常用的內(nèi)分泌制劑及應用

1、目的要求,?掌握：掌握常用性激素的臨床應用。?熟悉：促性腺激素、促性腺激素釋放激素及其類似物的臨床應用。,第 一節(jié) 性激素,性激素分三大類：雌激素、孕激素和雄激素。屬于類固醇激素，基本結構是環(huán)戊烷多氫菲。女性主要來源是卵巢，少量來自腎上腺，妊娠期的胎盤也產(chǎn)生大量的雌激素和孕激素。男性主要來源于睪丸。性激素的合成與分泌受下丘腦—腦垂體軸的調(diào)節(jié)，直接受垂體所分泌的FSH和LH的控制。,一、雌激素,（一）雌激素制劑和劑量

2、 1．天然類固醇雌激素 結合雌激素，是從孕馬尿中提取，主要成分為雌酮。常用的結合雌激素是雌酮硫酸鈉，商品名為倍美力（premarin），劑型有膠囊（1.25mg/粒）或片劑0.625mg/片）；替代量為1.25mg。結合雌激素陰道軟膏（倍美力陰道軟膏），42.5g/支，每克含結合雌激素0.625mg，供陰道局部使用。,2．合成類固醇雌激素制劑,（1）苯甲酸雌二醇（estradiol benzoate）：為雌二醇

3、的苯甲酸酯。作用時間較長，可維持2~3日。油溶劑，肌肉注射，口服無效。每支1mg、2mg，每日或隔日用1~2mg。 （2）戊酸雌二醇（estradiol valerate，補佳樂）：為雌二醇的戊酸酯，是長效雌激素制劑，作用時間可持續(xù)2~4周?！疽?guī)格】 片劑: 0.5mg， 1mg， 2mg .,（3） 環(huán)戊酸雌二醇（estradiol cypionate）：為雌二醇的環(huán)戊酸酯，是長效雌激素制劑，作用持續(xù)時間3~4周以上。針劑有1mg

4、/支、2mg/支、5mg/支，肌肉注射。（4）乙炔雌二醇（ethinyl estradiol ，EE）：簡稱炔雌醇，為強效雌激素制劑，作用效能為己烯雌酚的10~20倍?？诜瑒┯?.005mg、0.05mg。（5）環(huán)戊醚乙炔雌二醇（quinestrol，CEE）：亦稱炔雌醚，口服，片劑為3.3mg、2mg、0.3mg。用法：每日服0.3mg，共服5~7天；口服2mg或3mg，每月一次；口服3.3mg對陰道脫落細胞的影響可長達3個月。

5、,,（6）環(huán)戊醚乙炔雌三醇：亦稱E3醚或尼爾雌醇，口服，每片2mg、5mg，每2~4周服一片。E3醚能選擇性地作用于人體陰道，對子宮和子宮內(nèi)膜影響較弱，不良反應少。,【藥理毒理】,雌激素類藥。本品為雌三醇的衍生物。雌三醇為雌二醇的代謝產(chǎn)物，其藥理作用與雌二醇相似，但生物活性低，故對子宮內(nèi)膜的增生作用也較弱，適用于圍絕經(jīng)期婦女的雌激素替代療法。因其3位上引入環(huán)戊醚后增加了親脂性，有利于腸道吸收并儲存在脂肪組織中，以后緩慢釋放而起長效作用。

6、其17位引入乙炔基而增強雌激素活性。,,【適應癥】　　臨床用于雌激素缺乏引起的絕經(jīng)期或更年期綜合征，如潮熱，出汗，頭痛，目眩，疲勞，煩躁易怒，神經(jīng)過敏，外陰干燥，老年性陰道炎等。　　【用法用量】　　口服：1次5mg，每月1次；或一次2mg，每二周一次。癥狀改善后維持量為每次1-2mg，每月2次，3個月為一個療程。,,（7）雌三醇（estriol）：雌激素活性較低，維持時間短，對陰道、子宮頸有選擇性作用，對子宮內(nèi)膜無作用。片劑為1m

7、g/片，5mg/片；油溶劑為10mg/1ml（支），供肌肉注射；外用有10%魚肝油制劑。,雌三醇栓,雌三醇是體內(nèi)雌二醇的代謝產(chǎn)物，主要存在于尿中的一種天然雌激素。其作用比雌二醇弱，主要作用于外陰和子宮頸，使陰道上皮增生變厚并恢復陰道的生理pH值，有利于絕經(jīng)后因雌激素缺乏所致的泌尿生殖道萎縮和萎縮性陰道炎的治療。,,【適應癥】 本品適用于治療婦女絕經(jīng)后因雌激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎縮和萎縮性陰道炎(即老年性陰道炎)。表現(xiàn)為外陰或陰道干

8、燥、瘙癢、灼熱、陰道分泌物異常及性交疼痛或尿頻、尿急、尿失禁等癥狀。,,（8）雌二醇凝膠（愛斯妥凝膠）：為外用制劑，0.06%，30g/支。供皮膚、陰道用藥。,3．合成非類固醇雌激素制劑：,（1） 己烯雌酚（diethylstilbestrol）：又稱乙底酚，本品為人工合成的非甾體雌激素。口服，每片0.25mg、0.5mg、1mg；針劑為每支1mg、2mg。生理替代量為1mg/日。,用法用量,①用于補充體內(nèi)不足，一日0.25~0.5mg

9、，21天后停藥一周，周期性服用，一般可用3個周期（自月經(jīng)第5天開始服藥）；②用于乳腺癌，一日15mg，6 周內(nèi)無改善則停藥； ③用于前列腺癌，開始時一日1~3mg，依據(jù)病情遞增而后遞減；維持量一日1mg，連用2-3個月； ④預防產(chǎn)后泌乳、退乳，一次5mg，一日3次，連服3天。,,（2）己烷雌酚（hexestrol）：亦稱育賜奴，口服，每片5mg，效能較弱，約等于己烯雌酚的1/4~1/10，不良反應較少。 （3）替勃龍（利維愛）：

