海洛因與急性腎損傷

1、讀書筆記 海洛因與急性腎損傷,2012.12.29,,,許多常用藥物均可引起RM（橫紋肌溶解綜合癥rhabdomyolysis syndrome），常見藥物有26 種，按發(fā)生例數(shù)排序前4 位的藥物有:調(diào)節(jié)血脂藥排在首位，其中他汀類調(diào)節(jié)血脂藥為主；其次是乙醇、有機(jī)磷農(nóng)藥、阿片類藥其中海洛因。他汀類藥引發(fā)RM 多集中于用藥1 ～ 2 個(gè)月內(nèi)；發(fā)生于用藥后3 ～ 10 年出現(xiàn)RM 的較之少，且全部為長期吸食或靜脈注射海洛因所

2、致。吸毒已經(jīng)成為威脅人類健康的最嚴(yán)峻問題之一，吸毒者不但引起軀體依賴和精神依賴，還可造成多種類型的腎損害。,海洛因?qū)е翧RF 在臨床上既表現(xiàn)輕重不一,值得注意的是50 %的患者早期無肌肉損傷癥狀,少數(shù)患者病情發(fā)展迅猛,往往在短期內(nèi)出現(xiàn)少尿、無尿、昏迷和急性腎功能衰竭而死亡,病死率達(dá)32 %。臨床上海洛因依賴患者可出現(xiàn)非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥、急性腎衰竭、肝功能損害、貧血、筋膜間隙綜合癥等表現(xiàn)。 原因分析 　（1）海洛因作為

3、內(nèi)源性毒物對(duì)肌肉的毒性作用,或較長時(shí)間的昏迷后自身壓迫血液循環(huán)障礙,導(dǎo)致肌肉急性損傷并溶解,產(chǎn)生肌紅蛋白尿,形成管型堵塞腎小管,加之肌紅蛋白本身的腎毒性作用,引發(fā)ARF。肌紅蛋白及其衍生物, 如ferri2hemoglobin 釋放入血, 進(jìn)一步可引發(fā)急性腎小管壞死。 （2）海洛因作為外源性腎毒素直接損害腎小管,引起腎小管壞死。 （3）吸

4、毒者吸毒過量,造成低氧血癥引起肌肉壞死。此時(shí),肌紅蛋白及其衍生物ferri2hemoglobin 釋放入血,引發(fā)急性腎小管壞死。 （4）海洛因成癮者并發(fā)腎損害有可能為細(xì)菌的抗原成分刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體,形成免疫復(fù)合物沉積于腎臟,可引起彌漫增生性腎小球腎炎或新月體形成。 （5）患者靜脈注射不符合無菌原則,污染所致的局部及全身感染可能加重腎損害。

5、海洛因致急性腎衰竭其與橫紋肌溶解有關(guān),NRML 易并發(fā)MODS。大多數(shù)患者表現(xiàn)為靜脈注射海洛因后出現(xiàn)昏睡或昏迷,繼而出現(xiàn)非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥,導(dǎo)致ARF。輕癥患者,僅表現(xiàn)為肢體的輕度不適,尿量減少,肌酶譜的輕度升高。重癥患者,表現(xiàn)為肢體的明顯腫脹和疼痛,少尿或無尿,伴有嚴(yán)重肝臟和血液系統(tǒng)損害,肺部感染,甚至出現(xiàn)筋膜間隙綜合征等。,橫紋肌溶解癥是海洛因致ARF 時(shí)的主要臨床表現(xiàn)。橫紋肌組織的超微結(jié)構(gòu)損害與海洛因依賴時(shí)間有一定關(guān)系。通常認(rèn)為

6、海洛因致橫紋肌溶解癥典型的臨床表現(xiàn)是長期濫用海洛因者在停用海洛因的1～3 d 內(nèi),出現(xiàn)流涎、出汗、視力模糊等植物神經(jīng)紊亂癥狀,同時(shí)伴極度無力和全身肌肉疼痛,嚴(yán)重者可伴肌組織觸痛、腫脹和行走困難。上述癥狀可在2～6 周自行緩解,但少數(shù)病情發(fā)展迅猛,往往迅速出現(xiàn)少尿、無尿、昏迷或ARF 死亡。,,橫紋肌溶解綜合征( Rhabdomyolysis，RM) 指一系列因素影響橫紋肌細(xì)胞膜、膜通道及其能量供應(yīng)的多種遺傳性或獲得性疾病導(dǎo)致的橫紋肌損傷

