四環(huán)素類抗生素概述剖析

1、,第二節(jié) 四環(huán)類抗生素 ） 一類具有并四苯結(jié)構(gòu)的廣譜抗生素。  基本結(jié)構(gòu)：  天然類：土霉素、四環(huán)素、金霉素  分 類 半合成類：多西環(huán)素、米諾霉素、甲烯霉素,,,,,,,,,H,,,,,4,5,1,7,,6,10,11,12,,可

2、變部分,,結(jié)構(gòu)通式：  特 點：可口服、抗菌譜廣、毒性小、極少過敏、耐藥較嚴(yán)重。一. 天然四環(huán)素類 1. 結(jié) 構(gòu)： 四環(huán)素,,4,6,抑制細菌生長、作用較弱（不及青霉素類或鏈霉素類）。,,,,,土霉素：(5α - OH-四環(huán)素） 金霉素：（7-Cl-四環(huán)素）,,,,H,,6,5,6,4,4,H,,,,2.   

3、60;    理化性質(zhì)（1）   黃色結(jié)晶粉末、味苦。 不易溶于水，其鹽水溶性也差，故不易配制成注射液。（2）  與金屬離子形成不熔螯合物，如：鈣離子 （3）   兩性化合物 酸性基團：酚羥基、烯醇羥基 堿性基團：二甲氨基（制備

4、成鹽酸鹽供臨床應(yīng)用）*（4）   穩(wěn)定性 四環(huán)素類藥物在干燥條件下穩(wěn)定。 但遇光色加深。在酸性或堿性溶液中不夠穩(wěn)定，或藥效顯著降低、或產(chǎn)生毒性（密閉、防潮、避光保存）。,,① PH＜2條件下，易發(fā)生消除（水）反應(yīng)，生成無效脫水產(chǎn)物。 

5、 -H2O。,,,,,,,,,②　PH＞9條件下，C環(huán)破裂、生成無效內(nèi)酯型異構(gòu)體,,,,,,,,③    PH2~6條件下，α-二甲氨基 很易發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng)， 生成無效、毒性大（2~3倍）的4β-二甲氨基異構(gòu)體。,,,,,,,,（267頁）主要毒性： 產(chǎn)生煩渴

6、、蛋白尿、糖尿、低血鉀、 高尿酸癥和酸中毒等。 藥典藥檢： 由于兩種異構(gòu)體在一定的條件下以動態(tài)平衡關(guān)系互存， 因此各國藥典都對其含量進行不同程度的控制。,,,,,,,,,土霉素：分子因為有氫鍵的形成，不易發(fā)生4位易構(gòu)化（可口服）。 金霉素、四環(huán)素：分子中無5α-羥基，在酸性條件下易

7、 產(chǎn)生毒性物質(zhì)，故一般不口服使用， 僅作外用。 （266頁） 無 效 基團 —— 6α-甲基- 不穩(wěn)定基團 —— 6β-羥基、4α-二甲氨基 穩(wěn)定性基團 —— 5α-羥基,,,,,二. 半合成四環(huán)素類 半合成四環(huán)素抗菌活性、穩(wěn)定性、體內(nèi)吸收等方面均優(yōu)于

8、 天然四環(huán)素。 1. 改造方法：6-去氧（ 穩(wěn)定性） ；6-去甲基（無用） 5α-羥基可保留（穩(wěn)定性、降低毒性）。 2. 代表藥物： 多西霉素 Doxycycline （強力霉素、6-脫氧土霉素） 作用特點——長效、高效，但消化道反應(yīng)較大（飯后服）。

9、 口服吸收快而完全、抗菌效力增強2~10倍，特別是 對耐藥菌仍有效 。是目前最常用的半合成四環(huán)素。,,,第三節(jié) 氨基糖甙類抗生素（掌握通性、結(jié)構(gòu)特點、用途） 氨基糖甙類： 甙 元 + 糖 = 甙 堿性環(huán)醇 氨基糖 堿性甙