10、是一種兼有雌激素、孕激素和雄激素作用的“模仿性腺”甾體激素?？诜科?.5mg，每日1片，可連續(xù)服用數(shù)月。2.5mg*7片/盒，荷蘭歐加農(nóng)（南京歐加農(nóng)制藥分裝）,,,在絕經(jīng)癥狀治療過程中，雌激素被廣泛推薦。但雌激素可剌激子宮內(nèi)膜，所以目前大多與孕激素聯(lián)合應用。　　替勃龍（利維愛）是一種較新的合成類固醇類似物。與傳統(tǒng)激素不同，替勃龍可對雌激素、孕激素和雄激素受體起作用。這主要是因為替勃龍有３種代謝產(chǎn)物３α和３β－ＯＨ代謝產(chǎn)物，以及Δ

11、４異構體。其雌激素作用主要與替勃龍本身、３α和３β－ＯＨ代謝產(chǎn)物有關，而Δ４異構體與孕激素及雄激素受體有相對較高的親合力。這些不同的代謝產(chǎn)物可以解釋替勃龍的許多不同作用。,絕經(jīng)癥狀,替勃龍2.5 ｍｇ／ｄ減輕絕經(jīng)癥狀的效果與結合雌激素0.625 ｍｇ相同?！∽訉m內(nèi)膜細胞含有3β－ＯＨ－類固醇脫氫異構酶，在它的作用下，替勃龍轉(zhuǎn)化為Δ４異構體，后者有孕激素作用，無雌激素作用；因此，替勃龍對子宮內(nèi)膜無剌激作用。應用替勃龍的婦女90％以上無子

12、宮內(nèi)膜增生或內(nèi)膜萎縮，極少數(shù)婦女有輕度子宮內(nèi)膜增生或息肉，未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌?！　锰娌埖膵D女，陰道出血和點滴性出血發(fā)生率很低，出血相關停藥率僅為２％。,骨質(zhì)疏松,替勃龍可增加絕經(jīng)后婦女的骨礦物質(zhì)密度；替勃龍和雌激素都可預防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)丟失?！　τ诠琴|(zhì)疏松的預防，替勃龍至少和傳統(tǒng)HRT一樣有效，長期應用的療效可能比雌激素更好。預防骨質(zhì)丟失替勃龍劑量可減半。,性功能,替勃龍可顯著提高絕經(jīng)后婦女的性欲，療效優(yōu)于傳統(tǒng)HRT。,心血

13、管病,HRT可降低動脈粥樣硬化發(fā)病危險，心肌梗死發(fā)病率大約可降低一半。　　但ＨＥＲＳ研究顯示HRT對心血管系統(tǒng)無明顯好處。 ＷＨＩ研究發(fā)現(xiàn)HRT可輕度增加冠心病和卒中發(fā)病危險。　　替勃龍可降低總膽固醇、LDL，這很可能對人有利。同時發(fā)現(xiàn)雖然HDL膽固醇水平降低，但功能未受影響，因為攜帶膽固醇的HDL須通過肝酯酶的催化轉(zhuǎn)化為載脂蛋白Ａ－１方可發(fā)揮其運輸膽固醇的作用，而替勃龍可增加肝酯酶的活性，從而不影響HDL運輸膽固醇的功能。此外，與

14、傳統(tǒng)HRT不同，替勃龍還可顯著降低甘油三酯。,,替勃龍可通過顯著降低細胞粘附分子ICAM－１ 、 ICAM －３和血管細胞粘附分子VACAM－１，影響血管內(nèi)皮細胞，預防動脈粥樣硬化的發(fā)生。　　雌二醇對血液凝固有負面影響；因此，至少在傳統(tǒng)HRT早期血栓栓塞發(fā)生危險增高。而替勃龍有輕度雄激素作用，可促進纖維蛋白溶解，還可降低纖維蛋白原血濃度，升高抗凝血酶Ⅲ。因此，替勃龍治療期間靜脈血栓形成發(fā)生率很低。,乳腺癌,各種研究顯示傳統(tǒng)HRT可增加

15、乳腺癌發(fā)病危險。雌孕激素聯(lián)合治療乳腺癌發(fā)病危險最大，而單純雌激素或替勃龍不增加乳腺癌發(fā)病危險。　　動物研究顯示，替勃龍同他莫昔芬相似，對乳腺癌細胞有預防或治療性的抑制作用。替勃龍的乳房脹痛發(fā)生率非常低；對乳房Ｘ線片密度無影響或影響很小，而傳統(tǒng)HRT可使40％～50％婦女的乳房Ｘ線片密度增高。而密度升高被認為是乳腺癌風險增加的一個獨立危險因子?！　√娌埧赡軐θ橄侔┥踔劣蓄A防作用。,,綜上所述，替勃龍可有效緩解絕經(jīng)癥狀及預防骨質(zhì)疏松，

16、很少有陰道出血或乳房脹痛。在現(xiàn)有的絕經(jīng)癥狀治療藥物中，具有其獨特的優(yōu)點。,（二）雌激素的藥理作用和副反應,1．藥理作用 促使生殖器官的生長發(fā)育，增強子宮平滑肌的收縮力，提高子宮對催產(chǎn)素的敏感性，使子宮內(nèi)膜增生和陰道上皮細胞增生角化；對抗雄激素的作用；對下丘腦、腦垂體有正負反饋作用，影響卵泡發(fā)育和排卵；促進骨中鈣的沉積，減少骨質(zhì)的吸收；調(diào)節(jié)血中高、低密度脂蛋白的比例，預防冠狀動脈硬化。,,2．副反應 惡心嘔吐、頭暈乏

