慢乙型肝炎抗病毒治療的熱點(diǎn)問(wèn)題

1、,慢性乙型肝炎抗病毒治療的熱點(diǎn)問(wèn)題,HBV感染的自然病程特點(diǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,6 Log10,<3 Log10,SerumHBV DNA,Serum ALT,,,,,,,,,,,慢性HBV攜帶者 eAg陽(yáng)性慢乙肝 非活動(dòng)性攜帶狀態(tài) eAg陰性慢乙肝,,,,,9 Log10,免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期

2、 免疫逃避期,,,,HBeAg,anti-HBe,HBsAg,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682。 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,開(kāi)始治療的指征是什么？,肝臟疾病的證據(jù) – 血清HBV DNA升高的同時(shí)伴有 ALT異常如出現(xiàn)下列情況，應(yīng)降低ALT閾值年齡較大HBV DNA很高活動(dòng)性炎癥、中重度肝纖維化或肝硬化臨界患者 –

3、 監(jiān)測(cè)；如果此狀態(tài)持續(xù)，考慮肝組織學(xué)檢查其他 – 監(jiān)測(cè)；如以后出現(xiàn)指征或更多有效的治療藥物出現(xiàn)則治療,,依病情發(fā)展的階段性而體現(xiàn)出靈活性,治療時(shí)機(jī)-權(quán)衡利弊的結(jié)果,不治療的情況下不良結(jié)局發(fā)生的可能性患者現(xiàn)在有活動(dòng)性肝臟疾病/中重度肝纖維化嗎？患者在最近10-20年會(huì)進(jìn)展為肝硬化/HCC嗎？治療長(zhǎng)期獲益的可能性確定的療程后持續(xù)病毒抑制或長(zhǎng)期治療過(guò)程中獲得持續(xù)抑制病毒的可能性,,患者年齡和意愿、費(fèi)用,,利益,風(fēng)險(xiǎn),可能出現(xiàn)不良

4、結(jié)局長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)答,副作用耐藥反彈,抗病毒藥物選擇,PegIFN-? 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2

5、 2007-2,,,,,,,替比夫定,恩替卡韋,PegIFN-? 2a,阿德福韋酯,拉米夫定,IFN-? 2b,,USFDASFDA,克立夫定替諾福韋恩曲他濱帕拉德福韋,干擾素（IFN）,PEG干擾素替代普通干擾素?基本策略：“有限有效”　評(píng)估方法與核苷（酸）類(lèi)似物不一樣HBeAg/HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換應(yīng)答率較高治療前預(yù)測(cè)因素HBV基因型,干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素,治療前高ALT水平；HBV DNA< 2?

6、108 拷貝／ml；女性；病程短；非母嬰傳播；肝臟纖維化程度輕；對(duì)治療的依從性好； 無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染者?；蛐?1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER.. Gut 1993; 119:312-323,拉米夫定（LVD）,最早應(yīng)用于治療CHB的核

7、苷類(lèi)似物至今仍為CHB抗病毒治療的一線藥物經(jīng)驗(yàn)豐富適應(yīng)癥廣泛：失代償性肝硬化, 妊娠期等醫(yī)保覆蓋率高耐藥問(wèn)題：長(zhǎng)期使用耐藥率高，美國(guó)指南不做為最佳的治療選擇,拉米夫定長(zhǎng)期治療延緩疾病進(jìn)展: 非肝硬化患者,,,12,10,8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,ControlsYMDD-MTWildtype,,,,,,,,,,p=0.024,Patients with cirrhosisor HCC

8、(%),,,,,,,,No. of patientsLamivudine14214214214013613312511258Control124124121120117115108 9573,Years,,14,,,,,,,,p=0.03,p=0.39,Yuen MF, et al. AASLD 2005. Abstract 985.,肝 癌 發(fā)生：LAM組1例，對(duì)照組3例肝硬化發(fā)生：L

9、AM組6例，對(duì)照組15例,阿德福韋（ADV）,核苷酸類(lèi)似物基因耐藥突變位點(diǎn)與其它藥物不一致耐藥發(fā)生率較低LVD耐藥者首選治療藥物，可作其它核苷類(lèi)似物耐藥時(shí)的選擇作用緩慢→中等程度抗病毒活性，原發(fā)無(wú)應(yīng)答，藥物治療劑量，治療路線圖，適應(yīng)癥受到一定限制,48%的患者治療5年實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換,周,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率,P.Marcellin et al.57th AASLD, 2006. Abstract 969,阿德福韋酯治療H

