曲霉菌治療策略

1、,,曲霉菌治療策略,省級區(qū)域醫(yī)療中心、聊城市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科 吳鐵軍,抗真菌治療延誤死亡率增加,Clinical Infectious Diseases 2006; 43:25–31,,侵襲性真菌感染分級診斷，分層治療,,,,,宿主因素,臨床特征,微生物學,組織病理學,擬診,臨床診斷,確診,重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南(2007)念珠菌病診斷與治療專家共識.中國感染與化療雜志.2011;11(2):81-95,高危,擬

2、診(possible)：僅符合1項宿主因素、1項臨床標準，但不符合微生物學標準臨床診斷(probable):患者需符合1項宿主因素、1項臨床標準和1項微生物學標準確診(proven) ：組織病理學檢查是診斷侵襲性念珠菌感染的“金標準”,,預(yù)防性治療,,經(jīng)驗性治療,,病原治療,,搶先治療,糾結(jié)的真菌感染診斷,有不同專業(yè)、不同部位，各種各樣的指南和版本真菌感染的英語診斷： possible、propable、proven即可能的、很

3、有可能的、被證明了的 真菌感染的漢語診斷：擬診、臨床診斷、確診possible、propable都是主觀意愿的表達，給了臨床醫(yī)生充分想想的空間。理解力強或臨床經(jīng)驗豐富的醫(yī)生接近真相的可能性可能大些，這也僅僅是可能，沒有直接證據(jù)證明。,真菌病診治在ICU-更加糾結(jié),宿主因素：不適合ICU。COPD、激素、肝病、廣譜抗生素臨床表現(xiàn)：癥狀、體征和影像學無特征性 真菌學： 呼吸道標本檢出不同真菌有不同的意義，臨床應(yīng)予區(qū)

4、別對待。 尿路標本真菌檢出如何對待？ 至今仍缺乏一種簡便、快速、敏感、特異的病原學診斷方法。G、GM實驗的敏感性、特異性？組織病理：病情重，易出血。標本難于取得直接導致臨床經(jīng)驗性抗真菌治療過度/或重視不夠,早期經(jīng)驗性治療,IFD患者早期經(jīng)驗性治療可提高存活率,XIIISHAM Congress, March 1994, Australia.,歐洲問卷調(diào)研的結(jié)果提示：經(jīng)驗治療在國外得到普遍應(yīng)用,經(jīng)驗性治療是ICU真

5、菌治療的主要策略,延遲治療,基于高水平的證據(jù)，對于高危病人群, 經(jīng)驗性治療是一個可被接受和危害更小的治療策略。,過度治療,,,2009IDSA：非粒缺擬診患者經(jīng)驗性治療推薦級別B-III；粒缺患者推薦級別AI-BI2009年ECIL：非粒缺擬診患者經(jīng)驗性治療證據(jù)級別BII,2008膿毒癥指南2009IDSA念珠菌指南 Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007;26:271–6.,經(jīng)驗性抗真菌治療

6、,,,根據(jù)藥物PK/PD制定治療方案促進抗真菌藥物的合理應(yīng)用,真 菌,人 體,,,,,,,耐藥,藥效動力學(PD),免疫,感染,不良反應(yīng),藥代動力學(PK),抗真菌藥物,抗真菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗真菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(PK) 與藥效動力學(PD) 是決定三要素的重要依據(jù)PK/PD 是將藥動學與體外藥效學的參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間

7、的相互關(guān)系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥物的PK/PD 制定抗菌藥物的臨床用藥，從而優(yōu)化抗真菌治療方案，促進抗菌藥物的合理使用,根據(jù)體外藥敏試驗，考慮真菌種類、感染部位、靶組織抗菌藥PK特性，制定最適宜的給藥方案（給藥劑量、間期、給藥方式、療程）,根據(jù)PK/PD的優(yōu)化抗真菌治療,目的：達到最大的體內(nèi)殺菌效果和最佳臨床療效，避免不良反應(yīng)和耐藥菌產(chǎn)生，即優(yōu)化抗真菌治療,常用抗真菌藥物抗菌譜的比較,不能覆蓋,有效覆蓋,,依據(jù)PK/PD的抗真菌藥物分類,And

