凝血與纖溶機制課件

1、凝血與抗凝血平衡調節(jié)和凝血功能失調的概念與分類,,凝血與抗凝血平衡,一、機體凝血功能與止血功能的基本概念,血液中含有一系列具有凝血功能的蛋白質（酶原、輔酶）和鈣離子，構成凝血系統。凝血過程是指在一定條件下當凝血因子激活（酶原轉變?yōu)榫哂械鞍姿饣钚缘拿福?，發(fā)生凝血系統各因子激活的級聯反應，產生凝血酶，進而使可溶性Fbg轉變?yōu)椴蝗苄訤bn細絲，導致血液凝固的過程。,機體凝血功能與止血功能的基本概念,1、機體凝血功能的基本概念,機體的血

2、液由溶膠狀流體轉變?yōu)槟z狀固體物質的過程稱為凝血過程。,（3）血液凝固反應：形成大量Fbn，聯系血小板和其它血細胞，加固止血栓（二期止血）,機體凝血功能與止血功能的基本概念,2、止血功能的基本概念,當機體的小血管損傷發(fā)生出血時，可自動地使血管傷口閉塞、出血停止，稱為止血功能。,機體的止血功能包括：,（1）血管收縮：傷口變小；血管內血流量減少,（2）血小板在血管損傷處形成血小板血栓（初期止血）,二、機體的止、凝血功能,（一）血管的止血功

3、能,如果血管止血功能正常，即使有血小板減少或凝血因子缺乏，也不一定會出血。,1、血管收縮作用 ① 小血管受損傷后，經神經軸突反射收縮，使傷口縮小或閉合 ② 中間微動脈、毛細血管前括約肌在縮血管體液因子作用下發(fā)生收縮,（一）血管的止血功能,2、血小板：血管損傷引起血小板粘附、粘附延伸和聚集，形成血小板止血栓,3、啟動凝血反應：血管損傷引起凝血反應的啟動,4、血流的改變 ① 血粘度增高，在血管受損局部血液濃縮，血粘度增高

4、，血流變慢 ② 血流減少,（二）血液凝固的鏈式反應,1、血漿凝血因子,已命名的血漿凝血因子有:,FI（Fbg，簡稱“纖原”）FII （凝血酶原）FIII （tissue factor，TF） Ca2＋ （F IV ） FV、VII、VIII、IX、X、XI、XII?、XIII,各種凝血因子大多在肝臟合成，其中凝血酶原、因子FVII、FIX和FX依賴于維生素K（VK）由肝臟合成這些凝血因子各以一定濃度以酶原形式存在于血漿中,（

5、二）血液凝固的鏈式反應,1、血漿凝血因子,生理性凝血活化的理論，長期來一直認為存在內源性和外源性兩條凝血途徑。FXII和前激肽釋放酶（PK）、KK以及高分子量激肽原（HK）等構成了一個啟動內源性凝血途徑的表面接觸活化系統，而且，經表面接觸使FXII活化被認為是血管內皮損傷時引起凝血活化的主要機制,（二）血液凝固的鏈式反應,1、血漿凝血因子,內源性凝血途徑的表面接觸活化系統,（二）血液凝固的鏈式反應,FXII和KK的作用,近年的研究已得到

6、新的結論為：在體內，FXII對生理性凝血過程的激活沒有作用，相反，FXII和KK系統的主要作用被認為是促進纖溶，起抗凝的作用,（二）血液凝固的鏈式反應,2、凝血因子激活的基本模式,※凝血系統激活基本上是一種鏈式酶切反應※反應基質、酶、輔酶（輔因子）、底物和凝血因子活性肽的概念,（二）血液凝固的鏈式反應,3、血液凝固鏈式反應的“反饋模型”理論,※ TF是凝血系統激活反應的最重要的生理性啟動因子※ TF是一種細胞膜上的含糖脂蛋白，分子量

7、45 000，胞外結構區(qū)域為因子VIIa/VII受體，當細胞膜上形成VIIa/VII-TF復合物，可分別激活FIX或FX。在膜磷脂（PL）上，FIXa可形成IXa-VIIIa-Ca2＋-PL復合物，使FX活化為FXa。FXa再形成Xa-Va-Ca2＋-PL復合物，使凝血酶原激活生成凝血酶，并相繼使Fbg轉化為Fbn。※ 生理情況下，少量TF主要激活FIX，而FIXa又對生理性FVIIa水平的維持起主要作用。大量TF與FVIIa的復合物

