慢性病毒性肝炎治療現(xiàn)狀與展望復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院鄔祥惠概要

1、慢性病毒性肝炎治療—— 現(xiàn)狀與展望 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 鄔祥惠,乙型肝炎研究的大事記,1965 Blumberg等發(fā)現(xiàn)“澳大利亞”抗原1970 Dane等發(fā)現(xiàn)HBV的病毒顆粒1973 Kaplan發(fā)現(xiàn)HBV病毒顆粒中含DNA聚合酶1974 Summers用限制性內(nèi)切酶技術(shù)闡明分子結(jié)構(gòu)1975 制備血源性乙肝疫苗、HBIG1976 ?干擾素用于治療慢性乙型肝炎1977

2、 Rizzetto小組肝細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)?抗原1978 發(fā)展了嗜肝病毒科1982 Summers闡明了HBV的復(fù)制過程1986 重組乙肝疫苗問世1993 開始拉米夫定臨床試驗(yàn)1999 拉米夫定上市2002 PEG -?干擾素用于慢性乙肝的治療,HBV分子病毒學(xué),嗜肝DNA病毒科，基因長3.2kb4個(gè)開放讀碼框架：Pre-S/S、Polymerase Precore/core、XCor

3、e promoter和Precore區(qū)變異X蛋白與肝癌的發(fā)生有關(guān)cccDNA是HBV復(fù)制的模板大多數(shù)抗病毒藥物對cccDNA的作用小或無作用,病毒清除與血清轉(zhuǎn)換,慢性HBV感染可以分為三個(gè)連續(xù)性的階段(I) 免疫耐受期；(ii) 免疫清除期；(iii)后期在免疫清除期，可能最終出現(xiàn)乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換一般伴有臨床緩解病毒的清除是減輕或阻止肝損和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素。,HBV and HCV

4、 Characteristics,,,HBVDouble stranded DNA virusHepadnaviridase4 open reading frames High viremiaHigh infectivity Integrates into host genomeNo cytotoxicity,HCVSingle stranded RNA virusFlavivirus1 open reading

5、frame Low viremiaLow infectivity No integration into hostgenomeCytotoxicity (?),乙型肝炎的流行病學(xué)現(xiàn)狀,在亞洲、非洲、中東和太平洋島嶼，HBV的慢性攜帶率可達(dá)10%~20%， HBV感染大多數(shù)在嬰、幼兒期獲得在歐洲HBV的慢性攜帶率為2%~5%， 圍生期 獲得的HBV僅占1/5全球約有3億以上HBV慢性攜帶者,其 中, 中國約有

6、1.2億慢性HBV攜帶者,不同人群HBV 血清標(biāo)志物的流行率（％）,人群HBsAg所有標(biāo)志物出生于流行區(qū)者1370～85男性同性戀（MSM）635～85注射毒品（IDU）760～80透析病人3～1020～80HIV感染者8～1189～90孕婦0.4～1.5家庭內(nèi)/性接觸3~630~60,,,,HBV感染的途徑與血清學(xué)類型,1型：圍產(chǎn)期感染，在亞洲和大洋洲，50%HBV感染者

7、 屬此類型－免疫耐受期長，血清轉(zhuǎn)換晚2型：兒童期獲得性感染（接觸傳播）,主要見于南 部非洲、阿拉斯加及地中海地區(qū)－HBeAg血 清轉(zhuǎn)換發(fā)生于青春期前后3型：成人期獲得性HBV感染（性傳播）主要見于發(fā) 達(dá)國家,,World prevalence of HBV carriers,HBs Ag carriers prevalence10%poorly documented,Annual i

8、ncidence of primary HCC,Cases/100,000 population1-33-1010-150poorly documented,,,,,,,,,Geographic Distribution of HBV Carriers and Incidence of Hepatocellular Carcinoma (HCC),HBV感染的自然史－血清學(xué)變化,在亞洲和大洋洲，HBeAg的清除率為每年8