8、es D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.,介于濃度依賴和時間依賴之間,注：PAE，抗生素后效應(yīng)； T1/2 ，半衰期；AUC，藥時曲線下面積；MIC，最低抑菌濃度；Cmax，峰濃度,濃度依賴性抗真菌藥物特點,濃度是決定該類藥物臨床療效的因素這類藥物的殺菌作用與時間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度:即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好抗菌濃度具有一個極限值藥物濃度達=極限值時，藥

9、物的抗菌作用最強藥物濃度＜極限值時，增加濃度其抗菌活性隨之增強要注意運用峰濃度提高療效時，不能超過最低毒性劑量,李彥,等. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2009;3(24) :142-143,兩性霉素B棘白菌素類,,多烯類抗真菌藥PK/PD研究：Cmax/MIC與療效相關(guān),PK/PD分類：濃度依賴性藥物，抗真菌作用與AUC24h/MIC和Cmax/MIC最為相關(guān),2. Hong Y, et al. Antimicrobials Agents

10、 Chemother. 2006 Mar;50(3):935-42.,在兒科惡性腫瘤患者中建立脂質(zhì)體兩性霉素B的群體藥物動力學模型的研究：在9例真菌感染確診患者中，給予兩性霉素B治療，除1例感染絲孢菌屬患者治療失敗外，其余患者均達到臨床部分或完全應(yīng)答，而完全應(yīng)答患者Cmax,ss/MIC顯著高于部分應(yīng)答患者，p=0.021,1. Burgess DS, et al. Diagnostic Microbiology and Infecti

11、ous Disease. 2000;38:87-93.,棘白菌素類藥物PK/PD研究： Cmax/MIC與療效相關(guān),卡泊芬凈：Cmax/MIC=10-20時有較好的抗真菌活性,Wiederhold NP, et al. J Infect Dis. 2004;190:1464-71.,免疫抑制小鼠滴鼻接種煙曲霉，單劑量給予卡泊芬凈治療，評估PK/PD參數(shù)與肺真菌負荷及96小時生存率關(guān)系。,結(jié)果：肺部真菌負荷；1mg/kg 劑量組肺真菌負荷

12、降低最多，2mg/kg q48h Cmax/MIC最高，降低真菌負荷程度較0.25mg/kg q6h顯著，p<0.01。在這三組給藥方案中96-h AUC:MIC相同， 而Cmax:MIC越高，肺真菌負荷降低越多，說明該參數(shù)與卡泊芬凈療效最為相關(guān),,,時間依賴性抗菌藥物特點,時間依賴性抗菌藥物的合理、科學的運用，必須要考慮的是:T>MIC 的臨界值該類藥物的濃度在達到MIC的4-5倍時殺菌作用最好，這時濃度達到了飽和狀態(tài)

13、，如果在此基礎(chǔ)上盲目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加，對于治療毫無意義如果血清和藥物組織濃度低于了MIC，致病菌則又恢復(fù)活性，開始繼續(xù)生長，可能導致菌群中某種菌發(fā)生耐藥性生長，并逐漸占據(jù)主導地位,李彥,等. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2009;3(24) :142-143,,5-氟胞嘧啶PK/PD參數(shù)：T＞MIC研究較少,關(guān)于5-氟胞嘧啶的PK/PD 研究主要是臨床前動物實驗的研究Andes 等的研究證實小劑量多次給藥的效果好，T ＞ MIC

