治療阿爾茲海默病藥膽堿酯酶抑制藥

1、藥理學(xué),全國(guó)普通高等中醫(yī)院校藥學(xué)類(lèi)專(zhuān)業(yè)“十三五”規(guī)劃教材（第二輪規(guī)劃教材）,第十四章 治療中樞神經(jīng)退行性疾病藥,目錄,1.學(xué)習(xí)要點(diǎn)2.抗帕金森病藥3.治療阿爾茨海默病藥4.小結(jié),學(xué)習(xí)要點(diǎn),掌握左旋多巴的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。熟悉卡比多巴、司來(lái)吉蘭、托卡朋、溴隱亭、金剛烷胺、苯海索的藥理作用和臨床應(yīng)用。熟悉治療阿爾茨海默病藥的分類(lèi)及各藥的特點(diǎn)。,概 述,中樞神經(jīng)退行性疾病是一組因中樞神經(jīng)元退行變性、脫失而引起的慢性

2、進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括帕金森?。╬arkinson disease，PD）、阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）、亨廷頓?。╤untington disease，HD）、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。雖然本組疾病的病因和病變的部位各不相同，但神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生退行性病理學(xué)改變是其共同的特征。,概 述,流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，帕金森病和阿爾茨海默病主要發(fā)

3、生于中老年。隨著社會(huì)發(fā)展，人口老齡化問(wèn)題日益突出，該類(lèi)疾病成為僅次于心血管疾病和癌癥，嚴(yán)重影響人類(lèi)健康和生活質(zhì)量的第三位疾病。目前除帕金森病患者通過(guò)合理用藥可延長(zhǎng)其壽命和提高生活質(zhì)量外，其余疾病的治療效果還難以令人滿意。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病和阿爾茨海默病藥。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,第一節(jié) 抗帕金森病藥,帕金森?。╬arkinson disease，PD）是神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性退變疾病。該病典型臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)

4、動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀。如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，活動(dòng)受限，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。臨床上PD分為原發(fā)性、動(dòng)脈硬化性、老年性、腦炎后遺癥及化學(xué)藥物中毒性等五類(lèi)，但均會(huì)出現(xiàn)類(lèi)似原發(fā)性帕金森病的癥狀，故又稱(chēng)為帕金森綜合征（parkinsonism）。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,多年來(lái)學(xué)者們?cè)?jīng)提出多種帕金森病的病因?qū)W說(shuō)，如多巴胺缺失學(xué)說(shuō)、興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)、氧自由基學(xué)說(shuō)、線粒體功

5、能障礙學(xué)說(shuō)等，但到目前為止，只有多巴胺缺失學(xué)說(shuō)得到大多數(shù)學(xué)者的公認(rèn)。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為帕金森病是因紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺（DA）所致，其主要病變?cè)诤谫|(zhì)。黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體的尾核及殼核組成多巴胺能神經(jīng)通路，該通路對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用；同時(shí)尾核中還有膽堿能神經(jīng)通路，以乙酰膽堿（Ach）為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用。正常時(shí)兩種遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能。PD患者因黑質(zhì)有病變，DA合成減少，使紋狀體內(nèi)DA

6、含量降低，造成多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能則相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因而出現(xiàn)帕金森病的肌張力增高癥狀。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,抗帕金森病藥是指能夠增強(qiáng)中樞多巴胺能神經(jīng)功能或降低中樞膽堿能神經(jīng)功能、緩解帕金森病臨床癥狀的藥物。迄今為止，所有藥物均為對(duì)癥治療藥，并不能根治帕金森病。臨床常用治療帕金森病的藥物有：,第一節(jié) 抗帕金森病藥,（一）擬多巴胺類(lèi)藥1. 多巴胺前體藥：左旋多巴。2. 左旋多巴增效藥（1）氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥

7、：卡比多巴、芐絲肼。（2）MAO-B抑制藥：司來(lái)吉蘭。（3）COMT抑制藥：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋。3. DA受體激動(dòng)藥：溴隱亭。4. 促多巴胺釋放藥：金剛烷胺。（二）中樞抗膽堿藥苯海索、苯扎托品。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,一、擬多巴胺類(lèi)藥（一）多巴胺前體藥左旋多巴,左旋多巴（levodopa，L-dopa）是DA遞質(zhì)合成的前提物質(zhì)，作為藥用。我國(guó)目前由豆科植物常綠油麻藤（Mucuna sempervirens He