8、激活FX是止、凝血過程所必需的。※ 凝血時，形成的少量凝血酶可激活FXI、FVIII和FV，反饋地大大加速凝血過程。故這一過程被稱為凝血活化的“反饋模型”。,Ⅶ/Ⅶ a-TF-Ca2＋(on membrane),,Ⅺa,Ⅸa,,Ⅹ,,Ⅹa,,凝血酶原,,凝血酶,FM,交聯的纖維蛋白,Ca2+,,,可溶性纖維蛋白,,ⅩⅢa,,ⅩⅢ,,凝血系統激活 的“反饋模型”,,,Ⅸ,,,Fbg,,Ca2+-PL,Ⅴa,,Ca2+-PL,Ⅷa,,,,

9、Ⅺ,,,,,,FPA/FPB,〒,（三）血小板在止、凝血過程中的作用,血小板的止血作用：,① 血管內皮損傷暴露內皮下組織時，血小板膜上糖蛋白Ib-IX（GPIb-IX） 經血管性假血友病因子（vW因子，vWF）與內皮下組分膠原或微纖維發(fā)生粘附反應,② 使血小板活化并暴露膜受體GPIIb-IIIa,③ 膜受體GPIIb-IIIa通過粘附蛋白vWF、纖維連接蛋白（FN）等使血小板粘附延伸,④ 在Ca2＋參與下GPIIb-IIIa經Fbg引起

10、血小板間的聚集和白色血栓形成，與此同時血小板發(fā)生釋放反應,（三）血小板在止、凝血過程中的作用,血小板的促凝作用：,① 血小板膜內磷脂成分如磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺轉移到膜表面（稱為血小板第3因子，PF3），使凝血鏈式反應催化效率增高達106倍,② 釋放“內源性凝血因子”，如纖維蛋白原、FⅤ、FⅧ/vWF、FⅨ、FⅩⅢ以及ADP等，參與凝血和促進血小板激活,③ 產生其他凝血活性，如膠原誘導的凝血活性，使FⅪ激活。,三、正常機

11、體的抗凝血機制,抗凝系統的概念,※ 機體抗凝系統是指血漿中具有抑制或水解活化的凝血因子使其滅活的體液因子?！?纖溶系統實際上也是抗凝系統的一部分。※ 機體某些細胞成分亦具有抗凝作用，其中VEC對凝血與抗凝血平衡調節(jié)最為重要。,抗凝系統的構成與作用,※ 細胞抗凝 單核巨嗜細胞 肝細胞 血管內皮細胞（VEC）,※ 體

12、液抗凝 血漿中的抗凝物質： TFPI、AT Ⅲ、HCII 、肝素 、 ?2-MG、?1-AT 等,?圖,?圖,?圖,蛋白C （PC）系統,纖溶系統,四、凝血與抗凝血平衡調節(jié),血管內皮細胞對凝血與抗凝血平衡的調節(jié)作用,血管內皮細胞（VEC）的調節(jié)作用,※ VEC的抗凝作用：正常VEC主要表現為具有強大的抗凝作用 ※ VEC的促凝作用：正常VEC能分泌釋放vWF

13、，其結構的多聚化程度直接影響FVIII促凝活性，它又是血小板粘附于內皮下以及血小板粘附延伸的主要粘附分子，VEC膜表面的vWF可吸附FVIII。在受刺激或損傷時，VEC可在許多幾方面發(fā)揮促進局部凝血反應的作用,1. 正常VEC的抗栓作用,血管內皮細胞（VEC）的調節(jié)作用,2. 病理條件下VEC的促栓作,3. VEC對血管舒縮活性的調節(jié)作用,?圖,?圖,3.VEC對血管舒縮活性的調節(jié)作用,（1）VEC產生的擴血管物質：PGI2、EDRF

14、（NO）、6-O-PGE1、13-HODE（2）VEC產生的縮血管物質：ET、PAF,VEC產生的擴血管物質PGI2 、 NO與縮血管物質ET 、PAF及血小板產生的TXA2間作用的平衡，是血管舒縮活性調節(jié)的重要因素。,其它調節(jié)凝血與抗凝血平衡的因素,凝血與抗凝血平衡調節(jié),1、凝血、抗凝相關因子大多以非活化形式存在于血漿中，需經一定的活化過程才能發(fā)揮其生物學功能，且它們都有特異與非特異的抑制物，經負向調節(jié)確保發(fā)揮生物學活性的精確性。,