9、%~12%亞洲兒童HBeAg的清除率較低（ALT多正常）在Alaska， HBV攜帶者5年的HBeAg清除率為45%，10年的清除率為80%在意大利和中國臺灣，ALT升高兒童的3年的HBeAg清除率為50％， 5年為70%HBsAg的清除率為每年0.5%,HBV感染的自然史－臨床轉(zhuǎn)歸,就診的HBsAg攜帶者肝硬化的發(fā)生率為每年2%～3%發(fā)生肝硬化的危險(xiǎn)因素： HBeAg+, 年齡?, ALT ?肝硬化患者發(fā)生失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)因素

10、為：HBeAg+，對干擾素?zé)o應(yīng)答代償性肝硬化患者的5年生存率為84% ，10年為68%代償性肝硬化患者中，HBeAg陰性者的5年生存率（97%）高于HBeAg陽性者（72%）失代償性肝硬化患者的5年生存率僅為14%自發(fā)的或治療后HBeAg轉(zhuǎn)陰者均失代償?, 存活率?,慢性乙型肝炎治療的目的,改善長期臨床預(yù)后阻止肝臟損害的進(jìn)展發(fā)展到肝硬化預(yù)防乙型肝炎病毒(HBV)相關(guān)的肝細(xì)胞癌發(fā)生 延長生存期,,,,減輕肝臟炎癥壞

11、死病變,阻止病毒復(fù)制,認(rèn)識誤區(qū),●見“陽”色變，轉(zhuǎn)“陰”欲望強(qiáng)●只求降酶●濫用藥●“慢乙肝無特效藥”●只治療、不復(fù)查、不隨訪●跟著“廣告”走,抗病毒治療的療效評估標(biāo)準(zhǔn),生化學(xué)應(yīng)答(BR): ALT降至正常范圍病毒學(xué)應(yīng)答(VR): HBV-DNA下降到非擴(kuò)增法無法檢測水平(105COPIES/ml),治療前HBeAg(+)病人HBeAg轉(zhuǎn)(-)組織學(xué)應(yīng)答(HR):與治療前肝活檢比較, 肝組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)下降2個(gè)點(diǎn)以上完全應(yīng)答

12、(CR): 滿足生化和病毒應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn) 治療評價(jià)時(shí)間治療中(on-therapy): 治療期間 維持(maintained): 保持在整個(gè)療程 治療結(jié)束(end of treatment): 療程結(jié)束治療結(jié)束后 (Off-therapy): 治療中斷以后 持久應(yīng)答 (SR-6): 治療中斷后6個(gè)月 持久應(yīng)答 (SR-12): 治療中斷后12個(gè)月,應(yīng)答類別,HBV DNA的檢測,何種方法最合適尚不

13、能肯定>105/mL作為診斷標(biāo)準(zhǔn)是人為的界限HBV DNA定量檢測尚未標(biāo)準(zhǔn)化 HBV DNA在病程中可有波動(dòng) 導(dǎo)致肝病進(jìn)展的HBV DNA域值尚不得而知低水平 HBV DNA的意義不明最低檢測水平為105~106的方法(非擴(kuò)增法)即可滿足需要,幾種HBVDNA定量檢測方法的比較,敏感性（檢測限） 方法pg/mLcopies/mLBranched DNA 2.17×105

14、 (Bayer) Liquid hybridization1.64.5×105(Abbot) Hybrid capture0.51.4 ×105 (Digene)Amplicor-Monitor0.0014 ×102 (Roche)Molecular Beacon－<50,,,,1pg HBV DNA= 283 000 copies(~3×105 基因組當(dāng)

15、量）,治療原則,抗病毒藥物應(yīng)用 免疫調(diào)節(jié)劑 抗病毒藥物聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑 改善肝功能及抗肝纖維化藥物,抗病毒藥物,干擾素 核苷類似物 中藥,重組干擾素復(fù)合干擾素長效干擾素,拉米夫定（Lamivudine)阿德福韋 (Adefovir)恩替卡韋 (Entecavir),苦參素苦參堿氧化苦參堿葉下珠等,,,抗乙肝病毒新的靶位和治療方法,小分子抑制劑,小分子干擾RNA,免疫調(diào)