10、 由于結(jié)構(gòu)上的共性，決定了這類 抗生素有一些共同的特點。 1. 構(gòu)性關(guān)系① 多 羥 基 —— 極性強，水溶性（口服極少吸收，須注射給藥）。② 脂肪胺、胍——呈堿性，藥品為其硫酸鹽。③ 甙 結(jié) 構(gòu)——在酸堿性條件下易水解失效。④多手性碳—— 具旋光性 2、作用特點 主要抗需氧革蘭氏陰性桿菌（速效殺菌劑）；可產(chǎn)生耐藥（細菌鈍化酶）性；有腎毒性（代謝不失活、原藥

11、腎排出）、耳毒性（不可逆耳聾/對‘兒童）毒性更大）等不良反應(yīng)。 3. 代表藥物：鏈霉素、阿米卡星、慶大霉素（268~269頁）,,,,,氨基醇,第一個抗結(jié)核藥,,,第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 一. 通 性：1、結(jié)構(gòu)特征：含脂氨基——呈弱堿性， 內(nèi)酯、甙——易被水解失效（對酸堿酶不穩(wěn)定），

12、 14元環(huán)：紅霉素（A） 270頁 16元環(huán)：螺旋霉素，麥迪霉素，2、結(jié)構(gòu)改造：分子中的羥基成酯后，可增加穩(wěn)定性和改善吸收。3、主要作用：對各種G（+）菌有強抗菌活性。 （透入G（-）菌的濃度明顯高于G（+）菌、約100倍）。

13、 是耐藥金葡萄感染的首選藥。4、作用機制：抑制細菌蛋白質(zhì)合成。,,甙元,,穩(wěn)定性（270頁）代表藥物 紅霉素 Erthromycin 結(jié)構(gòu)特征：272頁 抗菌成分——紅霉素A（即是通常所說的紅霉素） 雜 質(zhì)——紅霉素B、紅霉素C（271~272頁 ），其毒性較大。 作用特點——強抗G（+）菌、易產(chǎn)生耐藥（

14、用藥不宜超過一周）。 理化性質(zhì) ：水溶性?。ㄖ荒芸诜慌c乳糖醛酸成鹽供注射用）， 在酸介質(zhì)中不穩(wěn)定（易被胃酸破壞） 穩(wěn) 定 性：主要不穩(wěn)定部位——C-9羰基、C-6羥基結(jié)構(gòu)改造：成酯——增加穩(wěn)定性和水溶性（273頁） 。 保護C-9羰基、C-6羥基——獲得半合成紅霉素。

15、 （273~274頁）臨床應(yīng)用：耐藥金葡菌、溶血性鏈球菌感染的首選藥（273頁）。,,,,,,第六節(jié)       氯霉素類抗生素 氯霉素 1 . 結(jié) 構(gòu)（1）母體、取代基,,α,β,羥基甲基,1,2,,母體：乙酰胺,,D-蘇式-（-）-N - α

16、-（羥甲基）-β-羥基-對硝苯乙基 -2，2-二氯 乙酰胺,,,*,*,,,,化學(xué)名： D -（最下邊一個手性碳的構(gòu)型為分子的構(gòu)型） （-）-（旋光方向：左旋）

17、 蘇式- 相同相似的基團位于異惻（赤式-位于同惻）2. 結(jié)構(gòu)特點 二個手性碳、四個旋光異構(gòu)體，僅1R，2R（-）具抗菌活性。 酰胺、偕二氯 （可水解）。3. 理化性質(zhì) （1）在中性弱酸性條件下（PH4.5~7.5）較穩(wěn)定， 特別對熱較穩(wěn)定（水煮5小時不致失效）。 （2）在強堿（PH9以上）強酸（PH2以下）溶液中，分子中的酰胺鍵和二氯鍵都可發(fā)生水解。

18、 （3）味苦，微溶于水（配制注射液可用丙二醇助溶）。,276頁,,4. 作用與應(yīng)用（1）對傷寒、副傷寒桿菌作用最強——治療傷寒的首選藥。 （2）對G（+）菌作用不及青霉素和四環(huán)素。 （3）不良反應(yīng) 抑制骨髓造血功能（主要） 灰嬰綜合癥（死亡率約40%）——新生兒、早產(chǎn)兒、孕婦及

