從指南更新看非典型病原體地位

1、從指南更新看非典型病原體的地位,L.CN.MKT.GM.04.2016.5368,非典型肺炎,定義：最早提出是在抗生素初期年代，發(fā)現(xiàn)部分肺炎對(duì)青霉素和磺胺無效，于是把這些對(duì)抗生素治療無效的肺炎稱為非典型肺炎。其病原體稱為非典型病原體非典型病原體能引起人呼吸道感染，但既不能通過革蘭染色被發(fā)現(xiàn)，也不能利用常規(guī)細(xì)菌培養(yǎng)基培養(yǎng)的一類微生物，包括肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團(tuán)菌、病毒等引起，在社區(qū)獲得性肺炎中占有重要的地位,1.汪復(fù),等.實(shí)用

2、抗感染治療學(xué).第2版.北京.人民衛(wèi)生出版社.2012,625-627.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,,,Nocard和Roux首先分離出支原體,Dienes發(fā)現(xiàn)其致病作用,Eaton最早發(fā)現(xiàn)肺炎支原體,,,,確定其主要導(dǎo)致人呼吸道感染，稱為肺炎支原體,,1965年從結(jié)膜和1983年從咽部分離出菌株TW-183T和AR-39，最開始命名為TWAR,,,1986年認(rèn)識(shí)到其為一種呼

3、吸系統(tǒng)病原體，1989年正式命名肺炎衣原體,,,,,,1976年，美國(guó)費(fèi)城退伍軍人會(huì)議中超過200人發(fā)生肺炎，首次發(fā)現(xiàn)致病原——肺炎軍團(tuán)菌,,,2007年法國(guó)出現(xiàn)肺炎支原體耐藥株,,,未發(fā)現(xiàn)耐藥株,非典型病原體的發(fā)現(xiàn),全球CAP中非典型病原體廣泛存在,Yu Y,et al.Biosci Trends.2016;10:7-13. GRACE LUI. Respirology. 2009 Nov;14:1098-105,非典型病原體肺炎臨

4、床特征,這三種病原體引起的肺炎具有許多共同特點(diǎn)：均通過呼吸道傳播，并可引起局部流行臨床癥狀缺乏特異性，常伴有肺外癥狀敏感抗生素均為大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、四環(huán)素類,支原體或衣原體肺炎更常見于無基礎(chǔ)疾病的青年患者，臨床癥狀通常相對(duì)較輕，而軍團(tuán)菌肺炎患者通常病情較重，常需要住院甚至入ICU治療。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.,新版指南中CAP的診治思路：,新指南中對(duì)非典型病原體的臨床傾向性

5、判斷,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.,新指南對(duì)非典型病原體經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療建議,新版指南中CAP的診治思路：,門診：門診輕癥CAP患者，盡量使用生物利用度好的口服抗感染藥物治療。建議口服阿莫西林或阿莫西林/克拉維酸治療青年無基礎(chǔ)疾病患者或考慮支原體、衣原體感染患者可口服多西環(huán)素/米諾環(huán)素我國(guó)肺炎鏈球菌及肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高，在耐藥率較低地區(qū)可用于經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療呼吸喹諾

6、酮類可用于上述藥物耐藥率較高地區(qū)或藥物過敏/不耐受患者的替代治療,新指南中的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療原則：,住院：推薦單用β-內(nèi)酰胺類或聯(lián)合多西環(huán)素、米諾環(huán)素/大環(huán)內(nèi)酯類或單用呼吸喹諾酮類與聯(lián)合用藥相比，呼吸喹諾酮類單藥治療不良反應(yīng)少，且不需要皮試,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.,支原體肺炎,肺炎支原體是臨床最常見的非典型病原體，體積介于病毒和細(xì)菌之間，無細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)。支原體肺炎好發(fā)于夏末至初冬季

7、節(jié)，可通過飛沫傳播，可在家庭及學(xué)校等場(chǎng)所爆發(fā)流行發(fā)病。其所致肺炎多為輕至中度，有自愈性,Atkinson TP,et al.FEMS Microbiol Rev.2008 Nov;32(6)956-73,肺炎支原體是我國(guó)CAP重要病原體,,肺炎支原體是我國(guó)社區(qū)獲得性肺炎主要致病原在我國(guó)已經(jīng)完成的兩項(xiàng)全國(guó)多中心成人CAP調(diào)查中，肺炎支原體感染的比例分別達(dá)到了20.7%和38.9%,1.Liu YN.BMC Infect Dis.2009

8、,9_ 312.Tao LL,et al. Chin Med J (Engl). 2012;125(17):2967-2972.,我國(guó)肺炎支原體檢出率,1.Huang HH, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006. 25:369-74. 2.Liu YN.BMC Infect Dis.2009.9: 313.Lui G Respirology. 2009. 14:1098-105.

