慢性淋巴細(xì)胞性白血病nccn指南解讀描述

1、慢性淋巴細(xì)胞白血病2011年NCCN診療指南解讀,,慢性淋巴細(xì)胞白血?。×馨图?xì)胞淋巴瘤(CLL／SLL),以單克隆、成熟小淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓和淋巴組織不斷蓄積為特征．并產(chǎn)生相應(yīng)臨床癥狀的一種慢性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病。,,CLL和SLL均為起源于單克隆、成熟小淋巴細(xì)胞的淋巴系統(tǒng)惡性疾病。兩者區(qū)別： CLL臨床多為外周血和骨髓異常淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的白血病樣表現(xiàn)。 CLL僅為B細(xì)胞疾病，以前所謂的T-CLL目

2、前歸為T(mén)細(xì)胞幼淋細(xì)胞白血病(PLL)。 SLL多為淋巴結(jié)、器官腫大的淋巴瘤樣表 現(xiàn)。,診斷標(biāo)準(zhǔn),CLL診斷的最低要求是持續(xù)性(3個(gè)月)的外周血B淋巴細(xì)胞≥5×109／L(如外周血B細(xì)胞<5×109／L同時(shí)伴有骨髓浸潤(rùn)所致血細(xì)胞減少或疾病相關(guān)癥狀者也診斷為CLL)，并且B細(xì)胞的克隆性需要經(jīng)過(guò)流式細(xì)胞術(shù)確認(rèn)。,,外周血涂片特征性的形態(tài)學(xué)為成熟小淋巴細(xì)胞，可能混有大而不典型的細(xì)胞、分裂細(xì)胞或

3、最多不超過(guò)55％的幼淋細(xì)胞。如果外周血幼淋細(xì)胞在淋巴細(xì)胞中的比例≥55％，則診斷為PLL。對(duì)于外周血存在克隆性B細(xì)胞，但B細(xì)胞數(shù)<5×109／L，同時(shí)不伴有淋巴結(jié)腫大(<1．5 cm)和器官腫大、血細(xì)胞減少和其他疾病相關(guān)癥狀的患者，診斷為單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥(MBL)。,,SLL的診斷需符合：淋巴結(jié)腫大和(或)脾臟大無(wú)骨髓浸潤(rùn)所致血細(xì)胞減少外周血B淋巴細(xì)胞<5×109／L典型的免疫表型

4、(同CLL)同時(shí)盡可能組織病理學(xué)證實(shí),免疫表型,CLL的典型免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20dim、sIgdim和cyclin Dl-；部分患者免疫表型不典型(sIgbright 、CD20bright 或CD23-/dim)由于部分套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)可能CD23+等，所以對(duì)所有患者特別是免疫表型不典型者，需要進(jìn)行cyclin Dl的免疫組織化學(xué)染色和(或)利用熒光原位雜交(FIS

5、H)檢測(cè)t(11；14)與MCL相鑒別。,預(yù)后相關(guān)指標(biāo),NCCN推薦對(duì)初診CLL利用細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)(常規(guī)核型分析或FISH)檢測(cè)t(11；14)、t(11q；v)、+12、del(1 lq)、del(13q)、del(17p)等染色體異常。單純del(13q)的cLL患者預(yù)后較好染色體正常和+12預(yù)后中等伴del(1 lq)或del(17p)的患者預(yù)后差，特別是del(17p)患者預(yù)后最差CLL疾病發(fā)展過(guò)程中可能獲得新的遺傳

6、學(xué)異常，對(duì)于疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)、耐藥的患者在開(kāi)始新的治療前應(yīng)再次進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)評(píng)估。,,初診CLL患者進(jìn)行免疫球蛋白可變區(qū)基因(IgVH)突變狀態(tài)檢測(cè)和利用流式細(xì)胞術(shù)或免疫組織化學(xué)檢測(cè)CD38和ZAP70的表達(dá)。IgVH突變狀態(tài)(以2％突變?yōu)榕卸?biāo)準(zhǔn))是主要的預(yù)后指標(biāo)，不具有IgVH突變的患者預(yù)后明顯差于突變患者。VH3-21基因是獨(dú)立于IgVH突變狀態(tài)的不良預(yù)后標(biāo)記。CD38(>30％)和ZAP70(>20％)高表達(dá)亦