16、節(jié)劑,DNA多聚酶抑制劑,病毒包裝抑制劑,LAM, ADV, ETV,LY582563,MIV-210,AT-61, AT-130, Bay38-7690,核酶,反義核酸,干擾肽,治療性疫苗,IL-12, IL-18,?-胸腺素,樹突狀細(xì)胞,拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效,國內(nèi) 304例 3年療效結(jié)果：HBeAg 轉(zhuǎn)陰率（轉(zhuǎn)換率） 第1年 18% （14%）

17、 第2年 36% （22%） 第3年 42% （34%）ALT復(fù)常率 68% （3年隨訪）YMDD變異發(fā)生率 71%,拉米夫定（賀普?。?一種低毒性，高效，選擇性的HBV復(fù)制的抑制劑,核苷類似物2’3’-二脫氧3’-硫代胞嘧啶的左旋鏡像體與核苷相互作用的人體蛋白質(zhì)只對右旋鏡像體構(gòu)

18、型有高度選擇性,拉米夫定：臨床藥理,可被迅速良好吸收(Tmax約1小時(shí), Cmax1.1-1.5mg/ml)。生物利用度(F)=80~85%血清排泌半衰期(t1/2)=5-7小時(shí)，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換成有活性的三磷酸鹽(t1/2=17-19小時(shí))口服100mg，每日一次，可使賀普丁血藥濃度保持在使乙肝病毒復(fù)制減少50%的水平(IC50),拉米夫定：臨床藥理,經(jīng)腎臟以原形排出經(jīng)肝臟代謝極少，肝功能受損對拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)無顯著影

19、響，對于肝功能下降的病人，無需減少劑量臨床上無明顯的藥物間相互作用食物對其臨床藥理特點(diǎn)(生物利用度)沒有影響中度至重度腎功能不全需減少用藥量,部分雙鏈的DNA,胞漿膜,乙肝病毒的復(fù)制拉米夫定的抑制作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,細(xì)胞核,細(xì)胞漿,內(nèi)質(zhì)網(wǎng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,拉米夫定,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

20、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A(n),,有感染性的HBV毒粒,,(-)-DNA,,,,,,,,mRNA,cccDNA,,,,,,有感染性的HBV毒粒,有包膜的前基因組,肝細(xì)胞,轉(zhuǎn)錄,逆轉(zhuǎn)錄,HBsAg的囊膜抗原成分,翻譯,,,HBeAg+ CHB With ALT Elevation,治療1年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率16%~18% （n=731）組織學(xué)改善率為49%~56%治療時(shí)間

21、延長， HBeAg血清轉(zhuǎn)換率增加治療2、3、4年的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為27%、33%、47%治療前ALT水平是最重要的預(yù)測因子，ALT正常、1~2倍、2~5倍、5倍以上者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為2%、9%、21％、47%,拉米夫定耐藥的定義,抗病毒治療過程中血清HBV DNA水平升高，即表型耐藥HBV多聚酶基因出現(xiàn)選擇性變異，即基因型耐藥(Genotypic resistance) 指1896位置變異？ 注意點(diǎn)：依

22、從性治療前不是優(yōu)勢毒株在數(shù)據(jù)庫中，與參照序列比較，是新的變異,Lamivudine Resistance,基因型耐藥率 1年：14%~32%；2年：38% 3年：49%； 4年：66%耐藥后繼續(xù)拉米夫定治療，仍有一定的療效耐藥后部分病人病情加重HBeAg-CHB的耐藥率差別很大 1年：0%~27% 2年：10%~56%,HBV多聚酶模型,核苷酸結(jié)合槽,,Antiviral Respons

23、e to Interferon and Lamivudine Therapy,第三代核苷類藥物,ＡＤＥＦＯＶＩＲ,ＥＮＴＥＣＡＶＩＲ,cccDNA的定量分析及ADV的抑制作用(一）,目的：1、建立檢測方法 2、cccDNA的自然變化 3、ADV對cccDNA的影響方法：病例 1、48例HBeAg+慢性乙肝 2、15例HBeAg－慢性乙肝

24、 3、11例非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 4、6例急性乙肝恢復(fù)期，抗HBs+ 熒光定量PCR方法檢測ccc DNA和總DNA,cccDNA的定量分析及ADV的抑制作用(二）,結(jié)果：1、cccDNA檢測范圍0.001拷貝/cell 2、 HBeAg+ 組cccDNA平均水平是HBeAg-的

25、 100 倍（ 1.0拷貝/cell對0.01拷貝/cell) 3、 HBeAg+ 組細(xì)胞內(nèi)總HBV DNA是HBeAg- 組的121倍(114.9拷貝/cell對0.95拷貝/cell 4、急性乙肝恢復(fù)期患者cccDNA極少（0.006 拷貝/cell） 5、HBsAg攜帶者cccDNA平均水平為0.

