慢性淋巴細胞性白血病nccn指南解讀描述

1、慢性淋巴細胞白血病2011年NCCN診療指南解讀,,慢性淋巴細胞白血?。×馨图毎馨土?CLL／SLL),以單克隆、成熟小淋巴細胞在外周血、骨髓和淋巴組織不斷蓄積為特征．并產生相應臨床癥狀的一種慢性B淋巴細胞增殖性疾病。,,CLL和SLL均為起源于單克隆、成熟小淋巴細胞的淋巴系統(tǒng)惡性疾病。兩者區(qū)別： CLL臨床多為外周血和骨髓異常淋巴細胞浸潤的白血病樣表現(xiàn)。 CLL僅為B細胞疾病，以前所謂的T-CLL目

2、前歸為T細胞幼淋細胞白血病(PLL)。 SLL多為淋巴結、器官腫大的淋巴瘤樣表 現(xiàn)。,診斷標準,CLL診斷的最低要求是持續(xù)性(3個月)的外周血B淋巴細胞≥5×109／L(如外周血B細胞<5×109／L同時伴有骨髓浸潤所致血細胞減少或疾病相關癥狀者也診斷為CLL)，并且B細胞的克隆性需要經過流式細胞術確認。,,外周血涂片特征性的形態(tài)學為成熟小淋巴細胞，可能混有大而不典型的細胞、分裂細胞或

3、最多不超過55％的幼淋細胞。如果外周血幼淋細胞在淋巴細胞中的比例≥55％，則診斷為PLL。對于外周血存在克隆性B細胞，但B細胞數(shù)<5×109／L，同時不伴有淋巴結腫大(<1．5 cm)和器官腫大、血細胞減少和其他疾病相關癥狀的患者，診斷為單克隆B淋巴細胞增多癥(MBL)。,,SLL的診斷需符合：淋巴結腫大和(或)脾臟大無骨髓浸潤所致血細胞減少外周血B淋巴細胞<5×109／L典型的免疫表型

4、(同CLL)同時盡可能組織病理學證實,免疫表型,CLL的典型免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20dim、sIgdim和cyclin Dl-；部分患者免疫表型不典型(sIgbright 、CD20bright 或CD23-/dim)由于部分套細胞淋巴瘤(MCL)可能CD23+等，所以對所有患者特別是免疫表型不典型者，需要進行cyclin Dl的免疫組織化學染色和(或)利用熒光原位雜交(FIS

5、H)檢測t(11；14)與MCL相鑒別。,預后相關指標,NCCN推薦對初診CLL利用細胞遺傳學技術(常規(guī)核型分析或FISH)檢測t(11；14)、t(11q；v)、+12、del(1 lq)、del(13q)、del(17p)等染色體異常。單純del(13q)的cLL患者預后較好染色體正常和+12預后中等伴del(1 lq)或del(17p)的患者預后差，特別是del(17p)患者預后最差CLL疾病發(fā)展過程中可能獲得新的遺傳

6、學異常，對于疾病進展、復發(fā)、耐藥的患者在開始新的治療前應再次進行細胞遺傳學評估。,,初診CLL患者進行免疫球蛋白可變區(qū)基因(IgVH)突變狀態(tài)檢測和利用流式細胞術或免疫組織化學檢測CD38和ZAP70的表達。IgVH突變狀態(tài)(以2％突變?yōu)榕卸藴?是主要的預后指標，不具有IgVH突變的患者預后明顯差于突變患者。VH3-21基因是獨立于IgVH突變狀態(tài)的不良預后標記。CD38(>30％)和ZAP70(>20％)高表達亦

7、是CLL預后的不良因素，但由于ZAP70檢測尚未標準化，因此除了臨床試驗，不推薦常規(guī)檢測。,相關檢查,初診cLL患者必須進行以下檢查項目：體格檢查：特別是淋巴結區(qū)域(包括咽淋巴環(huán))和肝脾的大小體能狀態(tài)；B癥狀：盜汗(透濕性出汗)、非感染性發(fā)熱(連續(xù)3 d體溫超過38℃)、體質量減輕(6個月內體質量減輕10％)；血常規(guī)檢測，包括白細胞計數(shù)、白細胞分類和血小板計數(shù)等；血清生化檢測，包括乳酸脫氫酶等；預期使用抗CD20單抗的患者

8、檢測HBV；如擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療的患者，多孔動脈造影術(MUGA)掃描或超聲心動圖檢測；育齡女性化療前妊娠試驗。,,特殊情況下檢測項目：免疫球蛋白定量；網織紅細胞計數(shù)和直接Coombs試驗；治療前胸部／腹部／盆腔CT(特別是外周存在淋巴結腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結)；B2-微球蛋白；尿酸；治療前單側的骨髓活檢(±涂片)；生育和精子庫相關問題的討論等。CLL不推薦PET-CT常規(guī)檢查，但對于懷疑存在Ri

9、chter轉化的患者可以行PET-CT以指導淋巴結活組織檢查部位。,治療,與急性白血病不同，并不是所有確診CLL的患者都必須立刻進行治療，大約l／3初診CLL患者經過規(guī)范的臨床評估后并不需要積極治療，采用“觀察與等待”策略。,治療指征,(1)符合并愿意參加臨床試驗(尤其對于預期使用傳統(tǒng)治療無法治愈的CLL患者．推薦一線參加臨床試驗)；(2)嚴重的疾病相關癥狀：嚴重疲乏、夜間盜汗、體質量減輕和非感染性發(fā)熱；(3)終末器官功能受損；(