17、力、白帶增多；肝臟是激素的代謝場所，肝炎患者忌用；生殖器官腫瘤、乳房腫塊或肝癌患者亦禁用。,（三）雌激素制劑的適應證,適用于治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、閉經(jīng)、崩漏、絕經(jīng)前后諸證及回乳、避孕等。,二．孕激素,（一）孕激素制劑及劑量1．天然孕酮 （1）黃體酮（progesterone）：為常用的天然孕激素制劑。油溶劑，肌肉注射，每支10mg、20mg，每日或隔日1支。 （2）黃體酮膠囊（安琪坦膠囊）：為法國產(chǎn)品，100

18、mg/粒。,【用量用法】 　1.習慣性流產(chǎn)：肌注１次１０～２０ｍｇ，每日１次或每周２～３次，一直用到妊娠第４個月。 2.痛經(jīng)：在月經(jīng)之前６～８日每日注射５～１０ｍｇ，共４～６日，療程可重復若干次。對子宮發(fā)育不全所致的痛經(jīng)，可與雌激素配合使用。,,3. 閉經(jīng)： 如已有雌激素影響，給每日10～20mg，肌注，連用3～5天。如雌激素低下，按人工周期，先補充雌激素21天，從第12～14天起加用黃體酮每日10mg，共8～10天，兩種藥物

19、同時停用。 4.功能性出血：黃體酮每日10～20mg，共5～7天，停藥后使子宮內(nèi)膜脫落徹底，亦稱藥物性刮宮。,2．17-?羥孕酮衍生物,具有強孕激素活性，無雄激素作用。常用制劑有： （1）己酸孕酮（17 ? -hydroxyprogesterone caproate）：為長效孕激素，其激素活性是黃體酮的7倍，效能可維持10~14天。油溶劑，肌肉注射，每支125mg、250mg。 （2）醋酸甲孕酮（medroxyp

20、rogesterone acetate）：油溶劑，肌肉注射，每支50mg、75mg、100mg、150mg，效能可持續(xù)2周。,（3）安宮黃體酮（甲孕酮口服劑）：每片2mg，每天2~12mg。也有100mg、200mg、500mg的大劑量片劑。（4）醋酸甲地孕酮（megestrol acetate，梅格施，美可治）：亦稱婦寧片，口服，每片1mg，每日1~10mg。,【用法和用量】,1）治療閉經(jīng)（雌激素水平足夠時），一次4mg，一日2-

21、3次，連服2-3日，停藥2周內(nèi)即有撤退性出血；2）治療功能性子宮出血，一日4mg-8mg，共20天，開始自月經(jīng)第5天服或同于1）；3）治療子宮內(nèi)膜異位癥，一次4mg-8mg，一日1-2次，自月經(jīng)第5天服，連服3-6個月；4）乳腺癌，一次40mg，一日4次，一日量160mg，連續(xù)2個月；5）子宮內(nèi)膜癌，一次10-80mg，一日4次，一日量40-320mg,或一次160mg，每日一次。,（5） 醋酸氯地孕酮（chlormadinon

22、e acetate）：口服，每片2mg、6mg，每日2~12mg。,,3．19-去甲基睪酮衍生物,具有孕酮作用，也有雄激素活性。 （1） 炔諾酮（norethindrpne）：稱婦康片，口服，每片0.625mg，效能高于黃體酮。,【炔諾酮用法用量】　　1．治療子宮功能性出血：口服，每次5mg，每8小時1次，連用3日，血止后，改為每12小時1次，7日后必為每次2.5～3.75mg維持，連續(xù)用2周左右?！　?．痛經(jīng)或子宮內(nèi)膜增

23、長過速：口服，一日2.5mg，連續(xù)20，下次月經(jīng)周期第5日開始用藥，3～6個周期為一療程。　　3．子宮內(nèi)膜異位癥：口服，每日10～30mg，開始時每日10mg，每二周后增加5mg，最高為每日30mg，分次服，連續(xù)服用6～9個月。,（2）孕三烯酮（內(nèi)美通）：為炔諾酮的衍生物，有抑制雌激素和孕激素的作用。片劑為1.5mg/片，膠囊為2.5mg /粒。,孕三烯酮的作用機理：雙重起效,1.作用于下丘腦—垂體軸 ，抑制促性腺激素（FSH 卵泡刺

24、激素、LH黃體生成素）的釋放，抑制卵巢分泌雌激素和孕激素。2.直接作用于子宮內(nèi)膜和異位的子宮內(nèi)膜受體，發(fā)揮抗孕激素和抗雌激素作用。在雙重作用下使子宮內(nèi)膜及異位病灶細胞失活、退化，從而導致異位病灶萎縮。,【內(nèi)美通禁忌癥】懷孕；哺乳；嚴重的心力衰竭，腎或肝功能不全；既往的 代謝和/或血管疾病的歷史?！舅幬锏南嗷プ饔谩客瑫r服用抗癜癇藥或利福平能加速孕三烯酮代謝?！居昧坑梅ā吭陆?jīng)周期的第1、4天各服2.5mg,以后第周兩次，各2.5

25、 mg, 治療 時間一般為6個月。 如果漏服一次藥物，應立即補服一粒膠囊，然后保持原 來的治療順序。,,【不良反應】在治療劑量的初始幾周內(nèi)偶然出現(xiàn)點滴出血，主要是沒 有在月經(jīng)周期第一天開始服用內(nèi)美通。體重增加、痤瘡 和脂溢性皮炎是常見的，但都是中等程度的，停藥后即 恢復正常。其他少見的不良反應有：潮熱；乳房縮??； 神經(jīng)過敏；頭疼；痙攣性的疼痛和輕度的消化失調(diào)，多 毛癥和聲音變化。,（二）孕激素的藥理作用和副反應,1．藥理作用 抑