7、。細(xì)胞膜完整性的改變，細(xì)胞內(nèi)容物漏出，包括肌紅蛋白( Myoglobin，Mb )、肌酸磷酸激酶(Creatine pphos － phokinases，CPK) 等酶類以及離子和小分子毒性物質(zhì)，常常伴有威脅生命的代謝紊亂和急性腎衰竭(ARF)。同時(shí),橫紋肌溶解癥可引起機(jī)體細(xì)胞和免疫系統(tǒng)過度活化,從而產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì),既參與了橫紋肌溶解癥的病理過程,又可導(dǎo)致其他臟器的損害。主要表現(xiàn)為肌肉痛、肌無力、少尿、尿色改變、黑色尿、肌肉觸痛

8、和腫脹，并可出現(xiàn)皮膚壓迫性壞死。不及時(shí)治療除了可致急性腎功能衰竭、代謝及電解質(zhì)紊亂、血液系統(tǒng)異常和肌間隙綜合征,嚴(yán)重時(shí)并發(fā)多臟器功能衰竭。致病原因有肌肉創(chuàng)傷( 如劇烈運(yùn)動(dòng)、擠壓傷、勞損或癲癇發(fā)作)、血流灌注不足、中暑、電解質(zhì)紊亂、遺傳酶缺乏、感染、攝入藥物( 毒素) 以及可致體能失衡的各種嚴(yán)重疾病。約80% 的RM 是由藥物引起的。,藥物所致RM 的發(fā)生率男女性別差異不大。盡管各個(gè)年齡段的人群均可發(fā)生，其中高發(fā)年齡組為20 ～ 50

9、 歲的患者。此范圍人群多為青壯年，大多數(shù)與飲酒、有機(jī)磷中毒、吸毒有關(guān)，與原發(fā)病的發(fā)生頻率完全吻合?！?0 歲患者，與該年齡段患者大多數(shù)患有高血脂或冠心病合并高血壓、糖尿病、腎功能不全等疾病。提示:多系統(tǒng)疾病、慢性腎功能不全、糖尿病和甲狀腺功能減退癥等疾病為橫紋肌溶解不良反應(yīng)易感人群。各種給藥途徑均可發(fā)生RM，以口服給藥比其他給藥途徑更易引起。他汀類藥引發(fā)BM 多集中于用藥1 ～ 2 個(gè)月內(nèi)，發(fā)生于用藥后3 ～ 10 年出現(xiàn)RM 的幾乎均

10、為長期吸食或靜脈注射海洛因所致。,,肌毒性藥物可增加磷酸酯酶A 活性，引起肌纖維膜黏度改變，肌纖維膜的滲透性增加，細(xì)胞內(nèi)容物滲漏進(jìn)入血液，Na + 進(jìn)入細(xì)胞增多。細(xì)胞內(nèi)Na + 濃度升高，Na + － K + － ATP 酶被激活，這個(gè)過程需要能量，如果導(dǎo)致ATP耗竭，則可影響細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。與此同時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Na + 濃度升高，可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2 + 蓄積，Ca2 + 可激活細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)蛋白水解酶，此酶可破壞細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)而引起肌細(xì)胞進(jìn)一步損傷。

11、嚴(yán)重的低血鉀癥也可導(dǎo)致RL，肌肉細(xì)胞內(nèi)的鉀顯著減少則是肌肉痛、肌無力、肌肉觸痛和腫脹壞死的原因。低血鉀影響糖元合成，導(dǎo)致肌肉在持續(xù)收縮過程中的能量生成減少。在正常情況下，肌肉收縮時(shí)，鉀離子釋放進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)K + 濃度達(dá)15 mmol·L － 1 時(shí)有血管擴(kuò)張作用并增加肌肉在運(yùn)動(dòng)過程中的血流量。而在低血鉀時(shí)，收縮的肌肉不釋出鉀，持續(xù)的肌肉收縮可致缺血和肌肉壞死。證明低血鉀降低了肌細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)電位而致肌肉損傷。,筋膜間隙綜合征

12、是由于橫紋肌溶解癥所引起的雙下肢肌肉組織的高度腫脹所致。 肝功能損害是海洛因致ARF 時(shí)常見的臨床表現(xiàn)。Akmal等報(bào)道約29 %的橫紋肌溶解癥伴有肝功能異常,尤其是在伴有ARF 的患者。主要表現(xiàn)為血清膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶,谷草轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶的升高。肝功能異常多可自然恢復(fù),其病因可能是多因素的,通常認(rèn)為與高熱、低血壓與肌肉釋放的蛋白酶有關(guān)。大部分患者存在肝功能損害,但多數(shù)患者并未出現(xiàn)高熱和低血壓,而這些患者均存在橫紋肌溶解癥