9、 4.Tao LL.Chin Med J (Engl). 2012,125:2967-72.5.Cao B. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010.29:1443-8. 6.Liu YF.BMC Infect Dis.2013,13:309,,我國(guó)肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥率高,,我國(guó)成人CAP患者中分離

10、出的支原體對(duì)紅霉素的耐藥率達(dá)58.9%～71.7%，對(duì)阿奇霉素耐藥率為54.9%～60.4%,根據(jù)CLSI2011版肺炎支原體藥敏實(shí)驗(yàn)操作指南推薦，判定各類抗生素敏感與耐藥的MIC值分別為：紅霉素≤0.5μg/ml為敏感，≥1μg/ml耐藥；阿奇霉素≤0.5μg/ml為敏感，≥1μg/ml耐藥；四環(huán)素≤2μg/ml為敏感；莫西沙星≤0.5μg/ml為敏感；左氧氟沙星≤1μg/ml為敏感。,1.尹玉東等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36

11、:954-958 2.Cao B,et al.Clin Infect Dis,2010,51:189-194. 3.李曉明, 等.臨床內(nèi)科雜志,2014,31:113-115,肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物的高耐藥率是我國(guó)CAP病原學(xué)有別于其他多數(shù)國(guó)家的特點(diǎn)之一,大環(huán)內(nèi)酯類耐藥支原體仍對(duì)四環(huán)素和喹諾酮敏感,根據(jù)CLSI2011版肺炎支原體藥敏實(shí)驗(yàn)操作指南推薦，判定各類抗生素敏感與耐藥的MIC值分別為：紅霉素≤0.5μg/ml為敏感，≥

12、1μg/ml耐藥；阿奇霉素≤0.5μg/ml為敏感，≥1μg/ml耐藥；四環(huán)素≤2μg/ml為敏感；莫西沙星≤0.5μg/ml為敏感；左氧氟沙星≤1μg/ml為敏感。,53株肺炎支原體體外藥敏檢測(cè)結(jié)果,尹玉東等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36:954-958.,大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體感染發(fā)熱時(shí)間延長(zhǎng),我國(guó)研究顯示大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體感染的發(fā)熱時(shí)間延長(zhǎng)，需要更長(zhǎng)時(shí)間抗感染藥物治療,P =0.43,P =0.32,P =0.019,P =0.

13、002,日本研究顯示大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體總發(fā)熱時(shí)間和治療后發(fā)熱時(shí)間長(zhǎng)于大環(huán)內(nèi)酯敏感支原體感染,1.Bin Cao et al .Clinical Infectious Diseases 2010; 51:189-94. 2.Suzuki S et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:709-712.,大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體病原載量下降緩慢,N=9,大環(huán)內(nèi)酯敏感支原

14、體感染患者在接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療后均于48h內(nèi)退熱，48h后病原載量顯著下降，并于治療結(jié)束時(shí)全部轉(zhuǎn)陰,采集鼻咽拭子進(jìn)行PCR檢測(cè),耐藥支原體感染患者僅6/21人于48h內(nèi)退熱。15名未退熱患者病原載量顯著下降緩慢，更換米諾環(huán)素后患者均于48h內(nèi)退熱,N=15,耐藥支原體感染后使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物48h未退熱的患者（n=15）,Kawai Y, et al. Respirology. 2012 Feb;17(2):354-62.,耐藥支原

15、體感染后使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物48h未退熱的患者（n=15）,耐藥支原體感染后使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物48h內(nèi)退熱的患者（n=6）,大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體病原載量下降緩慢,耐藥支原體感染患者接受大環(huán)內(nèi)酯治療后，僅2名患者病原載量于48h內(nèi)下降較明顯。盡管6名患者于48h內(nèi)退熱，但3人因咳嗽加重住院換用米諾環(huán)素治療。仍有4名患者在治療結(jié)束時(shí)病原未轉(zhuǎn)陰,Kawai Y, et al. Respirology. 2012 Feb;17(2):354-62.

