clippers綜合征類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥

1、CLIPPERS綜合征,孫翠梅,概述,類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥(chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids，CLIPPERS)是指在腦橋、中腦及小腦血管周圍以淋巴細胞浸潤為主、對類固醇激素治療有效的慢性炎性疾病。該綜合征由Pittock等于2010年首次報道，之后

2、報道陸續(xù)增多，到目前為止國外共報道40例。2013年國內(nèi)首次報道1例CLIPPERS。,CLIPPERS的神經(jīng)病理學特點,約半數(shù)患者進行了腦活體組織檢查，檢查部位有小腦、基底節(jié)、丘腦及腦橋等。所有檢查結(jié)果均顯示腦白質(zhì)、小動脈和小靜脈血管周圍有明顯淋巴細胞炎性浸潤(包括小淋巴細胞、巨噬細胞和反應性小膠質(zhì)細胞)，偶可見類似肉芽腫表現(xiàn)，但卻沒有明顯的周圍淋巴細胞聚集或組織壞死。其中5例顯示軸突損傷。3例血管周圍或炎性組織間隙可見不同程度的

3、脫髓鞘改變，但均未見到孤立的脫髓鞘病灶。還有3例患者行軟腦膜的組織學檢查，均可見到少量的血管周圍淋巴細胞浸潤。未發(fā)現(xiàn)腫瘤性疾病、組織細胞增多癥、淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病及其他疾病的特征性表現(xiàn)。,臨床特點,CLIPPERS發(fā)病年齡分布在16～86歲，以30～60歲居多。其特征性臨床表現(xiàn)包括步態(tài)性共濟失調(diào)、復視、感覺障礙和構(gòu)音障礙。其他非特異性的癥狀包括眩暈、惡心、耳鳴、聽力下降、認知功能障礙、味覺障礙、假性延髓性麻痹、動作性震顫、眼

4、球震顫、痙攣性輕癱、吞咽困難、額葉釋放征等?；颊邿o體重減輕、發(fā)熱、假性腦膜炎、淋巴結(jié)腫大、葡萄膜炎、皮疹、關(guān)節(jié)炎、口腔或生殖器潰瘍等全身或局部癥狀。,CLIPPERS的神經(jīng)影像學檢查,CLIPPERS患者治療前后行頭顱MRI增強檢查，示腦橋血管周圍呈“胡椒粉”樣斑點狀強化病灶，部分患者病灶分布于中腦、小腦及丘腦，強化病灶以腦橋為中心，并涉及多個相鄰區(qū)域。隨著距腦橋距離的增加，相鄰病灶的數(shù)量逐漸減少，范圍也逐漸縮小。還有部分患者病灶可

5、累及基底節(jié)、內(nèi)囊、胼胝體、大腦白質(zhì)及脊髓等部位。大部分CLIPPERS患者影像學未顯示明顯占位效應，但既往報道1例患者頭顱MRI增強掃描示左側(cè)腦橋及右側(cè)中腦有不對稱的點狀高信號影，且6個月后病灶擴展得更加廣泛和對稱。,腦脊液檢查,CLIPPERS患者腦脊液檢查結(jié)果示腦脊液蛋白正?；蜉p度升高(0．47～1．04 g／L，正常值0．15～0．45 g／L)，細胞數(shù)正?；蜉p度增多[(10～27)×106／L，正常值(0～8)

6、15;106／L]，而腦脊液生化未見明顯異常。部分行腦脊液流式細胞學檢查的患者，腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞。20．0％～37．5％的患者可在腦脊液中檢出寡克隆區(qū)帶。,其他實驗室檢查,所有患者均通過血液學檢查排除了由感染、血管炎、副腫瘤綜合征、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、其他自身免疫性疾病及朗格漢斯組織細胞增生癥等可能引起該臨床或影像學改變的病因，且沒有血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、抗神經(jīng)元抗體、血清副蛋白及腫瘤標志物異常有意義的發(fā)現(xiàn)。部分患者行胸部CT、腹