8、msl.）的種子──藜豆中提取制得，也可人工合成。,,圖14-1 左旋多巴分子結(jié)構(gòu)圖,第一節(jié) 抗帕金森病藥,【體內(nèi)過(guò)程】左旋多巴口服易吸收，主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)迅速吸收。吸收后，迅速在外周被多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)化為DA，加上肝臟的首過(guò)效應(yīng)，僅約1%的左旋多巴進(jìn)入中樞發(fā)揮作用。大量蓄積在外周的DA可引起不良反應(yīng)。用藥0.5 ~ 2 h達(dá)血藥高峰濃度，t1/2為1 ~ 3 h。本藥的吸收與胃排空時(shí)間與胃液的pH值有關(guān)。胃排空延緩和酸度增加，均

9、可降低其生物利用度。其主要經(jīng)肝臟代謝，均迅速由腎排泄。若能同時(shí)服用外周多巴脫羧酶抑制劑如卡比多巴（carbidopa）和芐絲肼（benserazide），左旋多巴在外周的轉(zhuǎn)化減少，可使進(jìn)入腦內(nèi)的左旋多巴增加并減少其不良反應(yīng)的發(fā)生。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,【藥理作用與作用機(jī)制】左旋多巴容易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，而在腦內(nèi)脫羧酶的作用下生成DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，產(chǎn)生治療帕金森病的作用。DA不易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦組織，因此服用D

10、A不具有抗帕金森病的作用。左旋多巴可廣泛用于治療各種類(lèi)型PD病人，但對(duì)吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)無(wú)效，因吩噻嗪類(lèi)藥物已阻斷了中樞DA受體，使DA無(wú)法發(fā)揮作用。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,【臨床應(yīng)用】1. 帕金森病 左旋多巴對(duì)約75%的帕金森病患者具有顯著療效，尤其是用藥初期療效顯著。用藥2 ~ 3周后，患者感覺(jué)良好，抑郁和淡漠癥狀改善，能關(guān)心周?chē)h(huán)境，思維清晰敏捷，聽(tīng)覺(jué)和口語(yǔ)學(xué)習(xí)能力也明顯改進(jìn)，生活質(zhì)量明顯改善。用藥1~6個(gè)

11、月后才出現(xiàn)體征的明顯改善，獲得最大療效。一般對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及年老患者療效較差。這可能與重癥患者黑質(zhì)-紋狀體殘存的多巴胺能神經(jīng)較少有關(guān)。另外該藥對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難者療效較好，而對(duì)肌肉震顫者療效較差。這可能與肌肉震顫者同時(shí)伴有5-羥色胺能神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,2. 肝昏迷 左旋多巴還可用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷。正常情況下，機(jī)體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺在肝臟被氧化解毒。肝昏迷時(shí)，苯乙胺和酪胺

12、氧化解毒功能減弱，血中濃度升高，并大量進(jìn)入腦內(nèi)，經(jīng)β-羥化酶形成“偽遞質(zhì)”----羥苯乙胺醇（鱆胺）和苯乙胺醇，取代了正常遞質(zhì)去甲腎上腺素（NA），使神經(jīng)功能紊亂。用左旋多巴后，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化成DA，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)成NA，與偽遞質(zhì)相競(jìng)爭(zhēng)，糾正神經(jīng)傳導(dǎo)功能的紊亂，使患者由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。這一作用并未根本改善肝功能，僅為輔助治療。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,【不良反應(yīng)】左旋多巴的不良反應(yīng)大多是由于左旋多巴在外周生成的DA大量堆積所引起。1. 胃腸道反

13、應(yīng) 治療早期出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由于DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)使用可產(chǎn)生耐受性而逐漸消失。偶見(jiàn)消化性潰瘍出血和穿孔。2. 心血管反應(yīng) 部分病人（約1/3）早期會(huì)出現(xiàn)輕度體位性低血壓，繼續(xù)用藥也可產(chǎn)生耐受性。另外也因興奮β受體，引起心律失常。3. 異常不隨意運(yùn)動(dòng) 長(zhǎng)期用藥的病人（約50%）可出現(xiàn)異常的不隨意運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)為面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂雙腿或軀干做各種各樣的搖擺運(yùn)動(dòng)，偶見(jiàn)喘息樣呼吸或過(guò)度呼氣。