10、BeAg陰性乙肝患者5年耐藥發(fā)生率低,,發(fā)生率（%）,# ALT≥1×ULN,K Borroto-Esods et al,EASL 2006,恩替卡韋（ETV）,快速?gòu)?qiáng)大的抗HBV作用臨床設(shè)計(jì)欠佳4年臨床研究結(jié)果→持續(xù)臨床獲益初治患者的低耐藥率LDV耐藥降低其敏感性，增加耐藥發(fā)生率,恩替卡韋治療初治的HBeAg陽(yáng)性慢乙肝2～3年HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者比例持續(xù)上升,48周,96周,144周,患者比例(%),,HBeAg

11、消失/血清轉(zhuǎn)換:48周時(shí)以及96周和144周累積確定患者比例,ETV022/901研究：Nucleoside-Naïve, HBeAg(+) 3-Year ETV Data,基因耐藥率和病毒學(xué)突破,Percent,100,80,60,40,20,0,Yr 1(n=663),Yr 2(n=278),Yr 3(n=149),Yr 4(n=120),ETVr = LVDr (M204V & L180M) + T1

12、84, S202 和/或 M250 置換,ETVr + 病毒學(xué)突破 (從最低點(diǎn)上升≥1 log),,,Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981,核苷類(lèi)似物初治患者,基因耐藥率和病毒學(xué)突破,拉米夫定失效患者,百分比,100,80,60,40,20,0,Yr 1(n=187),Yr 2(n=146),Yr 3(n=80),Yr

13、4(n=53),6,8,19,9,10,16,15,ETVr = LVDr (M204V & L180M) + T184, S202 和/或 M250 置換,ETVr + 病毒學(xué)突破 (從最低點(diǎn)上升≥1 log),,,*Miller RG Jr, Survival Analysis; New York John Wiley & Sons Inc. 1981,1,替比夫定（LDT）,強(qiáng)效快速的抑制病毒作用（與ETV相似

14、）臨床試驗(yàn)中顯示出較高HBeAg轉(zhuǎn)換率與拉米夫定比，耐藥率較低，YIDD變異者交叉與ETV比耐藥率較高治療路線圖的主要依據(jù),,,替比夫定治療2年時(shí)HBeAg轉(zhuǎn)陰和血清學(xué)轉(zhuǎn)換,P值,拉米夫定,替比夫定,中國(guó)人群基線ALT≥1.3×ULN,0.037,28,40,HBeAg 轉(zhuǎn)陰率 (%),0.085,20,29,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 (%),36,41,替比夫定,0.022,0.021,P值,27,32,拉米夫定,HB

15、eAg 血清轉(zhuǎn)換率 (%),HBeAg 轉(zhuǎn)陰率 (%),基線ALT≥2×ULN,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Lai CL et al. Hepatology. 2006, 44(4, Suppl 1): 222A. Abstract 91. Jia J-D et al. J Hepatology. 2007, 46(Suppl 1): S189. Abstract 497.,,,,,30,35,替比

16、夫定,0.094,0.055,P值,25,29,拉米夫定,HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率 (%),HBeAg 轉(zhuǎn)陰率 (%),基線ALT≥1.3×ULN,替比夫定組24周時(shí)PCR檢測(cè)不到的患者2年時(shí)臨床療效顯著,49% 替比夫定組患者24周時(shí)PCR 檢測(cè)不到 (≤300 copies/mL),86% PCR 檢測(cè)不到 （2年時(shí)）,49% HBeAg血清轉(zhuǎn)換（2年時(shí)）,2% 耐藥率 （2年時(shí)）,基線ALT ≥ 2 x

17、ULN的HBeAg陽(yáng)性患者,85%ALT 復(fù)常（2年時(shí)）,,,,,,,Lai CL, and others. Abstract 91. AASLD 2006.,如何提高核苷類(lèi)抗HBV應(yīng)答率？,嚴(yán)格掌握抗病毒治療時(shí)機(jī) - ALT≥2×ULN - 排除其它原因所致的ALT增高充分了解不同藥物的特點(diǎn)確保病人理解并具有良好依從關(guān)系做好隨訪，及時(shí)解決耐藥等問(wèn)題強(qiáng)調(diào)專(zhuān)科醫(yī)師指導(dǎo)下用藥,療程問(wèn)題,HBeAg

18、陽(yáng)性CHBIFN: 6 個(gè)月，PEG: 1年 LAM/ADV/ETV：≥ 2年（1年后評(píng)估，鞏固≥1.5年）HBeAg 陰性CHB IFN/PEG：≥ 1 年LAM/ADV/ETV ： ≥ 2.5 年（1年評(píng)估，鞏固≥1.5年）代償性肝硬化：無(wú)固定療程，需長(zhǎng)期應(yīng)用失代償性肝硬化： 療程不確定,慢性乙型肝炎防治指南。中華肝臟病雜志 2005;23:(6):421-431. Anna Lok et al Hepatol 2