26、制子宮收縮和使子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)變?yōu)榉置谄诟淖儯虼擞邪蔡ゼ罢{(diào)節(jié)月經(jīng)周期的作用。長期使用可使子宮內(nèi)膜萎縮，特別是異位的子宮內(nèi)膜；大劑量的孕激素可使分化良好的子宮內(nèi)膜癌細胞退變，故用于治療子宮內(nèi)膜異位癥和子宮內(nèi)膜癌。通過抑制下丘腦GnRH的釋放，而使垂體FSH和LH分泌減少，影響卵泡發(fā)育及抑制排卵；使宮頸粘液減少變稠，阻礙精子的通過，可用于避孕和抗早孕等。,,2．副反應 由睪酮衍生的孕激素制劑有使女胎男性化的作用，故不能用于安胎。,

27、（三）孕激素制劑的適應證,適用于治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、閉經(jīng)、崩漏、胎漏及胎動不安、徵瘕 、避孕及抗早孕等。,三．雄激素,（一）雄激素制劑及劑量1．睪酮衍生物 （1）丙酸睪酮（testosterone propionate）：油溶劑，每支10mg、25mg、50mg，肌肉注射。 （2）苯乙酸睪酮（testosterone phenylacetate）：油溶劑，每支10mg，肌肉注射。效能高于丙酸睪酮，作用時間較

28、持久。,,（3）甲基睪酮（methyltestosterome）：口服，每片5mg，舌下含服。效能約等于丙酸睪酮的1/5。由于帶有甲基，肝功能不良者慎用。 （4）安雄（andriol）：含有十一酸睪酮，為脂溶性的天然睪酮，口服后主要與類脂質(zhì)一起經(jīng)由淋巴系統(tǒng)吸收，可以避開肝臟的減活作用。通常起始量為每日120~160mg，2~3周后用維持量每日40~100mg，無明顯副作用。,2．蛋白同化激素：具有蛋白同化作用。,（1）苯丙酸諾龍（du

29、robolin）：油溶劑，肌肉注射，每支25mg，每5~7天注射一次。 （2）葵酸諾龍（decanoate durabolin）：油溶劑，肌肉注射，每支25mg，效能更長，每3周注射一次。 （3）康力龍（stano-zolol）：片劑，每片2mg，每日2~3次。促進蛋白合成作用為甲基睪酮的30倍，而男性化作用僅為其1/4。 （4）康復龍（oxymetholone）：片劑，口服，每片2.5mg，每天2

30、~4片。,（二）雄激素制劑的藥理作用及副反應,對女性主要是對抗雌激素，抑制垂體和卵巢功能及子宮內(nèi)膜的增生；有促進蛋白質(zhì)合成代謝的作用；長期或過量使用可引起女性男性化，并有引起浮腫和肝功能損害等副作用。對男性主要是反跳作用使腦垂體大量釋放儲存的促性腺激素，恢復睪丸的生精功能等。,（三）雄激素制劑的適應證,適用于治療女性崩漏、痛經(jīng)、徵瘕，男性無精癥、少精癥以及某些原發(fā)性性腺機能減退癥、先天性或獲得性雙側睪丸缺失等。,性激素復合制劑,（

31、一）復方黃體酮 內(nèi)含黃體酮20mg、苯甲酸雌二醇2mg。油溶劑，肌肉注射，每日一支，共3~5天。 （二）三合激素 內(nèi)含黃體酮12.5mg、苯甲酸雌二醇1.25mg、丙酸睪酮25mg。油劑，肌肉注射，每日1支，共3~5天。 （三）復方己酸孕酮（長效避孕針） 內(nèi)含己酸孕酮250mg、戊酸雌二醇5mg。油劑，肌肉注射，每月一次。,（四）復方炔諾酮（短效1號口服避孕藥） 全量含EE 0.05mg、炔

32、諾酮2.5mg；1/2量含EE 0.0375mg、炔諾酮1.25mg；1/4量含EE 0.035mg、炔諾酮0.625mg；1/8量含EE 0.03mg、炔諾酮0.3mg。口服，每晚一次。 （五）復方甲地孕酮（短效2號口服避孕藥） 全量含EE 0.05mg、甲地孕酮4mg；1/2量含EE 0.0375mg、甲地孕酮2mg；1/4量含EE 0.035mg、甲地孕酮1mg?？诜?，每晚一次。（六）復方炔雌醚（長效口服避孕藥）：全量含E

33、E 3.3mg、氯地孕酮15mg；1/2量含炔雌醚2mg、氯地孕酮12mg。雌激素影響可長達3個月。口服，每月一次。,五．性激素的臨床應用,（一）月經(jīng)病 1．止血 適用于功能失調(diào)性子宮出血，出血量多或少量出血經(jīng)久不凈或大量出血后淋漓不止者。應根據(jù)出血量、出血的時間，與上次出血的關系，體質(zhì)及體內(nèi)雌激素的水平等，而確定用藥的種類、劑量及用藥持續(xù)時間。止血應在6小時內(nèi)見效，48~72小時內(nèi)止血。,,（1）孕激素止血：是長

34、期受雌激素作用的患者的首選藥物。常用制劑為炔諾酮和安宮黃體酮。孕激素止血法的特點是停藥后內(nèi)膜脫落快，撤藥性出血的時間短，3~7天干凈。其出血量與用藥前內(nèi)膜的厚度有關。應用孕激素制劑的依據(jù)是：雌激素測定顯示水平偏高，B超檢查顯示子宮內(nèi)膜厚，診刮時組織物多，婦科檢查子宮稍大較軟。,① 大量出血：炔諾酮5~7.5mg（或安宮黃體酮8~10mg），每6小時一次，（甚至每3小時一次），服藥3~4次出血量減少后，改為每8小時一次；血止后，每三天遞