14、還可出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象”（on-off phenomenon），表現(xiàn)為患者突然出現(xiàn)多動(dòng)不安（開(kāi)），而后又肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象交替出現(xiàn)，嚴(yán)重影響病人的正?；顒?dòng)。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,4. 劑末現(xiàn)象 又稱(chēng)療效減退或劑末惡化，長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)有效作用時(shí)間縮短，如PD運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)癥狀的復(fù)現(xiàn)或加重，癥狀隨血藥濃度發(fā)生規(guī)律性波動(dòng)?？稍黾臃幋螖?shù)或劑量，或改用緩釋劑，或合用MAO-B抑制藥、COMT抑制藥、多巴胺受體激動(dòng)藥以改善癥狀。5

15、. 精神障礙 部分患者可出現(xiàn)焦慮、失眠、噩夢(mèng)、幻覺(jué)、妄想、抑郁以及輕度躁狂等。嚴(yán)重者需減量或完全停藥。【藥物相互作用】1. 維生素B6為多巴脫羧酶的輔基，可增加左旋多巴的外周副作用，故服用左旋多巴時(shí)應(yīng)禁用維生素B6。2. 抗精神病藥和利血平能耗竭黑質(zhì)-紋狀體中DA神經(jīng)元的遞質(zhì)，使左旋多巴的療效減弱，故不宜與左旋多巴合用。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,（二）左旋多巴增效藥1. 氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥（1）卡比多巴：卡比多巴（

16、carbidopa）是α-甲基多巴肼的左旋體，由于卡比多巴有較強(qiáng)的脫羧酶抑制作用及不能通過(guò)血腦屏障而進(jìn)入腦內(nèi)，單獨(dú)使用卡比多巴無(wú)治療作用。和左旋多巴合用時(shí)，不僅可減少左旋多巴的用量和提高左旋多巴的療效，加快左旋多巴起效時(shí)間，還可明顯減輕和防止左旋多巴外周的副作用。臨床上卡比多巴是左旋多巴治療震顫麻痹的重要輔助藥，常與左旋多巴合用，按劑量比1:10組成復(fù)方多巴制劑，如信尼麥或心寧美（sinemet）及其控釋劑（sinemet CR），是

17、治療帕金森病的首選藥。（2）芐絲肼：芐絲肼（benserazide）的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用與卡比多巴相同，其復(fù)方制劑是芐絲肼與左旋多巴以1:4的比例配伍，制劑名為美多巴，也是常有藥物。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,2. MAO-B抑制藥司來(lái)吉蘭【體內(nèi)過(guò)程】司來(lái)吉蘭（selegiline，思吉寧）口服迅速吸收，0.5h達(dá)血漿高峰濃度。生物利用度低，僅平均10%的原型藥物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)（個(gè)體差異大）。司來(lái)吉蘭親脂且略呈堿性，可迅速滲入各組織，

18、包括腦。血漿蛋白結(jié)合率為80%。主要通過(guò)肝代謝為去甲基司來(lái)吉蘭、左旋甲基苯丙胺及左旋苯丙胺。t1/2為1.6h。代謝物主要隨尿液排泄，15%隨糞便排泄。由于司來(lái)吉蘭不可逆地抑制MAO-B受體，臨床作用時(shí)間不取決于其清除率，所以每日一次劑量已足夠。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,【藥理作用】司來(lái)吉蘭是一種選擇性和不可逆性單胺氧化酶- β（MAO-B）抑制藥，抑制多巴胺的再攝取及突觸前受體。降低黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA降解，使多巴胺濃度增加；該藥又是抗

19、氧化藥，抑制黑質(zhì)-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成。司來(lái)吉蘭與左旋多巴合用，能增加及延長(zhǎng)左旋多巴的效應(yīng)，降低左旋多巴的用量，減少外周不良反應(yīng)，并能消除長(zhǎng)期單獨(dú)使用左旋多巴出現(xiàn)的“開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象”。該藥對(duì)腸道MAO-A無(wú)作用，不會(huì)產(chǎn)生MAO非選擇性抑制藥所引起的高血壓危象。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,【臨床應(yīng)用】單用治療早期帕金森病，或與左旋多巴及外周多巴脫羧酶抑制藥合用。與左旋多巴合用特別適用于治療運(yùn)動(dòng)波動(dòng)例如由于大劑量左旋多巴治療引起的劑

