(fā)病機(jī)制,甲

8、 亢,甲狀腺功能亢進(jìn)癥：是指甲狀腺腺體本身產(chǎn)生甲狀腺激素分泌過多而使組織暴露于過量甲狀腺激素條件下發(fā)生的一組臨床綜合征。Graves病（簡稱GD，又稱毒性彌漫性甲狀腺腫）：是一種伴甲狀腺激素（TH）分泌增多的器官特異性自身免疫病。發(fā)病情況：男女均可發(fā)病，但以中青年女性多見。男女比例為：1:4-6。目前我國女性人群患病率達(dá)2%，且有逐年增高的趨勢。,甲亢的臨床表現(xiàn),高代謝癥候群：多食、消瘦、畏熱、多汗、心悸不同程度的甲狀腺

9、腫大甲亢面容：表情驚愕、眼裂增寬、眼球突出、目光炯炯手顫、頸部血管雜音等為特征嚴(yán)重的可出現(xiàn)甲亢危相、昏迷甚至危及生命,甲亢的治療,藥物治療：抑制甲狀腺激素生成，抑制甲狀腺局部免疫反應(yīng)。如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等 放射性碘治療：破壞甲狀腺組織 手術(shù)治療生活治療：適當(dāng)休息，飲食給予足夠的營養(yǎng)和熱量，包括糖、蛋白質(zhì)、脂肪及B族維生素等，并注意避免精神刺激和過度疲勞，食用無碘食鹽。,阻斷型——重癥肌無力：患者體內(nèi)存在抗乙酰

10、膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結(jié)合后，并使之內(nèi)化減少，從而使肌細(xì)胞對運(yùn)動神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，出現(xiàn)進(jìn)行性肌無力。,重癥肌無力（阻斷型）的發(fā)病機(jī)制,3.細(xì)胞外成分自身抗體引起的自身免疫性疾病 肺出血腎炎綜合征（Goodpasture’s syndrome）由抗基底膜Ⅳ型膠原自身抗體引起,肺出血腎炎綜合征：由抗基底膜IV型膠原（存在于腎臟、肺、內(nèi)耳等）自身抗體引起的自身免疫性疾病，常見表現(xiàn)為腎炎、肺出血。,4.自身抗體

11、-免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosis, SLE）針對抗DNA和組蛋白的自身抗體，抗紅細(xì)胞、血小板等自身抗體。自身抗體和自身抗原形成大量的免疫復(fù)合物可沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、小血管壁，激活補(bǔ)體，造成組織細(xì)胞損傷。,二、自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病,突眼性甲狀腺腫(Graves’ disease),自身反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的AID ⑴ 胰島素依賴性糖尿病（

12、insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM） ⑵ 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis） ⑶重癥肌無力（MG）,糖 尿 病 的 分 類,Ⅰ型糖尿病的特征：病情重、發(fā)病急、有酮癥傾向年齡主要是幼年及青少年，較瘦小患者胰島β細(xì)胞破壞引起胰島素絕對缺乏常由自身免疫反應(yīng)損傷而引起Ⅱ型糖尿病的特征：病情較輕，起病緩慢，肥胖者較多主要原因是胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，較少

13、發(fā)生酮癥酸中毒對磺脲類口服降糖藥有效有較強(qiáng)的遺傳易感性,糖尿病的臨床表現(xiàn),典型癥狀：“三多一少”，即多尿、多飲、多食和體重減輕。Ⅰ型糖尿病患者三多一少癥狀明顯。Ⅱ型糖尿病患者起病緩慢，癥狀相對較輕甚至缺少癥狀。有的僅表現(xiàn)為乏力，有的出現(xiàn)并發(fā)癥后促使其就診，如視物模糊、牙周炎、皮膚感染等。 慢性并發(fā)癥：大血管病變——冠心病、腦血管病 小血管病變——糖尿病腎病

14、 神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥——感覺異常、運(yùn)動神經(jīng)受累 糖尿病足——足部潰瘍、壞疽 眼部并發(fā)癥——視網(wǎng)膜水腫、白內(nèi)障等,糖尿病的診斷,血糖監(jiān)測：電子血糖分析儀,空腹血糖：正常范圍是 3.9-6.1 mmol/L，高于7.0 mmol/L診斷為糖尿病，6.1-7.0 mmol/L間稱為空腹血糖增高

15、飯后兩小時的血糖 ：正常餐后兩小時血糖范圍是 3.9-7.8 mmol/L。餐后血糖 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是 11.1 mmol/L以上。7.8-11.1 mmol/L間稱為餐后血糖增高。,糖尿病的治療,飲食治療運(yùn)動治療藥物治療（1）口服降糖藥：磺脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類餐時血糖調(diào)節(jié)劑（2）胰島素：Ⅰ型糖尿病，需終生胰島素替代治療。腹壁注射吸收最快，其次分別為上臂、大腿和臀部。胰腺移植和胰島細(xì)胞移植