35、減1/3量，直至維持量2.5mg~5mg/日（或安宮黃體酮4~6mg/日），血止20天停藥。期間若有突破性出血，應加炔雌醇0.005~0.01mg（或己烯雌酚0.1mg），每日一次。 ② 少量出血：可用黃體酮10~20mg，肌肉注射，每日一次；血止后，根據(jù)病人體質(zhì)撤藥或改用調(diào)整周期法。,（2）雌激素止血：適用于雌激素水平偏低的中青年患者。雌激素止血法的特點是撤藥性出血量不會很多，但內(nèi)膜脫落慢，出血時間長。 用法：己烯雌

36、酚1~2mg（或炔雌醇0.05~0.1mg），每日三次，甚至可高達10mg/日；血止后，每三天遞減1/3量，直至維持量1mg/日，血止后20天停藥?；蛴帽郊姿岽贫?mg，肌肉注射，每6~8小時一次；血止后，再用己烯雌酚逐漸減至維持量。不論用哪種雌激素，兩周后開始加孕激素，使子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化；可用黃體酮20mg，肌注，每日一次或安宮黃體酮每日6~10mg，共7~10天。雌、孕激素同時停藥，有利于子宮內(nèi)膜同步脫落。一般在停藥后3~7天發(fā)生撤藥

37、性出血。,,（3）雄激素止血：雄激素有對抗雌激素的作用，能增強子宮平滑肌與子宮血管的張力，減少盆腔充血而減少出血量，與雌、孕激素配合使用有增強止血效果的作用。適用于更年期的功血患者。 用法：甲基睪酮5mg，每日三次，舌下含服；或用丙酸睪酮25mg，肌肉注射，每日一次，連用3~5日。每月總量不超過300mg，以防男性化。,2．調(diào)整周期療法,這是各種月經(jīng)失調(diào)，包括功血止血后、月經(jīng)后期和原發(fā)性、繼發(fā)性閉經(jīng)都必須采用的治療方法。

38、常用的方法有： （1）聯(lián)合用藥法：即雌、孕激素合并應用，雌激素使子宮內(nèi)膜再生修復，孕激素則限制子宮內(nèi)膜增生的程度。適用于子宮內(nèi)膜增生過長、月經(jīng)周期不規(guī)則或月經(jīng)過多的患者。 用法：己烯雌酚0.5mg及安宮黃體酮4mg，于出血第5日起兩藥并用，每晚一次，連用20日?；蛴枚绦?、2號口服避孕藥，于出血第5日開始，每晚服一粒，連服20日。,（2）雌孕激素序貫療法：即人工周期療法。模仿自然月經(jīng)周期中卵巢激素的周期性變化，將

39、雌、孕激素序貫應用，使子宮內(nèi)膜發(fā)生相應的變化，引起周期性脫落；并有調(diào)節(jié)下丘腦—腦垂體軸功能的作用。適用于雌激素水平偏低的中青年功血及閉經(jīng)患者。 用法：己烯雌酚1mg（或炔雌醇0.05mg），于出血第5日開始，每晚一次，連服20日；至服藥第11日，每日加黃體酮10mg（或安宮黃體酮6~10mg），兩藥同時停止。停藥后3~7日，發(fā)生撤藥性出血，月經(jīng)來潮。于出血第5日重復使用，一般連續(xù)使用三個月經(jīng)周期。,3．痛經(jīng)的性激素治療,

40、性激素主要用于治療原發(fā)性痛經(jīng)。原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病機理可能是由于子宮內(nèi)膜所產(chǎn)生的前列腺素引起子宮收縮的緣故。常用的方法有： （1）己烯雌酚1mg，每晚一次，共用20~22日。其主要作用是抑制卵巢排卵，使月經(jīng)前期的子宮內(nèi)膜呈增殖期改變，內(nèi)膜的前列腺素含量減少；同時促使子宮發(fā)育，子宮平滑肌纖維收縮協(xié)調(diào)，從而減少經(jīng)期疼痛。適用于子宮發(fā)育較差的患者。,,（2）雌激素和孕激素合并療法：短效口服避孕藥，月經(jīng)第5日開始，每晚一片，連服22日。其

41、作用也是抑制卵巢排卵，使子宮內(nèi)膜呈蛻膜樣萎縮，內(nèi)膜前列腺素含量減少，使經(jīng)期疼痛減輕。,（二）保胎治療,適用于黃體功能不足所引起的先兆流產(chǎn)。但應用時應注意選擇藥物的種類，一般來說，孕酮衍生物有溶黃體的作用，而由睪酮衍生的孕激素制劑又可引起女胎生殖器官男性化改變。因此，最好選用黃體酮20mg，肌肉注射，每日一次，一般在陰道流血停止一周后停藥。有利于蛻膜的生長和早期孕卵的發(fā)育。,（三）避孕,性激素的抗生育作用機理是通過影響下丘腦—腦垂體—卵巢

42、軸功能，以抑制排卵；改變子宮頸粘液的粘稠度，阻礙精子的穿透；改變子宮內(nèi)膜的形態(tài)，從而干擾受精卵著床。常用的性激素避孕方法有：短效口服避孕藥、長效口服避孕藥、避孕針劑、皮下埋植及含藥避孕工具等。各類避孕藥均為雌、孕激素的結合物，它們之間的差異不外乎是雌、孕激素比例及合成激素結構的不同。,（四）回乳,其回乳的機理可能是大量雌激素阻礙了PRL對乳腺的作用，從而抑制乳汁的分泌。用法：己烯雌酚3mg，每日三次，連用3日；或己烯雌酚4mg

