抗菌藥物的合理使用2017

1、抗菌藥物的合理使用,醫(yī)療集團(tuán)總院臨床藥學(xué)科 萬(wàn)齊華2017年3月,一、前言,依據(jù)：《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015年版）,藥效學(xué)：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制，即藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)，又稱(chēng)藥效學(xué)。藥動(dòng)學(xué)：研究藥物在機(jī)體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律，即藥物代謝動(dòng)力學(xué)，又稱(chēng)藥動(dòng)學(xué)。藥理學(xué) = 藥效學(xué) + 藥動(dòng)學(xué),二、抗菌藥物藥效學(xué),抗菌藥物的作用機(jī)制抗菌藥物的抗菌譜抗菌藥物后效應(yīng)時(shí)間依賴(lài)性和

2、濃度依賴(lài)性抗菌藥物的不良反應(yīng),（一）抗菌藥物的作用機(jī)制,,,30S,30S,50S,50S,,,,,,,,,RNA,DNA,細(xì)胞膜,細(xì)胞壁,葉酸代謝,β-內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古霉素,,氨基糖苷類(lèi),,喹諾酮類(lèi),,利福霉素類(lèi),,多粘菌素,四環(huán)素類(lèi),紅霉素、氯霉素克林霉素,,,,核糖體,磺胺類(lèi)甲氧芐啶,,（二）抗菌藥物的抗菌譜,抗菌譜：抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。廣譜抗菌藥物：指對(duì)多種病原微生物有效的抗菌藥物。窄譜抗菌藥物：指僅對(duì)

3、一種細(xì)菌或局限于某屬細(xì)菌有抗菌作用的藥物?？咕幬锏目咕V是臨床選藥的基礎(chǔ)。,頭孢菌素類(lèi)根據(jù)其抗菌譜、抗菌活性、對(duì)β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性的不同，目前分為四類(lèi)：第一代：主要作用于需氧革蘭陽(yáng)性球菌，僅對(duì)少數(shù)革蘭陰性桿菌有一定的抗菌活性。第二代：對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的活性與第一代相仿或略差，對(duì)部分革蘭陰性桿菌也具有抗菌活性。第三代：對(duì)腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌作用，頭孢他啶等對(duì)銅綠假單胞菌也有較強(qiáng)抗菌活性。第四代：對(duì)腸桿

4、菌科細(xì)菌作用與第三代大致相仿，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的作用較第三代略強(qiáng)。,最低抑菌濃度（MIC）：藥物能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。最低殺菌濃度（MBC）：藥物能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度。是反映抗菌藥物抗菌活性大小的指標(biāo)。,（三）抗菌藥物后效應(yīng),抗菌藥物后效應(yīng)（PAE）：是細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，抗菌藥物濃度下降低于MIC或消失后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。,（四）時(shí)間依賴(lài)性和濃度依賴(lài)性,,,,,,,超過(guò)MIC的時(shí)間,MIC,

5、時(shí)間,血藥濃度,Cmax,,中毒濃度,單次給藥,1、時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物,時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物：是指抗菌作用主要取決于血藥濃度高于MIC的時(shí)間。包括：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、林可霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、萬(wàn)古霉素等,時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物的特點(diǎn)：抗菌作用與血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間呈正相關(guān)；一般要求24小時(shí)內(nèi)血藥濃度超過(guò)MIC的時(shí)間比應(yīng)達(dá)到50%～60%；僅有一定的PAE或無(wú)PAE。,并且，當(dāng)以常規(guī)劑量給藥，血藥濃度達(dá)到MIC的4～5倍時(shí)，抗菌活性

6、即處于飽和，藥物濃度繼續(xù)增高時(shí)，抗菌活性并無(wú)明顯改變。,舉例說(shuō)明,假設(shè)藥敏試驗(yàn)：大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶的MIC為16ug/ml。已知靜脈滴注1g頭孢他啶后的血藥峰濃度為120.5ug/ml，頭孢他啶的半衰期為1.65～2.05h。按以下兩種方案計(jì)算超過(guò)MIC的時(shí)間。,方案一,一次靜滴4g，一日1次給藥：靜滴結(jié)束時(shí)血藥濃度約120.5×4=482ug/ml大約經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期到16ug/ml，即：482→241→120→60→

7、30→16超過(guò)MIC的時(shí)間：5×2h = 10h,方案二,一次靜滴2g，一日2次給藥：靜滴結(jié)束時(shí)血藥濃度約120.5×2=241ug/ml大約經(jīng)過(guò)4個(gè)半衰期到16ug/ml，即：241→120→60→30→16超過(guò)MIC的時(shí)間：（4×2h）×2次 = 16h,青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)，一日劑量一次使用的擔(dān)憂(yōu)：血藥濃度可能超過(guò)中毒濃度，患者出現(xiàn)中毒反應(yīng)。臨床療效降低。如果發(fā)生醫(yī)療糾紛或醫(yī)療