26、044拷貝/cell 6、ADV治療48周，細(xì)胞內(nèi)總HBV DNA下降61倍， cccDNA下降11.5倍 7、 HBeAg血清轉(zhuǎn)換者的基線cccDNA低于未發(fā)生 轉(zhuǎn)換者 8、 治療48后HBeAg血清轉(zhuǎn)換者的cccDNA水平與 HBsAg攜帶者相似,cccDNA

27、的定量分析及ADV的抑制作用(三）,結(jié)論：1、cccDNA是肝內(nèi)HBV復(fù)制的可靠標(biāo)志 2、ADV可顯著降低cccDNA水平 3、 cccDNA下降的速度比血清和肝內(nèi) HBV DNA慢 4、cccDNA水平可作為抗病毒治療療效 的檢測指標(biāo) 5、 cccD

28、NA水平可作為慢性乙肝預(yù)后的 獨(dú)立的預(yù)測因子 Betina Werle, 法國,拉米夫定治療失敗者再用entecavir治療,目的：了解entecavir對拉米夫定治療無效或有YMDD變異者的療效方法：181例拉米夫定治療無效或有YMDD變異者(87%)分為4組， 分別接受 entecavir 0.1

29、mg、0.5mg、1mg和拉米夫定100mg治 療，監(jiān)測ALT、 HBV DNA水平和YMDD變異結(jié)果：1、4組48周的ALT復(fù)常率分別為43％、59%、68％和6%(p<0.001） 2、4組48周的HBV DNA水平（Log10)分別下降2.87、4.46、5.11和1.41（p<0.001） 3、無新的變異發(fā)現(xiàn) 4、無明顯副

30、作用結(jié)論：1、拉米夫定治療無效或有YMDD變異者再用entecavir ，仍有明顯 療效 2、 entecavir 1mg為最佳劑量 Ting-Tsung Chang, 臺灣,Dose ranging - Change in HBV D

31、NA (Quantiplex?) - 4 week treatment,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Placebo,0.05 mg ETV,0.1 mg ETV,1.0 mg ETV,0.5 mg ETV,Treatment,

32、8,,Treatment-naive andIFN/LVD pre-treated,Dose ranging - Change in HBV DNA (PCR) - 24 week treatment,0.1 and 0.5 ETV vs. LVD, p=0.0001; 0.5 vs. 0.1 ETV, p=0.018,Nucleoside-naïve and interferon-pre treated,AI 463-0

33、05,,0,-1,-2,-3,-4,-5,-6,Phase II - Change in HBV DNA (PCR) Lamivudine-resistant patients,AI 463-014,-0.9,-1.8,-3.7,-4.2,-5.0,-4.4,-2.8,-1.4,Group:Number at RiskLVD:4543 24 ETV 0.1:474632ETV 0.5:

34、474339ETV 1.0:424037,Mean Change in Log10 HBV DNA,Weeks,1.0mg ETV,0.5mg ETV,0.1mg ETV,100mg LVD,B/L48 1216 20 2428 3236 404448,LdT國際多中心臨床試驗(yàn)：中期結(jié)果分析,目的：評價(jià)LDT（Telbivudine）的療效和安全性方法：1、5個(gè)國家或地區(qū)的104病例入選

35、 2、隨機(jī)、雙盲分5組，治療52周，即 LdT(600mg/d）、 LdT(400mg/d） LdT(600mg/d）＋Lam(100mg/d) LdT(400mg/d）＋Lam(100mg/d) Lam(100mg/d)結(jié)果：1、治療12周后HBV DNA下降情況(Log

36、) LDT600：4.64; LdT400: 4.34; LdT400+Lam:4.97; LdT600+Lam:5.05; Lam:3.87 2、治療12周后， 52％含LdT組患者的HBV DNA水 平降至4Log以下；Lam僅為20％結(jié)論：LdT的抗病毒作用優(yōu)于Lam