16、,90%的患者在72h內(nèi)無發(fā)熱緩解(阿奇霉素 MIC ≥2 μg/mL)，并更換了抗菌治療方案,大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì)紅霉素耐藥支原體效果不理想,1.Bin Cao,et al.Clinical Infectious Diseases 2010;51:189–194 2.Matsubara K, et al. J Infect Chemother 2009;15:380–3.,大環(huán)內(nèi)酯耐藥支原體的治療成功率明顯降低,新指南推薦的支原體肺炎

17、的實(shí)驗(yàn)室診斷方法及意義,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,我國(guó)學(xué)者證明：日本胸科協(xié)會(huì)JRS評(píng)分可輔助診斷支原體肺炎,非典型病原體臨床表現(xiàn)不典型，增加臨床非典型肺炎診斷難度，JRS評(píng)分系統(tǒng)基于臨床標(biāo)準(zhǔn)，有利于臨床醫(yī)生快速鑒別非典型病原體肺炎1靈敏度達(dá)88.7%， 特異性達(dá)77.5%,Yin YD,et al.Respirology.2012;17:1131-1136.,日本指南中

18、非典型病原體肺炎和細(xì)菌性肺炎鑒別標(biāo)準(zhǔn),肺炎支原體感染的治療,女 20歲 高熱、咳嗽伴呼吸困難1周血?dú)夥治觯孩裥秃粑ソ哐Ｒ?guī)：正常,痰PCR：支原體PCR陽(yáng)性頭孢聯(lián)合阿奇治療無效莫西沙星治療2天體溫下降,肺炎支原體感染治療的新指南推薦意見,新版指南中CAP的診治思路：,多西環(huán)素；米諾環(huán)素；左氧氟沙星；莫西沙星,大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用可參考當(dāng)?shù)厮幟艚Y(jié)果?？肆置顾丶唉?內(nèi)酰胺類藥物對(duì)肺炎支原體無效,首選抗感染藥物：,阿奇霉素；

19、克拉霉素；吉米沙星,次選抗感染藥物：,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.,早期識(shí)別大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥和治療,新版指南中CAP的診治思路：,臨床高度懷疑或經(jīng)過PCR等方法臨床確診的肺炎支原體感染病例，如果使用大環(huán)內(nèi)酯抗生素治療72小時(shí)后發(fā)熱等癥狀仍無明顯改善，應(yīng)考慮大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株感染的可能,,成人，建議換用四環(huán)素或呼吸喹諾酮類抗生素兒科患者，8歲以上兒童可使用四環(huán)素類藥物治療,大環(huán)內(nèi)酯耐

20、藥支原體耐藥的早期識(shí)別：,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:651-655.,衣原體肺炎,肺炎衣原體是胞內(nèi)寄生微生物，大小介于細(xì)菌和病毒之間，是一種常見呼吸道病原體，帶菌者和隱性感染者較為普遍，通過呼吸道分泌物在人與人之間傳播，可在人口密集區(qū)域小規(guī)模流行。衣原體肺炎通常臨床癥狀相對(duì)輕，可自愈,王輝, 等.臨床微生物學(xué)檢驗(yàn).人民衛(wèi)生出版社.2015,465-466.,衣原體肺炎發(fā)病率,亞洲地區(qū)肺炎衣原體占CAP患

21、者5.8%我國(guó)肺炎衣原體占CAP患者的4.8，居CAP主要病原體前5位,黃海輝,等.中國(guó)感染與化療雜志,2008,8(2):89-93,新指南推薦的衣原體肺炎實(shí)驗(yàn)室診斷方法及意義,,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,肺炎衣原體感染治療的新指南推薦意見,新版指南中CAP的診治思路：,阿奇霉素；克拉霉素；紅霉素；左氧氟沙星；莫西沙星,首選抗感染藥物：,多西環(huán)素；米諾環(huán)素；吉米