15、凝血與抗凝血平衡調節(jié),2、凝血、抗凝、補體和激肽系統之間相互聯系、互相制約；這些系統與包括VEC、血小板、單核巨噬細胞、PMN在內的多種組織細胞間存在密切聯系，在是否發(fā)生凝血反應、反應強度、維持時間長短和范圍大小等方面，都存在著精細的調節(jié)。,凝血與抗凝血平衡調節(jié),3、正常情況下，凝血、抗凝血相關因子各有其產生、釋放、血管內外交換和代謝清除的平衡過程，其血漿濃度在生理范圍內變動。肝臟能產生多種這類因子，又具有代謝轉換功能，對凝血與抗凝血平

16、衡也有重要作用。脾臟通過扣押、釋放血小板起調節(jié)作用,五、凝血與抗凝血平衡紊亂的基本概念和分類,凝血與抗凝血平衡紊亂的基本概念,凝血與抗凝血平衡紊亂的基本概念： 凝血與抗凝血平衡紊亂，是指由于血液或血液系統以外某些因素的作用，使機體的凝血和抗凝血功能之間的平衡關系失調，表現為兩者之一的功能異常增高或降低，或兩種功能同時發(fā)生相反的變化，臨床上出現相應癥狀和體征的病理過程。,血漿凝血與抗凝血系統間的平衡只是止血機制的一個環(huán)節(jié)。但是，

17、止血機制的三個環(huán)節(jié)間有十分密切的聯系，而且血漿凝血與抗凝血系統間的失平衡常常是止血機制異常中最常見和重要的一種，所以，習慣上把“凝血與抗凝血平衡紊亂”的概念擴大到包含血管與血小板異常所引起的血栓形成和出血素質，同時也把“凝血功能失調”作為“凝血與抗凝血平衡紊亂”的代名詞。,所謂“止、凝血功能”的提法，統指止血與凝血功能，則比較準確地表達了止血機制三方面的關系，又強調了凝血系統與抗凝血系統功能間平衡的重要性。,凝血與抗凝血平衡紊亂的兩種

18、類型,在許多疾病或病理過程中，機體可能存在原發(fā)性或繼發(fā)性的、局部或全身性凝血與抗凝血平衡紊亂。這一平衡的紊亂有兩種基本類型：1、血栓形成。凝血與抗凝血平衡紊亂的特點是血液凝固性增高和/或抗凝血功能減弱。2、止、凝血功能障礙，引起出血傾向。凝血與抗凝血平衡紊亂的特點是血液凝固性降低和/或抗凝血功能增強，其病理變化大多是全身性的，但也可以在器官和組織水平上發(fā)生。,圖 凝血與抗凝血平衡紊亂的兩種類型,正常凝血-抗凝平衡,,凝血亢進，抗凝纖

19、溶減弱,凝血低下，抗凝或纖溶增強,,,血栓形成,,出血傾向,,THE END,Ⅶ/Ⅶ a-TF-Ca2＋(on membrane),,Ⅺa,Ⅸa,,Ⅹ,,Ⅹa,,凝血酶原,,凝血酶,FM,交連的纖維蛋白,Ca2+,,,可溶性纖維蛋白,,ⅩⅢa,,ⅩⅢ,,,,PC,,TM-ON-VEC,TFPI-Ⅹa,,PCI,,凝血系統激活 的“反饋模型”和主要抗凝因素的作用環(huán)節(jié),,,Ⅸ,,,Fbg,,Ca2+-PL,Ⅴa,,Ca2+-PL,Ⅷa,,,

20、,,,Ⅺ,,,,,,FPA/FPB,返回?,凝血酶原,FⅩ,,,,內,,,,,,,,,,,,,,,,凝血酶,,,,,,,,,,,,PCI,,,細,PAI,,蛋白,C,,纖溶系統,,,,,胞,,纖溶酶原,,t-PA,,纖溶酶,（PLn）,,圖 蛋白C系統的構成成分及其作用模式圖,,,,,,,,,Ⅹa-Ⅴa-Ca2+-PL,Ⅸa-Ⅷa-Ca2+-PL,活化PC(APC)-PS,凝血系統,,,蛋白C系統,,,,,,u-PA,,,,,,,,TM