37、 Ching-Lung Lai, Hong kong,L-脫氧胸腺嘧啶 ( LdT, Telbivudine),在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)長dT三磷酸（LdT-TP)而發(fā)揮作用細(xì)胞內(nèi)的LdT-TP濃度可達(dá)27.7 μM(LdT 10 μM,24h)對HBV和D

38、HBV的體外中位數(shù)有效濃度(EC50)分別為: 0.19μM和0.18 μM細(xì)胞內(nèi)HBV復(fù)制中間體的EC50:0.29 μM細(xì)胞內(nèi)半衰期：14hLdT可抑制HBV、WHV和DHBV的DNA聚合酶，IC50分別為0.46、1.0和0.24 μMLdT對人DNA聚合酶無抑制作用對病毒DNA聚合酶抑制的機(jī)理仍不清楚,I/II臨床試驗(yàn),入選對象：HBeAg+慢性乙肝患者分組:7組，每組7例，LdT與安慰劑的比例為6:1, 療程4周

39、劑量25、50、100、200、400、800mg/d無SAE發(fā)生在400和800mg組，HBV DNA下降3.6～4 log,優(yōu)于其它核苷類似物的1.5～2.9log(包括lamivudine, adefovir, entecavir)停藥后HBV DNA恢復(fù)至治療前水平,IIb期隨機(jī)、雙盲國際多中心臨床試驗(yàn),入選對象：HBeAg+慢性乙肝患者107例LdT400或600mg/d、Lam100mg/d治療52周，隨訪16周,

40、分為5組 12周結(jié)果HBV DNA下降4.34 (400mg)和4.64 log (600mg), lamivudine組3.87 log聯(lián)合組分別下降4.97 log 和5.05 log含LdT組，ALT復(fù)常率高劑量600mg/d最為適合試驗(yàn)結(jié)果仍在分析中,長效干擾素 (Peginterferon),二期臨床試驗(yàn) 194例CHB患者治后: HBeAg 轉(zhuǎn)陰率 37% (18/49，90ug/周

41、 /24周） 35%（16/46，180mg/周/24周） 29%（14/48，270mg/周/24周） 對照組（IFN-à2a） HBeAg轉(zhuǎn)陰率 25% （13/51）,蛋白的聚乙二醇化,聚乙二醇化（PEG）蛋白1：延長血漿半衰期降低清除率降低免疫原性新蛋白的特征依賴1,2：

42、PEG部分的結(jié)構(gòu)（例：大小，分支，結(jié)合鍵的強(qiáng)度）結(jié)合位點(diǎn),1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,濃度 (pg/mL)

43、,多次注射平均濃度——時(shí)間曲線,PEGASYS® 180 mg qw,Modi MW. AASLD Annual Meeting. 2000.,濃度 (ng/mL),PEG-Intron?,時(shí)間（小時(shí)）,時(shí)間（小時(shí)）,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,0,24,48,72,96,120,144,168,周二,周三,周四,周五,周六,周日,周一,0,200,400,600,800,1000,

44、1200,0,24,48,72,96,120,144,168,0.5 mg/kg qw1.0 mg/kg qw1.5 mg/kg qw,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Adapted from Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567.,,,時(shí)間（小時(shí)）,首劑注射后1,,達(dá)到穩(wěn)態(tài)后2,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20

45、,25,30,0,24,48,72,96,120,144,168,,,,,,,,,周二,周三,周四,周五,周六,周日,周一,平均濃度(ng/mL),PEG-IFN ?-2a (40KD)180 mg qw,PEGASYS® 藥物動(dòng)力學(xué)(聚乙二醇化 α - 2a 干擾素 [40KD]),1. Algranati NE et al. AASLD Annual Meeting. 1999. 2. Modi MW. AASLD

46、 Annual Meeting. 2000.,,,聚乙二醇化干擾素：藥物動(dòng)力學(xué)特征,*根據(jù)患者體重而改變?不隨患者體重改變,Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron?. PDR ®. 56th ed. 2002. 4. ROFERO