13、。 因此,海洛因致ARF 患者的肝功能損害可能主要與肌肉釋放的蛋白酶有關(guān),當(dāng)然也不能排除海洛因的直接毒性作用。 貧血是海洛因致ARF 時(shí)比較多見的臨床表現(xiàn)。導(dǎo)致貧血的機(jī)制目前不明,引起貧血的原因可能與橫紋肌溶解癥時(shí)肌肉釋放的蛋白酶和ARF 時(shí)體內(nèi)部分毒素升高所導(dǎo)致的溶血有關(guān)。 海洛因致ARF 的預(yù)后較好,多數(shù)患者采用血液透析和血液濾過透析后得到緩解，但是在重癥患者仍有一定的死亡率。,右心感染性心內(nèi)膜炎也是靜

14、脈吸毒者的主要并發(fā)癥之一, 其主要致病菌為金黃色葡萄球菌、鏈球菌、革蘭陰性桿菌和真菌等。有學(xué)者報(bào)道, 在靜脈注射毒品引起的細(xì)菌性心內(nèi)膜炎中, 78%的患者有腎損害的臨床癥狀, 腎功能不全是其常見表現(xiàn)。 海洛因成癮者R IE 并發(fā)腎損害的主要機(jī)制為細(xì)菌的抗原成分刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體, 形成免疫復(fù)合物沉積于腎臟,可引起彌漫增生性腎小球腎炎或新月體形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還證實(shí), 海洛因復(fù)合物可引起腎間質(zhì)損害,吸食海洛因可以導(dǎo)致多種類型的腎病，其

15、中主要以局灶節(jié)段性硬化為主要病理改變的腎小球腎炎， 通常稱為海洛因腎病（heroin-associatednephropathy, HAN）。 表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿或腎病綜合征，多數(shù)患者有不同程度的腎功能減退，常在發(fā)現(xiàn)蛋白尿后6-48 個(gè)月進(jìn)展到終末期腎病，具有進(jìn)展快的特點(diǎn)。能否得到早期診斷非常重要，可以降低海洛因依賴轉(zhuǎn)化為更嚴(yán)重的終末期腎病的危險(xiǎn)性，為患者、家庭及社會(huì)減輕負(fù)擔(dān)。,肌紅蛋白存在于肌肉中, 心肌中其含量特

16、別豐富。 正常情況下, 尿中幾乎不能檢出肌紅蛋白;只有在橫紋肌溶解、大面積肌肉創(chuàng)傷、嚴(yán)重感染時(shí),肌紅蛋白才可能在尿中出現(xiàn), 此時(shí)肌紅蛋白可以從肌肉中釋放進(jìn)入血循環(huán), 出現(xiàn)肌紅蛋白血癥。肌紅蛋白通過腎小球過濾膜進(jìn)入尿中, 腎小管對(duì)肌紅蛋白尿具有一定的重吸收作用, 只有血漿內(nèi)肌紅蛋白含量增加較多, 腎小球?yàn)V過超過腎小管的重吸收閾值時(shí), 尿中才有肌紅蛋白大量出現(xiàn)。肌紅蛋白在尿中的含量與血中肌紅蛋白含量、腎小球的濾過、腎小管重吸收功

17、能有密切關(guān)系。有學(xué)者對(duì)海洛因依賴所致急性橫紋肌溶解癥死亡者的腎臟進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)腎臟組織的腎小管尤其是近曲小管中有多量蛋白管型和顆粒樣物質(zhì)形成。海洛因依賴患者戒毒頭3 天血清和尿中肌紅蛋白水平明顯升高, 與正常對(duì)照組比較有顯著性差異( P 0. 05) 。血液、尿液肌紅蛋白水平與癥狀嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)，但與癥狀出現(xiàn)及消退的時(shí)間一致。,近年來有文獻(xiàn)表明，尿微量蛋白和尿酶的檢測(cè)成為診斷腎臟早期損害的靈敏指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)尿蛋白定

18、性陰性的海洛因依賴患者均進(jìn)行尿mALB（微量白蛋白）、NAG、RBP（視黃醇結(jié)合蛋白） 及尿TRF 的測(cè)定，結(jié)果表明，所有這些指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果均高于對(duì)照組，且與對(duì)照組比較差異顯著(P<0.01)。長期濫用海洛因（和其中的摻雜物）可引起代謝紊亂及血流動(dòng)力學(xué)改變，引起微血管病變。海洛因?qū)е挛⒀懿∽兛墒鼓I小球基底膜硬化、增厚，基底膜負(fù)電荷下降，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜通透性增加，使尿中mALB、TRF 小分子量蛋白含量增加。尿mALB 的陽