19、007；2：507-539Keeffe et al Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962,聯(lián)合治療,潛在優(yōu)勢(shì)：增加或協(xié)同增效抗病毒作用，同時(shí)減少或延緩耐藥的發(fā)生；潛在不利：增加費(fèi)用增加藥物毒性藥物相互作用研究發(fā)現(xiàn)沒(méi)有證實(shí)聯(lián)合治療在產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答比例方面優(yōu)于單藥治療。使用耐藥發(fā)生率低的抗病毒藥物進(jìn)行聯(lián)合治療比單用該藥物的耐藥發(fā)生率低的數(shù)據(jù)目前還沒(méi)有。,,通過(guò)聯(lián)合使用IF

20、N可降低拉米夫定耐藥,,27%,18%,1%,40%,,21%,出現(xiàn)耐藥病人 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,LAM,LAM + PEG-IFN?-2a,4%,Lau et alNEJM 2005,,,LAM,LAM + PEG-IFN?-2a,Marcellin et alNEJM 2005,LAM,LAM +PEG-IFN?-2b,,,,40,Chan et alAnn Int Med 2

21、005,,,LAM,LAM +IFN?*,16%,8%,Sarin et alAm J Gastro 2005,*八周后加用IFN,改善應(yīng)答的可能策略—聯(lián)合治療?,PEG-IFN,NA,聯(lián)合治療,LAM-R ↓ HBeAg 消失 ?Lau et al. NEJM 2005Marcellin et al. NEJM 2005Janssen et al. Lancet 2005Yalcin et al. Clin Infect

22、 Dis 2003,抗HBV耐藥及管理,HBV 耐藥株如何成為優(yōu)勢(shì)株?,適者生存: 在抗病毒治療過(guò)程中，具有生存優(yōu)勢(shì)的變異株成為選擇后的贏家,抗病毒耐藥的定義,,時(shí)間,HBV DNA (log10 拷貝/毫升),,,ALT (IU/L),,,,抗病毒藥物治療,基因型耐藥,,病毒學(xué)突破,,病毒學(xué)反彈,,2,4,6,8,ULN,生化學(xué)突破,,,,肝炎發(fā)作,Lok, et al. Hepatology. 2007; 45(2): 507-53

23、9,各核苷類(lèi)藥物耐藥發(fā)生率,1、Colonno RJ, et al.2007 EASL poster. 2、Hadziyannis S et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 754A (Abstract LB14). 3、Lee Y-S et al. hepatology 2005；42 (4 suppl 1): 578A(Abstract 972). 4、Lee CH et al. He

24、patology 2005; 42 (4 suppl 1): 593A-594A. 5、Lok AS et al. Hepatology 2005; 42 (4 suppl 1): 232A (Abstract). 6、Fung SK et al. J Hepatol 2006; 44: 283-290,各核苷類(lèi)藥物治療核苷初治患者基因型耐藥發(fā)生率,,,預(yù)防耐藥避免不必要的治療-適應(yīng)癥快速?gòu)?qiáng)效抗病毒活性和高耐藥基因屏障監(jiān)測(cè)

25、病毒學(xué)應(yīng)答 – 及時(shí)更改治療方案？避免使用有交叉耐藥的藥物避免單藥序貫治療? 聯(lián)合治療？處理耐藥保證依從性停止治療使野毒株再出現(xiàn)聯(lián)合治療,,Liaw Y-F. Hepatology 2007;45 (2):266-267; Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679–693; Richman DD. Antivir Res 1996; 29:31–33.,減少抗病毒耐藥發(fā)生的

26、對(duì)策,抗病毒藥物發(fā)生耐藥后的挽救治療,拉米夫定耐藥加阿德福韋 換恩替卡韋 (有發(fā)生恩替卡韋耐藥的危險(xiǎn)性)阿德福韋耐藥*加拉米夫定換恩替卡韋或替比夫定或加恩替卡韋恩替卡韋耐藥*加或換阿德福韋或替諾福韋替比夫定耐藥*加阿德福韋或替諾福韋換恩替卡韋(有發(fā)生恩替卡韋耐藥的危險(xiǎn)性),治療應(yīng)答的預(yù)測(cè)和管理：Roadmap？,概念：在治療過(guò)程中對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)HBV DNA應(yīng)答的結(jié)果進(jìn)行治療決策,拉米夫定治療早期病毒學(xué)應(yīng)答預(yù)

27、測(cè)5年效果,治療第12周時(shí),治療第24周時(shí),,治療5年時(shí)的應(yīng)答率（%）,M.Yuen et al. AASLD 2006. Abstract 991,靈敏度：50%；特異度：100%,靈敏度：60%；特異度：96.2%,替比夫定治療24周HBV DNA水平可預(yù)測(cè)2年臨床結(jié)果,經(jīng)替比夫定治療，24周HBV DNA PCR檢測(cè)不到者2年結(jié)果分析,DiBisceglie A, et al. Hepatology. 2006, 44(4,