47、N®-A. PDR ®. 56th ed. 2002.5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS® Monograph. 7. INTRON® A. PDR ®. 56th ed. 2002.,初步結(jié)論（一）,PEG-IFN a-2a (40KD) (PEGASYS&#

48、174;) 每周用藥一次在治療 HBeAg+ 的慢性乙型肝炎過程中有良好的依從性劑量為 180 µg 時(shí)，與常規(guī) a-2a 干擾素相比降低 HBeAg 的速度和幅度大，降低 HBV DNA水平的程度大PEG-IFN a-2a (40KD) 單一治療具有良好的耐受性,初步結(jié)論（二）,治療前的 HBeAg 和 HBV DNA 水平低可預(yù)示 PEG-IFN a-2a (40KD)治療有效PEG-IFN a-2a (40K

49、D) 對難治性疾病的治療較常規(guī) a-2a 干擾治療有效：治療前 ALT 水平低治療前 HBV DNA 水平低（存在肝硬化或向肝硬化轉(zhuǎn)變）大規(guī)模、III 期、多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果正在總結(jié),免疫耐受形成機(jī)制,HBV野生株誘導(dǎo)的免疫耐受HBV突變株的免疫逃避HBVS基因突變HBV前C區(qū)基因突變HBVC基因突變,Immunogenic Complex Constructed by using,Hepatitis B Vacci

50、newithHuman Anti-HBs Ig,TABLE STATUS OF PATIENTS BEFORE AND AFTER HBVAC-HBIG TREAMENT,Number of Patients Positive For HBV-DNA HBeAg Anti-Hbe HBsAg Anti-HBsBefore Treament

51、 14 14 0 14 0After Treament1 month 11 12 0 14 03 month 8 12 1

52、 14 04 month 6 12 2 14 05 month 5 8 2 14 0 6 month 5

53、 8 2 14 0,,,,,Thymosin ?-1(Thymalfasin),Originally isolated from thymusThe peptide responsible for reconstitution of immune function in thymectomized animal modelsNon-glycosylate

54、d, N-terminal acetylated, 28 amino acidsHighly conserved sequence(identical in human, ovine, bovine, avian, murine, porcine)Comprises the N-terminus of prothymosin(113 amino acids)Circulates at approximately 1 ng/ml(0

55、.3nM),Ser,Asn,Glu,Asp,Ala,Val,Thr,Ser,Ser,Asp,Asp,Ala,Val,Val,Ala,Thr,Thr,Glu,Glu,Glu,Glu,Glu,Lys,Ile,Lys,Lys,Lys,Leu,Ac—,1,5,20,25,28,10,Infectious diseaseHepatitis Woodchuck Reduction in

56、 viral DNAInfluenza Mouse Increase in survivalCandida, listeria Mouse Resistance to infectionCancerB16 melanoma Mouse De

57、crease in tumor size,Lewis lung carcinoma Mouse increase in survival, Friend erythroleukemia Mouse decrease in metastasesColorectal cancer RatVaccine EnhancementInfluen

58、za Mouse Increase in cytotoxic activityTetanus Mouse Increase in specific antibody,Thymosin ?1(Thymalfasin)-Animal Models,,,單用T?1治療慢乙肝（CHB）

59、的薈萃分析,,完全反應(yīng)＝ALT復(fù)常＋DNA陰轉(zhuǎn)或eAg＋DNA同時(shí)陰轉(zhuǎn) 在治療畢隨訪6－12月評估,1. Hepatology(1991), vol. 14, No. 3 5. Hepatology(1991), A1990 2. Gastroenterology(1995), vol. 108, A1127 6. Hepatology(1997), A11923

60、. Hepatology(1998), vol. 27, No. 5 7. Unpublished4. Hepatology(1996), vol. 24, No. 4,,聯(lián)合應(yīng)用日達(dá)仙及干擾素（IFN）的驗(yàn)證結(jié)果：,* 難治病人，對IFN不起反應(yīng)者** 不能耐受IFN副作用者，單用T?1為期一年,日達(dá)仙用于重型肝炎治療的經(jīng)驗(yàn)薈萃,,文獻(xiàn)：千禧年全國日達(dá)仙肝火會議,上述文獻(xiàn)中多數(shù)