43、，肌肉注射，每日2次，連用3天。,（五）更年期綜合征,性激素替代治療對改善更年期癥狀、防治骨質(zhì)疏松，提高更年期婦女的生活質(zhì)量，有良好的效果。常用的激素替代療法有： 1． 雌激素治療 雌激素治療對潮熱、汗出等血管舒縮癥狀有明顯的改善作用，可減輕精神、神經(jīng)癥狀、心血管癥狀，延緩衰老的過程，消除老年性陰道炎、尿道炎，減慢老年性骨質(zhì)疏松及動脈硬化的進展，有利于婦女順利地渡過更年期，提高更年期及老年婦女的生活質(zhì)量。,,應用雌激

44、素治療前應注意排除生殖器官及乳房腫瘤、肝腎疾患及血栓性靜脈炎等，用藥期間也應定期進行復查隨診。常用的雌激素有尼爾雌醇、 利維愛、倍美力、雌二醇凝膠及雌三醇魚肝油軟膏等。,,2．雄激素治療 與雌激素合用，既可提高療效，還可減少雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激。,（六）生殖器官器質(zhì)性病變的性激素治療,1．子宮內(nèi)膜異位癥 性激素治療的目的是抑制排卵或造成子宮內(nèi)膜（包括異位的子宮內(nèi)膜）類似妊娠的蛻膜反應及壞死萎縮，減少出血量而緩解疼痛，使病

45、灶縮小。常用的治法有：,（1）炔諾酮（婦康片）8~16片/日或甲地孕酮（婦寧片）12~20mg/日，或用安宮黃體酮，每日4~6mg，于月經(jīng)周期第5~26日服藥，連續(xù)周期性用藥3~6個月經(jīng)周期。 （2）甲基睪酮，每日舌下含服5~10mg，連續(xù)用藥3~6個月；亦有主張在月經(jīng)周期的第15~25日，每日5~10mg含服；或用丙酸睪酮25mg，每周肌注兩次。無論何種方案，每月總量不得超過300mg。 （3） 內(nèi)美通：于月經(jīng)周期

46、第5日開始服，每次2.5mg，每周2次，連用6~8個月。,,2．子宮肌瘤 對瘤體小，無癥狀或癥狀輕微的年輕及更年期患者，可采用雄激素治療。常用藥物及用法為：甲基睪酮10~20mg/日口服或丙酸睪酮50~75mg/周，肌肉注射，連用3個月。如有男性化癥狀應停藥。,,3．子宮內(nèi)膜癌 孕酮類藥物對控制子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展有一定療效，對分化良好的內(nèi)膜癌療效更為顯著。其作用主要是直接延緩脫氧核糖核酸與核糖核酸的合成，從而抑制癌細胞的生長；

47、同時可增強癌細胞對化療的敏感性。對早期患者能使腫瘤縮小、消失或分化好轉(zhuǎn)。臨床上多用于術后治療。常用的藥物有己酸孕酮1000~3000mg/周，或安宮黃體酮1000~1500mg/周，或甲地孕酮40~80mg/日。用藥時間應持續(xù)2年，甚至更長。,（七）乳腺癌,有部分乳癌細胞內(nèi)存在有一種能與甾體激素（雌、孕激素）相結合的蛋白，這種特殊蛋白稱為“甾體激素受體”；這種乳癌細胞又稱為“激素依賴性癌細胞”。一般來說，乳癌組織中ER（雌激素受體）的陽

48、性率約為60%，因而可應用雌激素拮抗劑（如三苯氧胺、氯底芬胺等）進行治療，有一定療效。此外，雄激素對絕經(jīng)期前乳癌患者有效，尤其是對骨骼轉(zhuǎn)移灶更為滿意；常用的制劑為丙酸睪酮，肌肉注射，每周3次，每次100mg，總量4~6g或注射至病人出現(xiàn)男性化征象。,（八）男性生殖功能障礙,1．雄激素替代治療 對于某些原發(fā)性性腺機能減退癥，如Klinefeter綜合征、先天性或獲得性雙側睪丸缺失等可用雄激素替代治療，主要是促進男性化發(fā)育及獲得性功

49、能。但要達到生育的目的是很困難的。可用丙酸睪酮肌肉注射、長效睪丸酮作皮下埋藏或口服安雄等方法。安雄120~160mg/d，2~3周后用維持量40~100mg/d。,2．T反跳療法 用于治療少精癥或無精癥。其方法是給予大劑量的外源性雄激素，通過內(nèi)分泌反饋作用，迅速抑制腦垂體促性腺激素的釋放，使睪丸生精功能暫時停止，以致造成無精子或嚴重少精子狀態(tài)。停藥6個月內(nèi)，垂體可大量釋放儲存的促性腺激素，使睪丸的生精功能得以恢復并格外活躍，

50、所以精子計數(shù)明顯增加，并超過治療前水平。常用的方法為：丙酸睪酮50mg，隔日肌肉注射一次，連用1~3個月。,第二節(jié) 促性腺激素,促性腺激素屬糖蛋白激素，包括垂體前葉分泌的FSH、LH及胎盤合體滋養(yǎng)細胞分泌的HCG。對卵泡的發(fā)育、排卵及月經(jīng)的調(diào)節(jié)有著重要的作用；并可直接刺激睪丸間質(zhì)細胞分泌T，促進睪丸的曲細精管的生精上皮發(fā)育和成熟。,一．常用制劑及劑量,（一）人類絕經(jīng)期促性腺激素（HMG） 為目前臨床上普遍應用的促卵泡成熟制