7、是CLL預(yù)后的不良因素，但由于ZAP70檢測(cè)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，因此除了臨床試驗(yàn)，不推薦常規(guī)檢測(cè)。,相關(guān)檢查,初診cLL患者必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目：體格檢查：特別是淋巴結(jié)區(qū)域(包括咽淋巴環(huán))和肝脾的大小體能狀態(tài)；B癥狀：盜汗(透濕性出汗)、非感染性發(fā)熱(連續(xù)3 d體溫超過(guò)38℃)、體質(zhì)量減輕(6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕10％)；血常規(guī)檢測(cè)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分類(lèi)和血小板計(jì)數(shù)等；血清生化檢測(cè)，包括乳酸脫氫酶等；預(yù)期使用抗CD20單抗的患者

8、檢測(cè)HBV；如擬采用蒽環(huán)類(lèi)或蒽醌類(lèi)藥物治療的患者，多孔動(dòng)脈造影術(shù)(MUGA)掃描或超聲心動(dòng)圖檢測(cè)；育齡女性化療前妊娠試驗(yàn)。,,特殊情況下檢測(cè)項(xiàng)目：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和直接Coombs試驗(yàn)；治療前胸部／腹部／盆腔CT(特別是外周存在淋巴結(jié)腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結(jié))；B2-微球蛋白；尿酸；治療前單側(cè)的骨髓活檢(±涂片)；生育和精子庫(kù)相關(guān)問(wèn)題的討論等。CLL不推薦PET-CT常規(guī)檢查，但對(duì)于懷疑存在Ri

9、chter轉(zhuǎn)化的患者可以行PET-CT以指導(dǎo)淋巴結(jié)活組織檢查部位。,治療,與急性白血病不同，并不是所有確診CLL的患者都必須立刻進(jìn)行治療，大約l／3初診CLL患者經(jīng)過(guò)規(guī)范的臨床評(píng)估后并不需要積極治療，采用“觀察與等待”策略。,治療指征,(1)符合并愿意參加臨床試驗(yàn)(尤其對(duì)于預(yù)期使用傳統(tǒng)治療無(wú)法治愈的CLL患者．推薦一線參加臨床試驗(yàn))；(2)嚴(yán)重的疾病相關(guān)癥狀：嚴(yán)重疲乏、夜間盜汗、體質(zhì)量減輕和非感染性發(fā)熱；(3)終末器官功能受損；(

10、4)進(jìn)行性巨塊型病變(脾臟肋緣下>6 cm，淋巴結(jié)>10 cm)；(5)淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間≤6個(gè)月；(6)進(jìn)行性貧血；(7)進(jìn)行性血小板減少；(8) 以往NCCN指南均強(qiáng)調(diào)單純的淋巴細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ALC)并不是CLL治療的指征，但是201l版指南對(duì)此作出了新的說(shuō)明，如果患ALC>(200—300)×109／L或者存在白細(xì)胞淤滯相關(guān)癥狀，即使不存在其他治療指征也可考慮治療。彌漫大B細(xì)胞／霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化等

11、Richter轉(zhuǎn)化患者必須盡快治療。,分層治療,具有治療指征的患者首先需要根據(jù)FISH結(jié)果分層。無(wú)del(17p)或del(11q)的患者推薦進(jìn)行傳統(tǒng)化療±免疫治療其中≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病【疾病累積評(píng)分(CIRS)>6分】的患者大多數(shù)推薦單藥或小劑量化療為主的治療方案，具體為苯丁酸氮芥±潑尼松；苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗(BR)；CP(環(huán)磷酰胺+潑尼松)方案±利妥昔單抗；阿侖單抗；利妥昔單抗

12、以及氟達(dá)拉濱±利妥昔單抗以及克拉屈濱等；對(duì)于年齡<70歲或者雖然≥70歲但是沒(méi)有嚴(yán)重伴隨疾病(CIRS<6分)的患者推薦使用免疫化學(xué)聯(lián)合治療，主要方案為FCR(氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)、FR、PCR(噴司他汀+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗)，201 1版指南對(duì)于此類(lèi)患者已經(jīng)不再推薦使用單藥方案。,,對(duì)于部分虛弱并有嚴(yán)重伴隨疾病不能耐受嘌呤類(lèi)似物的患者推薦只用苯丁酸氮芥±潑尼松、單藥利妥昔單抗或激素沖擊