61、還提出，日達(dá)仙有助于降低重型肝火并發(fā)細(xì)菌感染，使用日達(dá)仙宜早不宜遲，療效確切。,抗病毒聯(lián)合治療 聯(lián)合治療優(yōu)越性和理論依據(jù)1、提高療效；2、阻止或延緩病毒耐藥株產(chǎn)生；3、防止停藥后復(fù)發(fā)；4、減少藥物用量。,苦參素注射液是從綠色天然植物中藥苦豆子中提取的生物堿，其中氧化苦參堿(oxymatrine)占98%以上，含有極少量槐果堿、槐胺堿和槐啶堿。,近期研究發(fā)現(xiàn)Oxy具有直接的抗HBV作用,能抑制肝臟膠元活動(dòng)度、防止肝硬

62、化、阻斷肝細(xì)胞凋亡和保護(hù)肝細(xì)胞等作用，均為治療病毒性肝炎提供了充分的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。,直接抗HBV作用,能抑制含HBV基因的2.2.15細(xì)胞分泌HBsAg和HBeAg，對二者的抑制率分別達(dá)93%及63%，并且細(xì)胞毒性低。,慢性乙型肝炎治療的展望,聯(lián)合/序貫治療小分子抑制劑 新型核苷類似物： LY582563、MIV-210 病毒包裝的抑制劑： AT-61、AT-130 非核苷類抑制劑：Bay41-4109、Bay38-

63、7690 Bay39-5493基因治療：基因沉默技術(shù)、DNA疫苗、核酶、 反義核酸等免疫治療：IL-12、IL-18；DC免疫；免疫復(fù)合 物疫苗,門冬氨酸鉀鎂在肝病治療中的機(jī)理和療效探討,鎂的基礎(chǔ)作用,是細(xì)胞內(nèi)含量僅次于鉀的主要陽離子1、 Mg2+參與ATP生成及釋放2、

64、Mg2+是多種酶(300余個(gè))的金屬輔基a. Na-K ATP酶。促進(jìn)Na, K離子轉(zhuǎn)運(yùn)(3Na/2K) 靜息電位、動(dòng)作電位的基礎(chǔ)b. 其它多種與肝臟生化反應(yīng)有關(guān)的酶,門冬氨酸鉀鎂的應(yīng)用機(jī)理(1),1、 激活和恢復(fù)毛細(xì)膽管膜上受膽汁酸抑制的Na+-K+ATP酶的活性 Mg++ ?膽汁酸?毛細(xì)膽管膜?抑制膜上Na+- K+ ATP酶

65、 ?膽汁郁積?細(xì)胞功能?,門冬氨酸鉀鎂的應(yīng)用機(jī)理(2),2、 激活三羧酸循環(huán)和蘋果酸穿梭系統(tǒng), 提供ATP,門冬氨酸鉀鎂的應(yīng)用機(jī)理(2),2、 激活三羧酸循環(huán)和蘋果酸穿梭系統(tǒng), 提供ATP,門冬氨酸鉀鎂的應(yīng)用機(jī)理(3),3、 促進(jìn)鳥氨酸循環(huán), 增加尿素合成, 解氨毒鳥氨酸?瓜氨酸門冬氨酸 ? 精氨酸代琥珀酸 草酰乙酸 ?尿素+H2O

66、 精氨酸延胡索酸,,,,,,,門冬氨酸鉀鎂的應(yīng)用機(jī)理(4),4、 激活核酸和蛋白質(zhì)合成, 促進(jìn)肝細(xì)胞再生和修復(fù),門冬氨酸鉀鎂的應(yīng)用機(jī)理(5),5、 激發(fā)肝糖原的合成和脂肪酸的?-氧化, 保護(hù)肝細(xì)胞,門冬氨酸鉀鎂的應(yīng)用機(jī)理(6),綜合作用!,門冬氨酸鉀鎂在治療肝病中的臨床應(yīng)用,1、退黃疸2、急性肝炎3、慢性肝炎4、肝硬化, 并發(fā)肝昏迷5、脂肪肝,331例肝病治療藥物選擇,黃膽型肝炎癥狀和生化改善(236例)(基本治療:垂盆