21、,,（PLg）,皮,返回?,纖溶酶原（PLg）,外激活途徑,內皮細胞源前體,,多種酶,t-PA、u-PA,,分泌細胞源,尿（UK，u-PA）膽汁（bilokinase）乳汁、唾液、淚,組織源,肺、前列腺、子宮等,血細胞源,紅細胞、血小板,外源激活途徑,各種溶栓性藥物鏈激酶（SK）尿激酶（UK）重組t-PA（rt-PA）等,水解纖維蛋白（原）、纖維連接蛋白（FN）、層粘連素（LN）、氨基聚糖；激活Ⅳ型膠原酶原，可進一步水解膠

22、原酶原,纖溶酶（PLn）,PAI-1,PAI-2,PAI-3,,,,,,,,,富含組氨酸糖蛋白（HRG）,內激活途徑,凝血系統激活,Ⅺa,凝血酶,Ⅻa,Ⅻ,KK,PK,VEC-HK,,,,,,,,,,,,,,α2抗纖溶酶（α2-AP ）α1巨球蛋白（ α1 -MG）,,,?,纖溶酶原（PLg）,外激活途徑,內皮細胞,t-PA↓、PAI-1↑,水解血漿蛋白質，包括凝血因子,纖溶酶（PLn）,,,內激活途徑,凝血系統激活,Ⅺa,凝血酶,

23、Ⅻa,Ⅻ,KK,PK,,,,,,,,,,,,強烈刺激,一定強度刺激,t-PA↑,,,水解Fbg,原發(fā)性纖溶,繼發(fā)性纖溶,,水解Fbn與微血栓,,FgDP/FDP,,,,纖溶功能降低,,纖維蛋白原的纖溶產物,?,?,FgDP/FDP,FgDP：Fbg經PLn在特異位點水解，逐步產生X→ D＋Y → D＋E等大分子肽段，同時釋放A、B、C等小分子多肽。1 分子Fbg水解最終可形成2分子D和1分子E， X與Y 是中間產物,FDP ： Fbn長

24、鏈經PLn在特異位點水解，生成鏈長度不等的蛋白質片段，但最終可形成DD·E、 ? ? 二聚體、DD二聚體和E等肽段。 測定DD二聚體和Fbn特異多肽B?15～42 是繼發(fā)性纖溶的特異指標,,,1、正常VEC的抗栓作用,,HS,T內吞,TM,細胞表面負電荷,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,正常內皮細胞的抗栓作用,Ⅸa 、Ⅹa、T,TF/Ⅶa、Ⅹa,TEPI,Thrombin (T）,因子Ⅴ、Ⅷ分解,血小板,抗血

25、小板聚集,PC,t-PA,u-PA,PGI2,,APC,PAI,,,,,,,,,,,,,,,,AT Ⅲ,,,collagen,(1) 產生抗凝物質：TFPI 、AT Ⅲ、肝素樣物質 、?2-MG,(1) 產生抗凝物質,(2) 膜上吸附大量抗凝物質,(2) 膜上吸附大量 抗凝物質,(3) 膜上表達TM：抑制凝血酶的作用，使PC激活,(3) 膜上表達TM,(4) 具有強大的纖溶功能：釋放PA多于PAI，膜上有激肽原受

26、體,(4) 具有強大的 纖溶功能,(5) 抑制血小板活化和聚集：產生和釋放PAI2等多種物質; 膜上結合激肽原,,2、病理條件下VEC的促栓作用,,（1）VEC損傷、脫落, 局部形成血小板血栓。,（2） 表達粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）, 促進與白細胞間的反應，引起TF大量表達；分泌FN、VN, 經Fbg引起血小板等細胞的粘附,（3）表達FⅨa 、FⅩa的結合位點；也可表達FV或FⅩⅢ；分泌vWF, 增強F

27、VⅢ作用；PGI2產生減少。結果使血小板粘附、聚集和易于活化，促進凝血反應,（4）分泌較多PAI，使纖溶功能降低,（5）正常VEC的各種抗栓功能降低。,,纖維蛋白形 成,Thrombin（T）,TNF、IL-1、PAF,TF/VIIa,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,病理條件下內皮細胞的促栓作用,凝血活化,血小板活化,血小板粘附聚集,PAI &g