7、部及盆腔CT、全身PET、前列腺超聲、乳腺鉬靶、x線胸片、腦血管造影術(shù)及全身鎵掃描等影像學檢查，均無陽性有意義發(fā)現(xiàn)。少數(shù)患者行視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位及體感誘發(fā)電位，其結(jié)果均無明顯異常。,診斷,目前關(guān)于CLIPPERS的診斷沒有統(tǒng)一的標準。 (1)亞急性、漸進性的腦干與小腦癥狀，如共濟失調(diào)，構(gòu)音障礙等； (2)MRI可見腦干(尤其是腦橋)、小腦典型的“胡椒粉樣”斑點狀或曲線狀強化病灶； (3)腦活檢見血管周圍明顯的T淋巴

8、細胞潤；（4)類固醇激素治療有效； (5)排除其他可能疾病。,鑒別診斷,1．淋巴瘤樣肉芽腫病(lymphomatoid granulomatosis，LYG)： 本病罕見，是一種多系統(tǒng)受累的疾病，最常見于肺，其次是皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)。LYG可侵犯顱腦任何部位，常多發(fā)，癥狀視病變累及部位而不同。MRI上亦可見病變多呈長T1和長T2信號，增強可見小血管壁線狀強化和血管周圍組織點狀強化，與CLIPPERS非常相似。低

9、級別LYG經(jīng)類固醇激素治療可緩解，也可見復發(fā)。 因此，本病是CLIPPERS最重要的鑒別診斷，特別是當其僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，更易混淆。確診需要病理，LYG典型鏡下表現(xiàn)CD3+小T淋巴細胞背景下散布數(shù)量可變的CD20+的大B淋巴細胞，常伴隨非典型性細胞，呈血管中心性與血管破壞性改變，原位雜交多可見EB病毒RNA陽性。,鑒別診斷,2．原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous

10、 system lymphoma，PCNSL)： 常見于免疫缺陷者，病程進展快。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常以血管周圍間隙為中心向外浸潤生長。MRI上見PCNSL多累及腦實質(zhì)，特別是額頂葉和胼胝體部，病灶多發(fā)，常沿中線分布，增強見均勻強化。 MRS有助于PCNSL診斷，常見Cho／NAA比值明顯升高。PCNSL對類固醇激素治療不敏感，?？梢姀桶l(fā)。因此對于類固醇激素治療效果不佳的疑似

11、CLIPPERS患者需考慮PCNSL可能。確診亦需病理結(jié)果。,鑒別診斷,3．神經(jīng)結(jié)節(jié)病(neurosarcoidosis)： 多呈自限性，預后良好，但易復發(fā)。最常累及顱神經(jīng)、下丘腦和垂體而出現(xiàn)相應癥狀。大部分病例伴有肺部改變。神經(jīng)結(jié)節(jié)病的MRI表現(xiàn)多樣，通常是長T1長T2信號，增強可見結(jié)節(jié)狀或環(huán)形強化，病灶周圍可有水腫。 確診仍需病理，其特點為非感染的非干酪樣肉芽腫。,鑒別診斷,4．

12、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(primary angiitis of central nervous system)： 主要侵犯腦膜及腦實質(zhì)的中、小血管，其對類固醇激素敏感性不如CLIPPERS，且病變并不局限于腦橋周圍。血管造影可見多發(fā)性的血管交替狹窄與擴展，呈“串珠樣”改變，可助鑒別。鏡下可見血管壁浸潤、破壞和纖維素樣壞死。,鑒別診斷,5．Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem e

13、ncephalitis)： 本病發(fā)作前常有上呼吸道感染和腹瀉，臨床表現(xiàn)為眼肌麻痹、嗜睡或昏迷、共濟失調(diào)、頭暈、球麻痹等癥狀。多數(shù)患者存在多發(fā)性周圍神經(jīng)病癥狀。MRI上可見T2高信號的斑片狀或條索狀病灶，增強多不強化，可與CLIPPERS鑒別。,鑒別診斷,6．多發(fā)性硬化(multiple sclerosis)： 為原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，反復發(fā)作，病程遷延。腦脊液中?？蓹z測到寡克