16、,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,定義：以關(guān)節(jié)病變引起肢體嚴(yán)重畸形，關(guān)節(jié)滑膜炎及漿膜、心肺、皮膚、眼、血管等結(jié)締組織廣泛性炎癥為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。 發(fā)病特點(diǎn)：好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作，呈對稱分布。早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。,,RA 患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷,患者，女，35歲。病人于5年前，無何誘因開始兩手指關(guān)節(jié)疼痛，晨起時感覺疼痛的指關(guān)節(jié)僵硬，時過不久

17、，兩腕關(guān)節(jié)也開始疼痛，時輕時重。近1年來病情逐漸加重，指關(guān)節(jié)與腕關(guān)節(jié)均變形。在病程中病人感覺周身不適，有時發(fā)熱，食欲不振?？紤]診斷為什么病，做何輔助診斷檢查？,病例分析,病人為年輕女性，病情的主要特點(diǎn)為手指關(guān)節(jié)與腕關(guān)節(jié)長期疼痛、有晨僵、腫脹、畸形。輔助檢查：類風(fēng)濕因子、血沉、X線檢查X線主要是骨質(zhì)疏松，以至關(guān)節(jié)腔狹窄。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：主要是大關(guān)節(jié)疼痛，且有對稱性、多發(fā)性、游走性疼痛的特點(diǎn)，恢復(fù)期關(guān)節(jié)可不遺留任何畸形。,診斷依據(jù),病

18、例舉例,患者，女，30歲。病人于2年前無任何原因開始發(fā)熱（體溫37.5-38.5之間），伴疲倦，體重下降，膝關(guān)節(jié)疼痛。上述癥狀時而緩解，時而出現(xiàn)。2個月前兩頰部出現(xiàn)紅斑，病人自認(rèn)為是陽光照射所致，近來面部紅斑越來越明顯，而來我院求診。,免疫復(fù)合物在 SLE 患者皮下沉積,病案舉例,患者女性，12歲，2005年3月底發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)周圍的皮膚出現(xiàn)出血點(diǎn)，到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，發(fā)現(xiàn)尿中RBC++++，經(jīng)過治療，時好時壞，2005年10月16日到我附屬醫(yī)

19、院兒科就診。體檢：皮膚紫癜已經(jīng)消失，有少許咳嗽。余正常實(shí)驗室檢查：尿潛血250U，鏡下RBC+，補(bǔ)體總量正常，C3正常，C4（0.061，正常值0.16），腎功能正常，肝功能正常。免疫復(fù)合物升高。 血常規(guī)正常，類風(fēng)濕因子陰性。診斷：過敏性紫癜，紫癜性腎炎,第三節(jié) 自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)因素,一、抗原方面的因素,二、免疫系統(tǒng)方面的因素,突眼性甲狀腺腫(Graves’ disease),5.淋巴細(xì)胞的多克隆激活 革

20、蘭陰性菌、CMV\EBV、HIV均為B細(xì)胞的多克隆激活劑。6.表位擴(kuò)展 優(yōu)勢表位(dominant epitope)---是在一個抗原分子的眾多表位中首先激發(fā)免疫應(yīng)答的表位。 隱蔽表位（cryptic epitope）---是在一個抗原分子的眾多表位中后續(xù)刺激免疫應(yīng)答的表位。 免疫系統(tǒng)針對一個優(yōu)勢表位發(fā)生免疫應(yīng)答后，可能對隱蔽表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答，這種現(xiàn)象被稱為表位擴(kuò)展（epitope spread

21、ing）。,三、遺傳方面的因素,1.HLA等位基因的基因型和人類AID的易感性相關(guān),2.與AID發(fā)生相關(guān)的其他基因補(bǔ)體C1q和（或）C4基因缺陷DNA酶基因缺陷CTLA-4基因缺陷,3.性別與某些AID的發(fā)生相關(guān),自身免疫病與性激素的相關(guān)性,疾病 強(qiáng)直性脊柱炎

22、 0.3 急性前葡萄膜炎 <0.5多發(fā)性硬化癥 10.0Graves病 4-5重癥肌無力 1SLE

23、 10-20I 型糖尿病 1類風(fēng)關(guān) 3橋本氏甲狀腺炎 4-5,,,,,第四節(jié) 自身免疫性疾病的防治原則,1.預(yù)防和控制微生物感

24、染,分子模擬多克隆旁路激活炎癥刺激協(xié)同刺激分子表達(dá)異常自身抗原改變免疫復(fù)合物形成,2.應(yīng)用免疫抑制劑,環(huán)孢菌素A、FK506：抑制T細(xì)胞功能,硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤： 抗有絲分裂,特異性TCR受體拮抗肽,3.抗炎治療,皮質(zhì)激素,水楊酸類,前列腺素抑制劑,補(bǔ)體拮抗劑,4.應(yīng)用生物藥物（應(yīng)用細(xì)胞因子及其受體的抗體或阻斷劑）,抗TNF-?單克隆抗體，可溶性TNF受體-Fc融合蛋白，IL-1R