22、沙星,次選抗感染藥物：,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,軍團(tuán)菌肺炎,專性需氧細(xì)胞內(nèi)寄生菌，細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)繁殖導(dǎo)致細(xì)胞的死亡廣泛存在于人工和天然的水環(huán)境中，人類通過吸入含軍團(tuán)菌的氣溶膠或塵土而致病。雖然同為非典型病原體，軍團(tuán)菌所致肺炎在其臨床和影像學(xué)特征等方面與支原體、衣原體肺炎有很大不同可在原生動(dòng)物體內(nèi)寄生：阿米巴、四膜蟲尚無人與人之間傳播的證據(jù),軍團(tuán)菌生物學(xué)特點(diǎn)：,Mercan

23、te JW,et al.Clin Microbiol Rev.2015,28:95-133,軍團(tuán)菌病：軍團(tuán)菌肺炎；龐蒂亞克熱軍團(tuán)菌： 56種（嗜肺軍團(tuán)菌、米克戴德軍團(tuán)菌、博茨曼軍團(tuán)菌等） 70余血清型,Mercante JW,et al.Clin Microbiol Rev.2015,28:95-133,嗜肺軍團(tuán)菌（LP）是引起軍團(tuán)菌肺炎的最主要類型（90%），其血清型目前發(fā)現(xiàn)有16種

24、,歐洲國(guó)家軍團(tuán)菌肺炎又以LP-1型為主（84.2%）我國(guó)北方地區(qū)以LP-12型最為常見，LP-1并非多見北京地區(qū)：LP-12、LP-14、LP-8,軍團(tuán)菌與軍團(tuán)菌病,軍團(tuán)菌肺炎是重癥CAP重要病原體,軍團(tuán)菌是引起重癥肺炎的重要病原體：居SCAP病原體第二位住院患者近50%需入住ICU，病死率達(dá)5%-30%在亞洲占CAP病原的6.6%，在我國(guó)占CAP病原的5.1%,,1.劉又寧,等.中華結(jié)核和呼吸雜志,2006,29:3-8.

25、2.Engel M F et al. J Clin Pathol, 2013,66:797-802.3.Arancibia F, et al. Chest, 2014, 145(2) 290-296. 4.Yu Y, et al. Biosci Trends.2016;10:7-13,全身癥狀、肺外癥狀更加突出,軍團(tuán)菌肺炎的臨床表現(xiàn),新版指南中CAP的診治思路：,出現(xiàn)以上臨床表現(xiàn)需要考慮到軍團(tuán)菌肺炎的可能,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).

26、中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,軍團(tuán)菌肺炎的影像學(xué)表現(xiàn),可表現(xiàn)為實(shí)變或?qū)嵶兒湍ゲＡв盎祀s,Yagyu H,et al.Intern Med,2003,42(6)477-482.,軍團(tuán)菌肺炎空洞少見，但免疫抑制患者可出現(xiàn)空洞表現(xiàn),Kim KW,et al.J Comput Assist Tomogr. 2007,31:950-955,軍團(tuán)菌肺炎的影像學(xué)表現(xiàn),大劑量激素治療多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)病時(shí)CT提示右下肺球?qū)嵶?/p>

27、和結(jié)節(jié)影，3周后實(shí)變范圍擴(kuò)大，出現(xiàn)空洞,軍團(tuán)菌肺炎更易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥,軍團(tuán)菌肺炎患者ARDS、膿毒癥休克、多器官功能衰竭更常見需要機(jī)械通氣或透析的患者比例高于其他病原體肺炎患者,Arancibia F, et al. Chest, 2014, 145(2) 290-296.,哪些人群建議篩查軍團(tuán)菌,軍團(tuán)菌感染高危因素：,可疑環(huán)境接觸史：接觸被污染的空調(diào)或空調(diào)冷卻塔，被污染的飲用水，溫泉洗浴，園藝工作，管道修理，軍團(tuán)菌病源地旅游史等,軍

28、團(tuán)菌肺炎易感染群：吸煙、酗酒，慢性心肺疾病，腎功能或肝功能衰竭、糖尿病以及惡性腫瘤，使用糖皮質(zhì)激素，腫瘤壞死因子抑制劑，高齡、免疫功能下降,指南推薦對(duì)以下人群常規(guī)篩查軍團(tuán)菌：,群居性發(fā)病、初始經(jīng)驗(yàn)性治療無效、重癥肺炎、合并胸腔積液、雙肺多葉病灶、免疫缺陷發(fā)病期前兩周內(nèi)外出旅行史,1.Engel MF,et al.J Clin Pathol, 2013, 66: 797-802.