20、末波動(dòng)現(xiàn)象。該藥是目前PD保護(hù)性治療的首選藥物之一?！静涣挤磻?yīng)】可出現(xiàn)口干，短暫血清轉(zhuǎn)氨酶升高及睡眠障礙（如失眠）。由于司來(lái)吉蘭能增加左旋多巴效應(yīng)，左旋多巴副作用也會(huì)增加，如出現(xiàn)不隨意運(yùn)動(dòng)、惡心，精神錯(cuò)亂、體位性低血壓等。所以?xún)伤幝?lián)用時(shí)，左旋多巴劑量至少應(yīng)降低30%。大劑量司來(lái)吉蘭及同時(shí)服用含高酪胺食品可能引發(fā)血壓增高。運(yùn)動(dòng)員慎用。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,3. COMT抑制藥托卡朋、硝替卡朋、恩他卡朋 左旋多巴可經(jīng)COMT代謝轉(zhuǎn)

21、化為3-O-甲基多巴（3-OMD），后者可與左旋多巴競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體而影響左旋多巴的吸收和進(jìn)入腦組織。托卡朋（tolcapone）、硝替卡朋（nitecapone）和恩他卡朋（entacapone）通過(guò)抑制COMT既可降低左旋多巴的降解，又可減少3-OMD對(duì)其轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，提高左旋多巴的生物利用度和在紋狀體中的濃度。COMT抑制劑能改變血漿左旋多巴藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，不增加左旋多巴血漿最大濃度（Cmax）或延長(zhǎng)其半衰期，而增加其生物利

22、用度，并減少左旋多巴高峰劑量出現(xiàn)的不良反應(yīng)，減少左旋多巴長(zhǎng)期治療后發(fā)生的癥狀波動(dòng)，延長(zhǎng)左旋多巴血濃度。延遲左旋多巴出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙的時(shí)間，在“開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象”的副作用中增加“開(kāi)”時(shí)間，減少“關(guān)”時(shí)間。托卡朋有利于克服左旋多巴的劑末現(xiàn)象。硝替卡朋、恩他卡朋不易通過(guò)血腦屏障，僅在外周發(fā)揮作用，不影響腦內(nèi)的COMT。托卡朋在腦內(nèi)及周?chē)芯鹱饔?，托卡朋主要副作用是損害肝臟，須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，尤其在用藥的前3個(gè)月。恩他卡朋對(duì)肝臟無(wú)嚴(yán)重?fù)p害，但有腹瀉

23、、頭痛、多汗、口干、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、尿色變黃等不良反應(yīng)。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,（三）DA受體激動(dòng)藥1. 溴隱亭 溴隱亭（bromocriptine）屬麥角堿類(lèi)，為DA受體激動(dòng)藥，興奮黑質(zhì)-紋狀體和下丘腦-垂體通路的DA受體，治療帕金森病強(qiáng)度與左旋多巴相似，對(duì)重癥患者也有效，改善震顫效果好，但不良反應(yīng)多，如胃腸道反應(yīng)、直立性低血壓、精神錯(cuò)亂等，僅用于不能耐受左旋多巴者。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,2. 普拉克索 普拉克索（pramip

24、exole）是新一代非麥角堿類(lèi)選擇性D2和D3受體激動(dòng)藥。商品名為森福羅，該藥具有療效快、作用持久、用藥較為安全、毒副作用小的特點(diǎn)，能有效改善早期及晚期帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，延緩和減輕左旋多巴相關(guān)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生和程度，并能緩解帕金森病伴有的抑郁癥狀。在改善晚期PD的功能障礙上優(yōu)于溴隱亭。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,（四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺（amantadine）最初為抗病毒藥，后發(fā)現(xiàn)有抗帕金森病作用，能促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)末梢釋放DA，但

25、療效不及左旋多巴。其特點(diǎn)為起效快、持續(xù)時(shí)間短、作用弱。對(duì)帕金森病的少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用，對(duì)伴有異動(dòng)癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用，哺乳期婦女禁用。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,二、中樞抗膽堿藥多年來(lái)，中樞抗膽堿藥一直是治療帕金森病最有效的藥物，但直至左旋多巴的問(wèn)世，此藥的使用減少，但對(duì)輕癥患者，或因副作用和禁忌癥不能耐受左旋多巴及左旋多巴治療無(wú)效的患者仍然有效。此外，與左旋多巴合用時(shí)，還可使半數(shù)以上患者