10、4)進行性巨塊型病變(脾臟肋緣下>6 cm，淋巴結>10 cm)；(5)淋巴細胞倍增時間≤6個月；(6)進行性貧血；(7)進行性血小板減少；(8) 以往NCCN指南均強調單純的淋巴細胞絕對計數(shù)(ALC)并不是CLL治療的指征，但是201l版指南對此作出了新的說明，如果患ALC>(200—300)×109／L或者存在白細胞淤滯相關癥狀，即使不存在其他治療指征也可考慮治療。彌漫大B細胞／霍奇金淋巴瘤轉化等

11、Richter轉化患者必須盡快治療。,分層治療,具有治療指征的患者首先需要根據(jù)FISH結果分層。無del(17p)或del(11q)的患者推薦進行傳統(tǒng)化療±免疫治療其中≥70歲或存在嚴重伴隨疾病【疾病累積評分(CIRS)>6分】的患者大多數(shù)推薦單藥或小劑量化療為主的治療方案，具體為苯丁酸氮芥±潑尼松；苯達莫司汀+利妥昔單抗(BR)；CP(環(huán)磷酰胺+潑尼松)方案±利妥昔單抗；阿侖單抗；利妥昔單抗

12、以及氟達拉濱±利妥昔單抗以及克拉屈濱等；對于年齡<70歲或者雖然≥70歲但是沒有嚴重伴隨疾病(CIRS<6分)的患者推薦使用免疫化學聯(lián)合治療，主要方案為FCR(氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)、FR、PCR(噴司他汀+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)，201 1版指南對于此類患者已經不再推薦使用單藥方案。,,對于部分虛弱并有嚴重伴隨疾病不能耐受嘌呤類似物的患者推薦只用苯丁酸氮芥±潑尼松、單藥利妥昔單抗或激素沖擊

13、療法。對于復發(fā)或者難治患者，如果患者初始治療持續(xù)緩解>3年，推薦使用原方案繼續(xù)治療；緩解期<2年的患者根據(jù)年齡可以嘗試FCR、PCR、大劑量甲潑尼龍(HDMP)Ofatumumab、CHOP、HyperCVAD、劑量調節(jié)的EPOCH或OFAR等方案治療。,,CLL患者存在del(17p)：對目前所有治療療效不滿意，首先推薦參加臨床試驗，NCCN推薦FCR、FR、HDMP、阿侖單抗±利妥昔單抗或苯達莫司汀

14、7;利妥昔單抗等方案。對于獲得CR／PR的患者如果具有HLA完全匹配的供者且身體適宜．推薦進行包括減低預處理強度在內的異基因造血干細胞移植；對于復發(fā)難治的del(17p)患者可以考慮CHOP、CFAR、HyperCVAD、OFAR、Ofatumumab、阿侖單抗±利妥昔單抗、大劑量地塞米松或苯達莫司汀等方案。,,CLL患者存在del(11q)：del(11q)患者對于烷化劑較為敏感，因此臨床推薦使用含有烷化劑的聯(lián)合化療

15、方案?！?0歲或存在嚴重伴隨疾病的3年。治療同一線方案；持續(xù)緩解<2年患者的治療方案基本同無del(17p)或del(1 lq)的復發(fā)難治患者。,,對于經過病理學檢查確診存在向彌漫大B細胞／霍奇金淋巴瘤轉化的CLL患者，大多數(shù)預后很差，中位生存期不超過1年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案(2011版NCCN推薦治療方案在彌漫大B細胞淋巴瘤方案的基礎上添加了R-Hyper-CVAD方案)，并且如果存在HLA完全匹配供者，推薦

16、考慮包括減低預處理強度在內的異基因造血干細胞移植。,支持治療,此CLL患者存在較大的各種病原體感染風險，對于機體免疫球蛋白偏低的患者建議輸注丙種球蛋白至IgG谷值維持在5.0g/L左右以提高機體非特異性免疫力;對于使用嘌呤類似物或阿侖單抗治療的CLL患者由于感染風險很高，必須密切監(jiān)測各種病毒指標，特別對于使用阿侖單抗的CLL患者由于存在較高CMV感染的風險，故推薦至少每2～3周PCR檢測CMV病毒負荷，必要時予以更昔洛韋口服或者靜脈

17、預防性治療,,推薦CLL患者每年接種流感疫苗(利妥昔單抗使用后9個月內，由于B細胞沒有恢復，接種效果不佳)，每5年接種肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接種；推薦所有輸注的血制品進行輻照以防止輸血相關的移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生；如果發(fā)生自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少癥(ITP)等自身免疫性血細胞減少癥，推薦使用糖皮質激素、利妥昔單抗、靜脈丙種球蛋白、環(huán)孢素A、脾切除等治療，ITP患者還推薦艾曲波帕薄膜衣片(elt

18、rombopag)和羅米司亭(romiplostim)治療。,療效評價,CLL的療效評價體系:根據(jù)臨床癥狀(B癥狀)和體征(淋巴結和肝脾大)以及常規(guī)實驗室檢測指標(血細胞計數(shù)和骨髓形態(tài)學)來評判治療的效果.目前NCCN仍然沒有引入利用流式細胞術或定量PCR方法檢測是否存在克隆性B細胞[微小殘留病(MRD)]來判斷疾病是否屬于完全緩解。但是已有部分文獻報道顯示經過治療后MRD陰性(流式細胞術檢測克隆性B細胞)的CLL患者生存期優(yōu)于