51、劑，是從絕經(jīng)期婦女尿中提取的促性腺激素。商品制劑每支含F(xiàn)SH及LH各75IU（FSH：LH=1：1），或每支含2倍量（150IU）的FSH和LH ，供肌肉注射用。 （二）純化的FSH制劑 是通過免疫層析法分離而得。每支含F(xiàn)SH 75IU，肌肉注射。國內(nèi)尚無這種高純度的FSH制劑生產(chǎn)。,,（三）重組FSH 重組FSH是通過基因工程生產(chǎn)的純制品，應用于臨床已獲成功。為針劑，供皮下注射。 （四）黃體生成素替代品—

52、—HCG制劑 目前尚無LH制劑，由于HCG的化學結構與生物活性與LH類似，臨床上普遍應用HCG作為LH替代品。HCG制劑是從孕婦尿中提取的。為針劑，每支含HCG分別為500、1000、2000、5000IU，肌肉注射。,二．臨床應用,主要用于垂體促性腺激素水平低下及不協(xié)調(diào)的閉經(jīng)患者、氯底芬胺誘發(fā)排卵失敗與黃體功能不健的不孕患者，以及體外受精-胚胎移植術的促多卵泡發(fā)育等；以及男性的性腺功能低下癥、不育癥、及精索靜脈曲張結扎術后等。,

53、,（一）促進卵泡發(fā)育卵泡的發(fā)育和成熟需要兩種垂體激素（即FSH與LH）的共同作用，因而臨床上多采用HMG。用法：于月經(jīng)（撤藥性出血）干凈后，每日肌注1~2支（若卵巢無反應或反應差，每次遞增1支/日，最高劑量為3支/日），直至卵泡發(fā)育成熟（主卵泡直徑達15~18mm，以及宮頸評分超過9分兩天以上，為卵泡成熟的標志），則停用HMG。有條件者，也可在頭3~5天用純化的FSH，以后改用HMG。,（二）誘發(fā)排卵,當卵泡發(fā)育成熟后，可用HC

54、G誘發(fā)排卵。其劑量為10000~15000IU，一次注射或分2天注射。并于肌肉注射HCG的當天及以后的2天內(nèi)安排性生活。在使用促性腺激素促使卵泡發(fā)育及誘發(fā)排卵過程中，應運用B超密切監(jiān)測卵泡發(fā)育的情況，以防多胎及卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。,,（三）男性性腺功能低下、少精癥或無精癥 常用方法如下： 1．HCG 每次肌肉注射1500~2500IU，每周3次，連用數(shù)周至數(shù)月不等。 2．HMG

55、 每次肌肉注射50~100IU，每周2次，連用數(shù)周至數(shù)月不等。較少單獨使用，常與HCG合用。 3．HCG與HMG聯(lián)合應用 一般先每周肌肉注射HCG4000~5000IU，4~6周后再加用HMG150IU，每周3次肌肉注射，連用3~18個月，再停用HMG，改用HCG維持。,第三節(jié) 促性腺激素釋放激素及其類似物,促性腺激素釋放激素（GnRH）是由下丘腦的弓狀核與視前區(qū)所釋放的，它經(jīng)過門脈系統(tǒng)到達垂體前葉，使促性腺

56、細胞分泌FSH和LH ；為一種多肽物質(zhì)。1971年已有人工合成。,一．GnRH的制劑及劑量,當前國內(nèi)外常用的GnRH及GnRH類似物（GnRH-A）有： （一）布舍瑞林（buserelin） 其作用比天然GnRH增強15倍，半衰期為75分鐘，可供滴鼻或靜脈注射。 （二）組氨瑞林（histrelin） 其作用比GnRH增強100倍，半衰期為1小時，可用于皮下注射。 （三）亮丙瑞林（leuproreli

57、n） 其作用比天然GnRH可增強15倍，半衰期長達3小時，可供滴鼻。 （四）那法瑞林（nafarelin） 其作用比天然GnRH增強300倍，半衰期為4小時，可供滴鼻。,,（五）高舍瑞林（goserelin） 半衰期達7小時，不易吸收，不宜滴鼻，可供皮下埋植。 （六）國產(chǎn)GnRH-A 其化學結構是GnRH乙基酰胺，經(jīng)過6位與10位氨基酸的改動，增強了活性，延長了半衰期，可供滴鼻、皮下或靜脈注射。

58、 （七）黃體生成素釋放激素（LH-RH） 又稱GnRH，既有LH-RH的作用，又有FSH-RH的作用。為粉劑，50ug/支，用生理鹽水稀釋，供肌肉注射。,二．藥理作用及副反應,藥理作用 1．GnRH 以脈沖微泵注入，可以模擬生理釋放功能，以調(diào)節(jié)下丘腦—腦垂體—卵巢軸，使垂體前葉脈沖式分泌FSH和LH，有助于卵泡的發(fā)育。 2．GnRH-A 由于其半衰期長，作用強，大劑量注入后可以消耗

59、垂體促性腺細胞上的GnRH受體，也可以直接作用于卵巢阻礙雌、孕激素的合成，起著藥物去卵巢的作用。副反應大劑量GnRH-A治療，患者可出現(xiàn)烘熱、汗出、陰道干澀、性欲減退和骨質(zhì)疏松等雌激素低下的癥狀，停藥后癥狀可消失。但該藥不干擾血脂代謝。,三．臨床應用,（一）模擬GnRH生理的脈沖式釋放用天然的GnRH，5~20ug/每次脈沖，頻率為60~120分鐘給藥一次；給藥途徑可經(jīng)靜脈也可皮下注射，以前者效果更佳；一般從撤藥性出血的第5天開

60、始，連續(xù)給藥。B超監(jiān)測觀察卵泡大小，結合臨床指標，確定卵泡成熟的程度。,,（二）治療雌激素依賴性疾病用于治療雌激素依賴性疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、子宮肌瘤等。可用GnRH-A，200~500ug/天，皮下或肌肉注射，每日1次，連用3個月為一療程，可連續(xù)治療2個療程。也可以用滴鼻法，200~400ug/次，每日3次。,第四節(jié) 其他藥物,一．溴隱停（bromocryptine） 溴隱停為一種麥角堿類，是多巴胺能促效劑，

