激素聯(lián)合他克莫司治療兒童重癥紫癜性腎炎的療效、安全性及血藥濃度的觀察.pdf

1、目的：過敏性紫癜（Henoch-Schonlein Purpura，以下簡稱為HSP）是以微小血管炎癥為主要病理改變的可引發(fā)機(jī)體產(chǎn)生多個臟器損害的變態(tài)反應(yīng)性疾病。臨床上以皮膚紫癜、關(guān)節(jié)炎、胃腸道病變及腎臟損害等為主要表現(xiàn)。有文獻(xiàn)報道，若以腎臟活檢為準(zhǔn)，HSP的患兒100％有不同程度的腎臟受累[1]。腎臟受累程度是影響HSP預(yù)后的重要因素。因此對于紫癜性腎炎（Henoch-Schonleinpurpura nephritis，HSPN）的

2、患兒，應(yīng)密切觀察臨床癥狀，臨床表現(xiàn)重者應(yīng)積極腎活檢，結(jié)合臨床結(jié)果與腎臟病理全面評估治療。通過積極正確的治療，大多數(shù)HSPN患兒預(yù)后良好，但仍有文獻(xiàn)報道約1.0％～15.7％的患兒可能會發(fā)生進(jìn)行性的腎損害，約3％的HSPN會進(jìn)展至終末期腎臟，最終需要替代治療。為阻止腎臟病變加重，臨床醫(yī)生在努力探索有效的治療方案。迄今為止，HSPN目前尚無統(tǒng)一的治療方案，2012年KDIGO臨床實(shí)踐指南腎小球腎炎中關(guān)于HSPN的治療建議參考IgA腎病。近年

3、來大量研究及臨床資料表明，他克莫司（tacrolimus TAC）在治療IgA腎病方面取得較大進(jìn)展，其有效性及安全性較為確切。而HSPN與IgA腎病的腎臟病理改變近似相同，因此推測應(yīng)用TAC治療HSPN應(yīng)該有較好效果。TAC是從土壤真菌的發(fā)酵液中提取的一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，近年來較多應(yīng)用于器官移植后的免疫排斥反應(yīng)的一線用藥。主要通過抑制淋巴細(xì)胞增生和活化細(xì)胞白介素2(IL-2)mRNA的表達(dá)以及誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子(T

4、GF-β)等機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用。本課題將他克莫司用于治療重癥紫癜性腎炎，觀察其療效、安全性。他克莫司較大的藥物代謝動力學(xué)和狹窄的藥物濃度范圍促使在應(yīng)用 TAC的過程中需要監(jiān)測其血藥濃度。以期在副作用最小的情況下，達(dá)到最大的治療效果，實(shí)現(xiàn)個體化給藥方案。本課題在治療HSPN的患兒過程中，通過監(jiān)測TAC的血藥濃度與尿蛋白定量變化，觀察分析TAC血藥濃度與治療效果之間的關(guān)系。
　　方法：
　　收集2015年1月至2016年1月期

5、間就診于河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科的紫癜性腎炎病例。經(jīng)潑尼松（2mg/kg）治療4周仍為大量蛋白尿（≥50mg/kg/24h）或尿蛋白持續(xù)8周≥0.5g/24h者。行腎臟穿刺活檢術(shù)，對臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿，病理類型為 HSPN(Ⅲb型)及以上的患兒給予大劑量甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療（15-20mg/kg/次）3次，隨后序貫潑尼松（2mg/kg/d）聯(lián)合他克莫司（0.05-0.1mg/kg/d）口服。HSPN(Ⅲa型)及HSPN(Ⅱb型)的

6、患兒直接給予激素聯(lián)合 TAC治療。潑尼松最大劑量≤50mg/d。療效評價分為完全緩解：尿蛋白定量≤0.12g/24h；部分緩解：尿蛋白＞0.12g/24h且＜50mg/kg/24h；無效：尿蛋白定量≥50mg/kg/24h。達(dá)到完全緩解或部分緩解的視為有效。定期監(jiān)測患兒的血常規(guī)、尿常規(guī)、尿蛋白定量、肝腎功能、空腹血糖、血脂、尿NAG酶、他克莫司血藥濃度。
　　結(jié)果：共收集28例HSPN的患兒納入本研究，平均年齡（8.28±1.78

7、）歲，平均隨訪時間為（16±4.24）月，應(yīng)用他克莫司前的平均尿蛋白（2.54±1.84）g/24h。在聯(lián)合應(yīng)用他克莫司2周后部分緩解率71.43%，完全緩解率7.14%。4周后，部分緩解率71.43%，完全緩解率21.42%。3月后部分緩解率50%，完全緩解率42.86%。6個月后部分緩解率28.57%，完全緩解率71.43%。12月后部分緩解率3.57%，完全緩解率96.43%，其中停藥18例，3例復(fù)發(fā)。紫癜性腎炎患兒在應(yīng)用他克莫司

8、前與用藥2周、4周、3月尿蛋白均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）?；純簯?yīng)用他克莫司藥前與治療3月、6月及12月后血肌酐、肝功能、空腹血糖、尿NAG酶無明顯變化，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。
　　復(fù)發(fā)情況：至2017年1月隨訪結(jié)束，其中18例患兒停藥，3例患兒在停藥后再次復(fù)發(fā)。用藥相關(guān)不良事件包括雙手顫抖1例(3.57%)。2例出現(xiàn)血肌酐增高，矯正肌酐清除率<90ml/min*1.73m2（7.14%）。