13、療法。對(duì)于復(fù)發(fā)或者難治患者，如果患者初始治療持續(xù)緩解>3年，推薦使用原方案繼續(xù)治療；緩解期<2年的患者根據(jù)年齡可以嘗試FCR、PCR、大劑量甲潑尼龍(HDMP)Ofatumumab、CHOP、HyperCVAD、劑量調(diào)節(jié)的EPOCH或OFAR等方案治療。,,CLL患者存在del(17p)：對(duì)目前所有治療療效不滿(mǎn)意，首先推薦參加臨床試驗(yàn)，NCCN推薦FCR、FR、HDMP、阿侖單抗±利妥昔單抗或苯達(dá)莫司汀

14、7;利妥昔單抗等方案。對(duì)于獲得CR／PR的患者如果具有HLA完全匹配的供者且身體適宜．推薦進(jìn)行包括減低預(yù)處理強(qiáng)度在內(nèi)的異基因造血干細(xì)胞移植；對(duì)于復(fù)發(fā)難治的del(17p)患者可以考慮CHOP、CFAR、HyperCVAD、OFAR、Ofatumumab、阿侖單抗±利妥昔單抗、大劑量地塞米松或苯達(dá)莫司汀等方案。,,CLL患者存在del(11q)：del(11q)患者對(duì)于烷化劑較為敏感，因此臨床推薦使用含有烷化劑的聯(lián)合化療

15、方案?！?0歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病的3年。治療同一線方案；持續(xù)緩解<2年患者的治療方案基本同無(wú)del(17p)或del(1 lq)的復(fù)發(fā)難治患者。,,對(duì)于經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢查確診存在向彌漫大B細(xì)胞／霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的CLL患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期不超過(guò)1年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案(2011版NCCN推薦治療方案在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤方案的基礎(chǔ)上添加了R-Hyper-CVAD方案)，并且如果存在HLA完全匹配供者，推薦

16、考慮包括減低預(yù)處理強(qiáng)度在內(nèi)的異基因造血干細(xì)胞移植。,支持治療,此CLL患者存在較大的各種病原體感染風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于機(jī)體免疫球蛋白偏低的患者建議輸注丙種球蛋白至IgG谷值維持在5.0g/L左右以提高機(jī)體非特異性免疫力;對(duì)于使用嘌呤類(lèi)似物或阿侖單抗治療的CLL患者由于感染風(fēng)險(xiǎn)很高，必須密切監(jiān)測(cè)各種病毒指標(biāo)，特別對(duì)于使用阿侖單抗的CLL患者由于存在較高CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)，故推薦至少每2～3周PCR檢測(cè)CMV病毒負(fù)荷，必要時(shí)予以更昔洛韋口服或者靜脈

17、預(yù)防性治療,,推薦CLL患者每年接種流感疫苗(利妥昔單抗使用后9個(gè)月內(nèi)，由于B細(xì)胞沒(méi)有恢復(fù)，接種效果不佳)，每5年接種肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接種；推薦所有輸注的血制品進(jìn)行輻照以防止輸血相關(guān)的移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生；如果發(fā)生自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少癥(ITP)等自身免疫性血細(xì)胞減少癥，推薦使用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、靜脈丙種球蛋白、環(huán)孢素A、脾切除等治療，ITP患者還推薦艾曲波帕薄膜衣片(elt

18、rombopag)和羅米司亭(romiplostim)治療。,療效評(píng)價(jià),CLL的療效評(píng)價(jià)體系:根據(jù)臨床癥狀(B癥狀)和體征(淋巴結(jié)和肝脾大)以及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)(血細(xì)胞計(jì)數(shù)和骨髓形態(tài)學(xué))來(lái)評(píng)判治療的效果.目前NCCN仍然沒(méi)有引入利用流式細(xì)胞術(shù)或定量PCR方法檢測(cè)是否存在克隆性B細(xì)胞[微小殘留病(MRD)]來(lái)判斷疾病是否屬于完全緩解。但是已有部分文獻(xiàn)報(bào)道顯示經(jīng)過(guò)治療后MRD陰性(流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)克隆性B細(xì)胞)的CLL患者生存期優(yōu)于