61、也是抑制PRL釋放的抑制劑，具有抑制PRL釋放的特殊功能。,,（一）藥理作用及副反應1．藥理作用 其藥理作用主要有：① 抑制垂體催乳激素細胞分泌PRL；② 激動中樞神系統(tǒng)的新紋狀體中的多巴胺受體，降低多巴胺在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化；③ 抑制生長激素的釋放。2．副反應 常見的副反應為頭暈、惡心、胃納減少、胃痛及便秘等。,（二）臨床應用,可用于治療特發(fā)性高催乳素血癥、垂體腫瘤、由于垂體促激素分泌過多所引起的肢端肥大癥和經(jīng)前期緊張癥等。

62、用于回乳，可口服溴隱停5mg，每日2次，連用5~7天。,二．氯底芬胺 商品名：克羅米芬或舒經(jīng)芬。,（一）藥理作用及副反應：1．藥理作用 其主要作用是與雌激素競爭受體，作用部位在下丘腦、垂體、卵巢。在下丘腦部位阻斷了內(nèi)源性雌激素的負反饋作用，使GnRH分泌增加，促使垂體分泌促性腺激素，啟動和促進卵泡生長；當卵泡成熟后，它所分泌的足量雌激素通過對下丘腦的正負反饋作用，促使FSH和LH 呈峰狀分泌而激發(fā)排卵；排卵一般在用氯底

63、芬胺后5~11天。,,2．副反應 ① 多胎妊娠，發(fā)生率為6.25~12.3%，以雙胎居多；② 卵巢增大（因多個卵泡發(fā)育所致），發(fā)生率約為14%；③ 其它：如潮熱約14%，腹部不適約5~8%，乳脹、惡心嘔吐、神經(jīng)過敏、失眠、視覺異常和頭痛等約1~3%。④ 卵巢過度刺激綜合征。,（二）臨床應用,目前應用克羅米芬的指征下丘腦—腦垂體—卵巢軸完整，促性腺激素和雌激素均有一定水平，而PRL正常者。如：長期無排卵、無排卵性功血、

64、繼發(fā)性閉經(jīng)、多囊卵巢綜合征、黃體功能不全和月經(jīng)稀發(fā)等。 用法：在月經(jīng)或撤藥性出血的第2~5日開始用藥（目前以第5天開始用藥者居多），每日50mg（若無排卵，則下一周期每日增加50mg，逐月增加，最高可用至250mg），共用5天?？蛇B用6個周期。,三．三苯氧胺（又名他莫昔芬 tamoxifen）,藥理作用及副反應1．藥理作用 其具有抗雌激素和弱雌激素作用的雙重生物效應，主要是抗雌激素效應。與靶細胞的雌激素受體結合，

65、競爭性占據(jù)受體，使體內(nèi)的雌激素無法發(fā)揮生物效應。,,2．副反應 最常見的不良反應是潮紅、惡心嘔吐、頭痛等，偶見血小板和白細胞減少、視力模糊及肝功能損害等。同時還應注意其雌激素效應可能誘發(fā)的子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤增大、子宮內(nèi)膜增生過長和子宮內(nèi)膜癌等。,,臨床應用目前臨床上主要是應用其抗雌激素的作用，造成體內(nèi)的低雌激素狀態(tài)，有利于某些疾病的治療，如：晚期乳癌、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌等。此外，利用其占據(jù)下丘腦、垂體的雌激

66、素受體，誘發(fā)促性腺激素釋放，誘導卵泡生長發(fā)育，而用于治療閉經(jīng)、無排卵型功血、多囊卵巢綜合征等。,四．丹那唑（danazol）,1．藥理作用 丹那唑的藥理作用主要有：① 抑制促性腺激素的分泌，使血清FSH和LH水平降低；② 可與雄激素、孕激素、糖皮質(zhì)激素受體結合，增強孕激素的代謝廓清率；③ 抑制膽固醇裂解酶、3-?去氧類固醇脫氫酶等，使其產(chǎn)生低雌激素環(huán)境，阻止子宮內(nèi)膜生長。,,2．副反應 常見的副反應有；① 閉經(jīng)：其發(fā)生率

67、隨用藥劑量的增加而增加；② 雄激素作用：用藥后可出現(xiàn)乳房縮小、音啞、毛發(fā)增多及陰蒂肥大等雄激素作用的反應；③ 雌激素水平低下的表現(xiàn)：如陰道干澀、面部潮紅、多汗、情緒波動等；④ 肝功能損害。,臨床應用,主要用于治療子宮內(nèi)膜異位癥。有口服法和陰道給藥法兩種。口服可于月經(jīng)周期第1~3天開始，每日2~3次，每次200mg，總量每日不超過800mg；連服3個月為一療程，可以連用2個療程。陰道給藥可每晚于陰道內(nèi)納入丹那唑膠囊或栓劑1粒（100m

68、g或200mg），月經(jīng)期間停用；對止痛和消結節(jié)有較好的效果。,五．米非司酮（mifespristone）,米非司酮為一抗孕激素制劑，又稱Ru486。該藥物與孕激素受體的親和性比孕酮強3~5倍。藥理作用及副反應 1．藥理作用 （1）對下丘腦—垂體—卵巢軸的作用：在月經(jīng)周期的全過程或晚期卵泡期應用米非司酮可減少LH和FSH的分泌，從而抑制卵泡的發(fā)育與排卵。黃體中期應用則可直接抑制LH的脈沖幅度和頻率，有溶黃體的作用