8、事故，訴諸法律，很可能敗訴?！环吓R床診療指南，超說(shuō)明書(shū)用藥。,注射用青霉素鈉一次960萬(wàn)單位靜滴：正常成人，青霉素血消除半衰期約30分鐘，我們計(jì)算一下，經(jīng)過(guò)6小時(shí)，也就是經(jīng)過(guò)12個(gè)半衰期，即剩下2-12 = 1/40961→1/2→1/4→1/8→1/16→1/32→1/64→1/128→1/256→→→→1/4096,《國(guó)家基本藥物處方集（2012年版）》：【藥代動(dòng)力學(xué)】：青霉素鈉，腎功能正常情況下，約75%的給藥量于6小

9、時(shí)內(nèi)自腎臟排出。【用法用量】：成人，一日200萬(wàn)～2000萬(wàn)單位，分2～4次靜滴。,《內(nèi)科學(xué)》（第7版），陸再英、鐘南山主編，人民衛(wèi)生出版社，第332頁(yè)感染性心內(nèi)膜炎：首選青霉素，一日1200～1800萬(wàn)單位，分次靜滴，每4小時(shí)給藥一次。,青霉素使用提醒,用藥前必須詳細(xì)詢(xún)問(wèn)過(guò)敏史。青霉素使用前必須做皮試，既往有青霉素過(guò)敏史者，一般不再選用青霉素。因水溶液不穩(wěn)定，易水解，必須現(xiàn)配現(xiàn)用，采用0.9%氯化鈉注射液配制，應(yīng)單獨(dú)輸液，不可

10、加入其它藥品。發(fā)生過(guò)敏性休克必須就地?fù)尵取?2、濃度依賴(lài)性抗菌藥物,濃度依賴(lài)性抗菌藥物：是指抗菌作用具有濃度依賴(lài)性，藥物血藥濃度峰值（Cmax）越高，抗菌作用（殺傷力與殺傷速度）越強(qiáng)。包括：氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、兩性霉素B、硝基咪唑類(lèi)等。,濃度依賴(lài)性抗菌藥物的特點(diǎn)：抗菌活性與Cmax相關(guān)，當(dāng)Cmax大于MIC的8～10倍時(shí)，抗菌活性最強(qiáng)；有較顯著的PAE。,（五）抗菌藥物的不良反應(yīng),任何藥物都有不良反應(yīng)。應(yīng)當(dāng)熟悉常用抗菌藥物

11、的不良反應(yīng)，權(quán)衡利弊?？咕幬锏牟涣挤磻?yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)、毒性反應(yīng)、二重感染等。,β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的過(guò)敏反應(yīng)氨基糖苷類(lèi)的耳毒性、腎毒性萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素的腎毒性磺胺類(lèi)的固定性藥疹（復(fù)方氣管炎片含有磺胺甲噁唑、甲氧芐啶）喹諾酮類(lèi)的光敏反應(yīng)、結(jié)晶尿、關(guān)節(jié)病變、肌腱斷裂、對(duì)血糖的影響甲硝唑、替硝唑、頭孢曲松、呋喃唑酮等的雙硫侖樣反應(yīng),三、抗菌藥物藥動(dòng)學(xué),抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)：主要研究抗菌藥物在人體內(nèi)的過(guò)程，包括抗菌藥物的吸收、分布、代謝

12、和排泄。,,,,,,,超過(guò)MIC的時(shí)間,MIC,時(shí)間,血藥濃度,Cmax,,中毒濃度,單次給藥,四、抗菌藥物藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)相結(jié)合,血藥濃度,組織濃度,感染部位濃度,,,抗菌藥物的療效取決于體內(nèi)感染灶中的藥物能否達(dá)到有效濃度，并清除其中的病原菌。也即是：抗菌藥物必須到達(dá)感染部位，并在感染部位持續(xù)一段時(shí)間抗菌藥物必須對(duì)細(xì)菌有效,五、抗菌藥物的合理使用,抗菌藥物臨床應(yīng)用是否合理，基于以下兩方面：有無(wú)抗菌藥物應(yīng)用指征選用的品種及給藥

13、方案是否適宜,病原菌、感染部位、嚴(yán)重程度患者的生理、病理情況抗菌藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),品種選擇,給藥劑量,給藥途徑,給藥療程,聯(lián)合用藥,給藥次數(shù),,,,,,治療方案的實(shí)施與調(diào)整，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。不要忽視綜合治療措施，包括：拍背、吸痰、清創(chuàng)、引流，糾正低蛋白血癥，控制血糖，營(yíng)養(yǎng)支持治療等。,指征,無(wú)：不用,有：即用,細(xì)菌,患者,抗菌藥物,,,,,,細(xì)菌藥敏試驗(yàn)?zāi)退幘旌暇?感染部位感染嚴(yán)重程度病理生理情況,藥效學(xué)