28、 Suppl 1): 230A. Abstract 112.Lai CL, et al. Hepatology. 2005, 42(4 Suppl 1): Abstract 748.,24周HBV DNA PCR檢測(cè)不到者的比例，HBeAg陽(yáng)性的替比夫定組和拉米夫定組分別為45%和32%（P=0.001），HBeAg陰性的兩組患者分別為80%和70%（P=0.0129）。,核苷類(lèi)似物治療路線圖,選擇合適的患者開(kāi)始治療,病毒學(xué)應(yīng)答強(qiáng)&

29、lt;103拷貝/ml,病毒學(xué)應(yīng)答中等103-105拷貝/ml,病毒學(xué)應(yīng)答弱>105拷貝/ml,長(zhǎng)期應(yīng)答的早期預(yù)測(cè) 核苷類(lèi)似物 12－24周核苷酸類(lèi)似物 48周,維持當(dāng)前治療,,維持治療/密切隨訪,,更改治療策略，加用無(wú)交叉耐藥的抗病毒藥,,特殊HBV感染人群的抗病毒治療,美國(guó)指南：對(duì)急性HBV感染抗病毒治療的建議,抗病毒適應(yīng)癥：重型肝炎（腦病Ⅱ度以上，PT延長(zhǎng)，包含急性肝衰竭）遷延或重度急性乙型肝炎（INR增加和高

30、度黃疸持續(xù)超過(guò)4周）藥物和療程：LAM, LdT, ETV，干擾素不適合應(yīng)用治療直至HBsAg消失，若進(jìn)行肝移植則療程不定,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,暴露后的時(shí)間（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化療,,,化療或免疫抑制劑治療HBV 再活動(dòng)導(dǎo)致病情惡化或肝衰竭,核苷類(lèi)似物治療,,,免疫抑制劑或細(xì)胞毒性治療人群建議,在化療或免疫抑制治療開(kāi)始前，對(duì)于HBV感染高?；颊咝枰M(jìn)行H

31、BsAg檢測(cè)。對(duì)于HBV攜帶者在腫瘤化療或固定療程的免疫抑制治療開(kāi)始前推薦預(yù)防性的抗病毒治療?；颊呋€HBV DNA2,000 IU/ml)需要繼續(xù)治療至和免疫正常人群一樣的終點(diǎn)。(III)如果患者治療時(shí)間較短(?12月), 可用拉米夫定或替比夫定治療。(I-拉米夫定，III-替比夫定)如果患者需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間，可用阿德福韋或恩替卡韋。由于恩替卡韋比阿德福韋作用更快，也許更適合這一人群。(II-3)考慮到IFN-?有骨髓抑制

32、作用，所以應(yīng)避免使用。(II-3),兒童乙肝：　　1、一般應(yīng)答率：與成人相似 2、長(zhǎng)期用藥：安全性，耐藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 干擾素更安全 3、遠(yuǎn)期療效（效果）利益/風(fēng)險(xiǎn)比較 歐美，亞洲不一致性 4、標(biāo)準(zhǔn)方案：IFN、LVD,特殊人群的抗病毒治療,妊娠期/哺乳期抗病毒治療 干擾

33、素－抗增殖作用：禁用/停用 FDA安全分級(jí)（妊娠期用藥）：A B C D LVD，LDT，替諾福韋以及恩曲他濱 B級(jí) ETV、ADV－現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料顯示致畸作用 C級(jí) 中心問(wèn)題：妊娠期停藥? 拉米夫定和齊多夫定：推薦用于HIV妊娠者 拉米夫定耐藥風(fēng)險(xiǎn)：療程9～12月，換藥？ 拉米夫定預(yù)防及阻斷母嬰傳播作用：安全性？ HBV攜帶者母親－停藥后乙肝發(fā)作,特殊人群的抗病毒治療,擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于

34、肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，術(shù)中無(wú)肝期加用HBIG，術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度至少大于100~150 mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/ml)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定 (II-1)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸)

35、 類(lèi)似物。,HBV感染相關(guān)疾病患者的肝移植,乙型肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎HBV Associated Glomerulonephritis,HBV-GN的治療尚存在不同意見(jiàn)。腎上腺糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可以導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，延長(zhǎng)肝病的病程，甚至引起急性肝功能失代償，所以應(yīng)慎用。由于HBV感染是HBV-GN的主要病因，所以抗病毒治療是首選方法。,患者選擇：標(biāo)準(zhǔn)不確定性藥物選擇：干擾素還是核苷（酸）類(lèi)似物?使用方法：如何使用？單