14、 的值達到給藥間隔的40% -50% 比較恰當,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2000;44(4):938–942,給藥間隔時間短，抗真菌活性較強,24小時總劑量(mg/kg),小鼠腎內(nèi)Log10cfu改變,時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物特點,該類藥物對濃度殺菌依賴很小，主要具有時間依賴性，并表現(xiàn)一定的PAE(抗生素后效應(yīng)) 在臨床上用藥的主要依據(jù)指標為AUC/MIC由于PAE 較長

15、，因此在給藥時，通過增加藥劑量或者適當延長給藥間隔時間，以此來提高AUC/MIC,李彥,等. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2009;3(24) :142-143,三唑類抗真菌藥PK/PD研究：AUC/MIC是評價藥物療效的最佳指標,抗真菌作用與AUC24h/MIC最為相關(guān),Andes D, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2003 Oct; 47(5):3165-9.,,一項伏立康唑體內(nèi)

16、抗菌活性與藥動學參數(shù)關(guān)系的基礎(chǔ)研究：播散性白色念珠菌感染中性粒細胞缺乏小鼠模型，給予伏立康唑，24小時后評估體內(nèi)藥物療效(腎組織培養(yǎng)物中菌落計數(shù))與藥動學參數(shù)%T>MIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的關(guān)系。非線性回歸分析表明，AUC/MIC是最佳的療效評估指標，R2=82%，游離藥物AUC/MIC在11-58之間。,三唑類藥物PK/PD參數(shù)AUC/MIC與臨床療效有關(guān),治療成功率(%),周海,等.中國醫(yī)院藥學雜志.20

17、11;31(15):1291-193,氟康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)為AUC/MIC，比值為25,一項關(guān)于氟康唑用于治療口咽部念珠菌感染的研究結(jié)果表明：氟康唑PK/PD參數(shù)AUC/MIC=25，臨床療效良好,有研究證實：伏立康唑的PK/PD參數(shù)AUC/MIC 比值＜25 時，治療有效率低于AUC/MIC 比值＞32 時,伏立康唑的預(yù)期PK/PD參數(shù)AUC/MIC比值在25 以上,治療有效率(%),,,,,抗真菌藥物藥代動力學特性的比較,除

18、了要考慮不同部位真菌感染的流行病學因素外，抗菌藥物要有效的控制感染，必須在感染部位達到有效的抗菌濃度決定藥物組織濃度(即影像藥物的分布)的因素包括藥物血漿蛋白結(jié)合以及透過體內(nèi)各種特殊屏障的能力,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.,各類抗真菌藥物總體安全性比較,+, 輕度; ++, 中度; +++, 重度. ABCD, 兩性霉素B膠體分散劑;

19、 ABLC, 兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物; AmB, 兩性霉素B; LAB,脂質(zhì)體兩性霉素B; NA, 無可用數(shù)據(jù); NR, 無報道；a 包括低血鉀和低血鎂。,Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43(suppl 1):S28-39.,2007專家共識推薦IPA的治療,,,,肺真菌病診斷和治療專家共識.中華結(jié)核和呼吸雜志. 2007,30(11):821-834,IDSA曲霉病治療指南

20、推薦（ 2008 ）,*其他包括：侵襲性竇曲霉病、心臟曲霉菌感染(心內(nèi)膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎、皮膚曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等,3.Walsh TJ et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:327–60.,,2011 IDSA指南推薦IPA治療,臨床藥理學－體外抗菌活性—曲霉菌和其它真菌,,2009桑福德抗微生物治療指南(熱病指南),-無活性；±可能有活

21、性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）,出處：2009第39版桑福德抗微生物治療指南（熱病指南）,伏立康唑作為侵襲性曲霉病、慢性壞死性肺曲霉病治療的一線用藥伏立康唑治療臨床狀況不穩(wěn)定、或菌種不明的念珠菌血癥的一線首選藥物,2011年美國胸科學會成人肺部真菌感染和重癥患者真菌感染治療指南推薦：,Limper AH, et al. Am J Respir Cr