19、性率較尿TRF 陽性率高，但均不及尿NAG 與尿RBP 檢測(cè)的陽性率。海洛因依賴早期腎損害檢測(cè)指標(biāo)尿NAG、RBP、mALB 及TRF 單項(xiàng)檢測(cè)中，與健康對(duì)照組比較差異均顯著，但以尿NAG 檢測(cè)的陽性率最高。兩項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)均比單項(xiàng)檢測(cè)提高了陽性率，因此，在海洛因依賴早期腎臟損害診斷指標(biāo)中，以尿NAG 酶聯(lián)合尿RBP 兩項(xiàng)檢測(cè)陽性率最高。因此，在戒毒治療中對(duì)海洛因依賴者進(jìn)行尿NAG 酶聯(lián)合尿RBP 檢測(cè)有一定的必要。,N-乙酰-β-

20、D- 氨基葡萄糖苷酶為高分子量糖蛋白（分子量14 萬），不能通過正常的腎小球?yàn)V過膜，NAG 在腎近曲小管上皮細(xì)胞溶酶體中含量最豐富，是反映腎小管實(shí)質(zhì)細(xì)胞特別是腎近曲小管損害的一個(gè)靈敏指標(biāo)。 視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）是一種低分子量蛋白，其分子量為21 000，正常情況下，RBP 排量甚微（100μg/d），幾乎全部被腎近曲小管重吸收而分解，故RBP 排量增加可作為腎近曲小管損傷的標(biāo)志物。本實(shí)驗(yàn)中，尿蛋白定性陰性的海洛因依賴患者，

21、尿中NAG 的含量為（10.18±10.01）U/mmoL，陽性率為78%，較正常對(duì)照組增高，且差異有顯著性意義（P<0.01）。,血清SCr 及Urea 均為反映腎臟儲(chǔ)備及代償功能的指標(biāo)，但在腎臟功能損害早期，其不能靈敏反映腎功能的變化，且受到性別、年齡、操作等方面的影響， 導(dǎo)致部分早期腎損害患者漏診。胱抑素C(CysC)是一個(gè)相對(duì)分子量比較小的蛋白，能在所有有核細(xì)胞表達(dá)，其在體內(nèi)的代謝特點(diǎn)為：有穩(wěn)定的生成速度及循環(huán)

22、水平，不受其病理狀態(tài)的影響；能自由通過腎小球?yàn)V過，不被腎小管重吸收和分泌。由于腎臟是清除循環(huán)中Cys C 的唯一器官，(故血清Cys C 濃度主要由腎小球?yàn)V過率(GFR)決定，即血清Cys C 可準(zhǔn)確反映GFR 變化，且不受炎癥、膽紅素、溶血、甘油三酯等影響，并與性別、年齡、肌肉量無關(guān)。在海洛因依賴者腎臟輕微損傷中， 血清Cys C 的濃度比SCr、Urea 濃度更能反映腎臟早期損害是早期診斷腎臟受損的敏感指標(biāo)。,RM 的早期治療主要

23、在于預(yù)防急性腎衰竭的發(fā)生，強(qiáng)調(diào)補(bǔ)液，對(duì)患者進(jìn)行“水化”，增加腎小球灌注壓，堿化尿液等，如已經(jīng)發(fā)生了腎衰竭則需盡快給與腎臟替代治療，以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。持續(xù)床邊血液濾過( CVVHF) 強(qiáng)大的對(duì)流清除作用，可以有效的清除大量炎癥介質(zhì)，在抑制和減緩患者炎癥狀態(tài)的進(jìn)一步發(fā)展方面有著極其重要的作用。CBP 治療具有緩慢連續(xù)性超濾脫水,等滲性對(duì)流轉(zhuǎn)運(yùn)溶質(zhì)的特點(diǎn),同時(shí)能夠清除大量的炎癥間質(zhì)和肌紅蛋白,改善內(nèi)皮功能,調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能。堿

24、化尿液防止肌蛋白分解活性鐵,對(duì)腎小管產(chǎn)生毒性而加重ARF。,注意觀察患者的尿量、尿色變化,準(zhǔn)確記錄24h 尿量,嚴(yán)格控制輸液量及輸液速度,防止容量過多,導(dǎo)致心衰的發(fā)生。避免使用含鉀、乳酸鹽成分的液體及食物,不喝酸性飲料,鼓勵(lì)病人進(jìn)食高熱量、高維生素及富含蛋白質(zhì)、維生素D、鈣質(zhì)食物,少量多餐。對(duì)于不明原因昏迷、敗血癥或多器官損害的青年患者, 應(yīng)注意詢問有無吸毒史, 仔細(xì)觀察皮膚有無注射針眼, 以利于早期診斷。有醬油色尿者注意鏡檢