14、隆區(qū)帶，類固醇激素治療多可緩解或減輕癥狀。 典型MRI上病灶多個且不對稱，往往不僅局限于腦干，腦室旁多發(fā)，其病灶長軸與腦室垂直，也可有近皮質(zhì)、脊髓病灶，急性期病灶可呈開口環(huán)形強化。,鑒別診斷,7．其他： 尚需與神經(jīng)白塞病，視神經(jīng)脊髓炎，組織細胞增多癥以及其他系統(tǒng)性免疫疾病(如干燥綜合征)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累等鑒別。,治療與預后,CLIPPERS對類固醇激素敏感，早期大劑量類固醇激素治療效果肯定，可有效預

15、防疾病進一步惡化，多采用甲潑尼龍1000 mg靜脈注射，連續(xù)3—5 d，病情較重的患者，可聯(lián)合免疫抑制劑治療。類固醇激素沖擊后多改口服，緩慢減量，最后小劑量維持一段時間。維持期需要的類固醇激素量尚不明確，有學者建議長期(>2年)每天服用20 mg以上(含20 mg)類固醇激素可能可以預防后期復發(fā)。為了減輕類固醇激素的不良反應，維持期也可考慮加用免疫抑制劑，目前文獻報道環(huán)磷酰胺、羥基氯喹、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤以及利妥昔單抗可能有效

16、。,,由于缺乏特異性的生物學標志物，且缺乏遠期隨訪研究，CLIPPERS的疾病分類學位置仍有待進一步明確。不論其是一個獨立的疾病實體，還是一種具有異質(zhì)性病因的綜合征，神經(jīng)科醫(yī)師如了解和認識其典型表現(xiàn)，將有助于盡早給予患者恰當合理的免疫抑制治療，以盡可能地減少永久性神經(jīng)功能缺損，使患者獲益。同時，在作出CLIPPERS診斷之前，必須謹慎排除其他可能的疾病。,Fatal B-cell lymphoma following chronic l

17、ymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids.,2014 年 12 月 Radiology 第 273 卷刊登了一則病例，簡要介紹如下：病史：23 歲男性，既往體健，入院前構(gòu)音困難、眩暈進展加重、行走困難 2 個月。兒童時期診斷有視網(wǎng)膜色素變性。無先天性梅毒病史。無惡心或嘔吐、發(fā)熱、體重減輕、頭痛、畏光、癲癇、極

18、度虛弱或感覺障礙。體格檢查提示有構(gòu)音困難、視測距障礙、共濟失調(diào)。血生化及血清各項檢查陰性。腦脊液分析：蛋白含量↑，白細胞數(shù)↑（淋巴細胞 84%），腦脊液免疫球蛋白 G↑。腦脊液細菌、真菌學及抗酸桿菌培養(yǎng)陰性。入院時胸部、腹部、盆腔 CT 陰性。給予口服大劑量類固醇治療。 影像表現(xiàn)：入院時腦 MRI 圖 1 腦橋水平 DWI（a）及 ADC 圖（b）顯示無局灶或點狀彌散受限。 圖 2 同一水平 T2W（a）及 T2-FLAIR（b）

19、可見腦橋背側(cè)、小腦中腳內(nèi)側(cè)份及雙側(cè)小腦內(nèi)側(cè)、小腦蚓部彌漫補丁樣高信號。T2WI 上無點狀低信號。圖 3 T1WI 強化圖顯示腦干、小腦中腳及雙側(cè)小腦半球多發(fā)點狀強化呈血管周圍方式分布，大體對稱。無軟腦膜強化。病理：患者左側(cè)小腦半球病變活檢證實為類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥病例學習：類固醇激素反應性慢性淋巴細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥（CLIPPERS 綜合征）CLIPPERS 綜合征是指在腦橋、中腦及

20、小腦血管周圍以淋巴細胞浸潤為主、對類固醇激素治療有效的慢性炎性疾病。國內(nèi)外報道不足 50 例, 是一種比較罕見的疾病。CLIPPERS 綜合征是一種組織病理學檢查提示以腦橋、中腦及小腦血管周圍淋巴細胞浸潤為主的、對類固醇激素治療敏感的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性疾病，以步態(tài)性共濟失調(diào)、復視、感覺障礙和構(gòu)音障礙為其主要的臨床表現(xiàn)。頭顱磁共振增強檢查顯示腦橋、中腦及小腦結(jié)節(jié)狀或“胡椒粉”樣高信號病灶，部分累及脊髓、基底節(jié)。腦組織活檢顯示腦橋、