29、 2.Hilbi H, et al. Mol Microbiol, 2010, 76(1) 1-11.3.Marston B J, et al. Arch Intern Med, 1994, 154(21) 2417-2422. 4.Phin N, et al. Lancet Infect Dis, 2014, 14(10) 1011-10215.Diederen

30、 BM. J Infect, 2008, 56: 1-12. 6.Lanternier F, et al. Chest, 2013, 144: 990-998.7.Garcia-Vidal C,et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2006, 4: 995-1004.,新指南推薦的軍

31、團(tuán)菌肺炎的實(shí)驗(yàn)室診斷方法及意義,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,新指南推薦的軍團(tuán)菌肺炎的實(shí)驗(yàn)室診斷方法及意義,注意：雙份血清抗體4倍或4倍以上升高多用于回顧性研究ICT檢測(cè)目前僅針對(duì)LP-1，敏感性（受病情嚴(yán)重程度影響）：70%-90%，特異性：95%-100%，故陰性結(jié)果不能除外軍團(tuán)菌感染PCR檢測(cè)方法敏感性可達(dá)：92%-100%，特異性達(dá)95.4%-99.9%,1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)

32、呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.2.Yu Y, et al. Biosci Trends.2016;10:7-13. 3.Mercante JW et al. Clin Microbiol Rev. 2015;28:95-133,軍團(tuán)菌肺炎的治療,常用藥物：,大環(huán)內(nèi)酯：紅霉素、阿奇霉素喹諾酮：左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星四環(huán)素類：多西環(huán)素利福平（單藥治療易產(chǎn)生耐藥，不宜單獨(dú)使用）,中華

33、醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2016;39(4):253-279.,1.Viasus D et al. Medicine (Baltimore). 2013,92:51-60； 2.Garau J et al. J Chemother. 2010,22:264-6.3.Blázquez Garrido RM et al. Clin Infect Dis. 2005,40:800-6；

34、4. Mykietiuk A et al. Clin Infect Dis. 2005 Mar,40:794-9 5.Haranaga S et al. Intern Med. 2007,46:353-7； 6.Sabrià M et al.Chest. 2005,128:1401-5；7.Nagel JL et al.P T. 2014,39:203-5.,喹

35、諾酮類藥物與大環(huán)內(nèi)酯類藥物效果比較,1.Blázquez Garrido RM et al. Clin Infect Dis. 2005,40:800-6；2.Rello J et al. Med Intensiva.2013,37:320-6.3.Grau S et al. Int J Antimicrob Agents 2006,28:249-52；4.Hubbard RB et al. Q J Med. 1993,

36、86:327-32.,喹諾酮/大環(huán)內(nèi)酯+利福平 vs 單藥,聯(lián)合治療和單藥治療效果比較,Nakamura S, et al. J Infect, 2009, 59: 222-224.,喹諾酮+大環(huán)內(nèi)酯 vs 單藥,聯(lián)合治療和單藥治療效果比較,軍團(tuán)菌肺炎的治療,新版指南中CAP的診治思路：,新版指南推薦：,注意：,當(dāng)喹諾酮類藥物聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療時(shí)，應(yīng)警惕發(fā)生心臟電生理異常的點(diǎn)在風(fēng)險(xiǎn),1.Mandell L A, et al. Cli

37、n Infect Dis, 2007, 44（Suppl 2）: S27-72 2.Lim WS, et al. Thorax, 2009, 64 （Suppl 3）: iii1-55.3.Woodhead M, et al.Eur Respir J, 2005, 26: 1138-1180. Amsden G W, et al. Drugs, 2005, 65: 605-614.4.Jacobson KL, et al. Me

38、dicine (Baltimore), 2008, 87: 152-159. Nakamura S, et al. J Infect, 2009, 59: 222-224.,肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團(tuán)菌、病毒等引起肺炎統(tǒng)稱為非典型肺炎病原診斷方法推薦：核酸（支原體、衣原體、病毒）、尿抗原（軍團(tuán)菌）和雙份血清抗體4倍或4倍以上升高抗感染治療：大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、喹諾酮類肺炎支原體大環(huán)內(nèi)酯耐藥率高，有治療失敗風(fēng)險(xiǎn)重癥/單藥失