19、 哺乳婦女禁用。 （微循環(huán)障礙、紫紺、呼吸淺表） 脂 肪 肝——肝病患者使用氯霉素可引起脂肪肝。,可逆性白細胞減少（一旦發(fā)現(xiàn)， 立即停藥?。┎豢赡嬖僬希ê币?、但死亡率高）,,,5. 結(jié)構(gòu)改造 目的—

20、— 去除苦味，增強抗菌活性，長效、降毒。（1）伯-OH成酯——無苦味（適于兒童服用），具長效。 C15H31COOR（棕櫚酸酯）：無味氯霉素 丁二酸單酯： 琥泊氯霉素

21、 (277頁）（2）強吸電子基——抗菌活性增強。 甲砜基代硝基： 甲砜霉素（278頁） （3）減小毒性——無明顯改善,,1. 掌握內(nèi)容 （1） 結(jié)構(gòu)通式：青霉素類、頭孢菌素類、四環(huán)素類。 （2）代表藥物：青霉素（青霉素G）阿莫西林，頭

22、孢氨芐 ， 四環(huán)素，氯霉素，的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 （ β-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素類）、用途及不良反應(yīng) （氨基糖甙類）。 （3） β-內(nèi)酰胺類的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系（耐酸、耐酶、廣譜）。 （4） β-內(nèi)酰胺類作用機制。 2. 熟悉內(nèi)容 （1）

23、 熟悉青霉素類的母核結(jié)構(gòu)（242頁）。 （2） 氨芐西林、苯唑西林、頭孢噻肟、鏈霉素，紅霉素、克拉維酸、 氨曲南、舒巴坦、土霉素、阿米卡星、慶大霉素的結(jié)構(gòu)、用途。 （3）氨基糖甙類、紅霉素類及四環(huán)素類的通性。,小 結(jié) . 重 點,,試 題 1. 青霉素鈉具有下列哪些特點 A. 在酸性介質(zhì)中穩(wěn)定 B. 遇堿使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂 C. 溶于水不溶于有機溶劑 D. 具有α-

24、氨基芐基側(cè)鏈 E. 對革蘭陽性菌、陰性菌均有效 答案：B、C 2. β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有 A. 氨芐青霉素 B. 克拉維酸 C.

25、 頭孢氨芐 D. 舒巴坦 E.阿莫西林 答案：B、D,,3. 氯霉素具有下列哪些特性 A. 具有旋光性 B. 能引起骨髓造血系統(tǒng)損傷，引起再生障礙性貧血 C. 能被鋅和氯化鈣還原為羥胺衍生物 D.

26、 與茚三酮試液產(chǎn)生紫紅色 E. 性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱，但在強酸強堿溶液中可發(fā)生水解 答案：ABCE 4. 下列哪種藥物可被水解 A. 青霉素鈉 B .環(huán)磷酰胺 C. 紅霉素

27、D. 毗哌酸 E. 布洛芬 答案：ABC5. 甲砜霉素與下列那種藥物作用相似 A. 克拉維酸 B. 紅霉素 C. 美他環(huán)素 D. 頭孢菌素 E. 氯霉素

28、 答案：E,,4. A. 更生霉素 B. 阿米卡星 C. 紅霉素 D. 多西環(huán)素 E. 阿莫西林 （1） 氨基糖甙類抗生素 （2）四環(huán)素類抗生素 （3）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

29、 （4）抗腫瘤抗生素 答案：BDCA下列哪些說法不正確 A. 頭孢氨芐不耐酸也不耐酶，易分解失效 B. 多西環(huán)素為半合成四環(huán)素類抗生素 C. 紅霉素因含有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，對酸不穩(wěn)定 D. 克拉維酸沒有抗菌活性 E. 苯唑西林是第一個發(fā)現(xiàn)