26、的癥狀得到進(jìn)一步改善。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,苯海索（benzhexol）又稱(chēng)安坦（artane）?？诜孜?，易透過(guò)血腦屏障，通過(guò)阻斷中樞膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中Ach的作用。抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直，但對(duì)腦內(nèi)僵直且運(yùn)動(dòng)遲緩的療效較差。對(duì)由吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)有效。外周抗膽堿作用為阿托品的1/3 ~ 1/10，閉角型青光眼、前列腺肥大者慎用。 苯扎托品（benzatropine，芐托品）

27、作用近似阿托品，具有抗膽堿和抗組胺作用，且有局部麻醉和對(duì)大腦皮層運(yùn)動(dòng)中樞有抑制作用。用于治療帕金森病和藥物引起的帕金森綜合征，其外周副作用較輕。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,表14-1 常見(jiàn)抗帕金森病藥的比較,第一節(jié) 抗帕金森病藥,表14-1 常見(jiàn)抗帕金森病藥的比較,第一節(jié) 抗帕金森病藥,表14-1 常見(jiàn)抗帕金森病藥的比較,第一節(jié) 抗帕金森病藥,表14-1 常見(jiàn)抗帕金森病藥的比較,【小結(jié)】中樞神經(jīng)退行性疾病主要包括帕

28、金森?。≒D）和阿爾茨海默病（AD）。左旋多巴是治療帕金森病的首選藥物。對(duì)除吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥所致帕金森綜合征之外的大部分帕金森病有效，同時(shí)可治療急性肝性昏迷。左旋多巴分別與卡比多巴、芐絲肼、司來(lái)吉蘭組成的復(fù)方制劑，以及合用苯海索，是目前藥物治療PD的常用方法。,第一節(jié) 抗帕金森病藥,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,老年性癡呆癥是一種與年齡高度相關(guān)、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。表現(xiàn)為為記憶力、判斷力、抽象思維

29、等一般智力的喪失，但視力、運(yùn)動(dòng)能力等則不受影響。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,老年性癡呆癥可分為阿爾茨海默?。╝lzheimer’s disease，AD；又稱(chēng)原發(fā)性癡呆癥）、血管性癡呆癥（vascular dementia，VD）和兩者的混合型。其中以AD最為常見(jiàn)，約占70%。 AD的病因尚不明，但一般認(rèn)為是多病因疾病，可能與遺傳、中毒、病毒感染、自身免疫等有關(guān)，或由于腦動(dòng)脈硬化、酒精中毒、腦梗死、內(nèi)分泌代謝紊亂等原

30、因引起。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,AD的主要病理特征：1. 大腦萎縮、腦組織內(nèi)出現(xiàn)老年斑、腦血管淀粉樣蛋白沉淀和神經(jīng)元纖維纏結(jié)；2. 認(rèn)知和記憶的主要解剖部位----海馬組織結(jié)構(gòu)萎縮；3. 功能基礎(chǔ)為膽堿能神經(jīng)興奮傳遞障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙酰膽堿受體變性及神經(jīng)元數(shù)目減少等；4. 主要病理生理改變?yōu)橹袠幸恍┎课坏哪憠A能功能不足。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,治療藥物中膽堿酯酶抑制藥效果相對(duì)肯定，M受體激動(dòng)藥正在臨床試驗(yàn)中。此外

31、，還有神經(jīng)生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥及神經(jīng)保護(hù)藥等亦可用于該類(lèi)疾病的治療。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,臨床治療藥物分類(lèi)：一、膽堿酯酶抑制藥二、M膽堿受體激動(dòng)藥三、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥四、神經(jīng)生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥和神經(jīng)保護(hù)藥,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,一、膽堿酯酶抑制藥（一）他克林,【體內(nèi)過(guò)程】他克林（tacrine）口服個(gè)體差異大，食物可明顯影響其吸收。他克林脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障。其體內(nèi)分布廣泛，肝、腦

32、、腎中濃度較高，主要在肝臟代謝失活， t1/2為2~4 h。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,【藥理作用與作用機(jī)制】 本品屬第三代易逆性膽堿酯酶抑制藥。通過(guò)抑制AchE而增加Ach的含量，既可抑制血漿中的AchE，又可抑制組織中的AchE。 其作用機(jī)制是：①抑制腦內(nèi)相關(guān)部位的膽堿酯酶，增加腦內(nèi)相關(guān)部位乙酰膽堿的含量；②促進(jìn)腦內(nèi)相關(guān)部位乙酰膽堿的釋放；③增加大腦皮質(zhì)和海馬的N型膽堿受體密度。此外，該藥還可促進(jìn)腦組織對(duì)

33、葡萄糖的利用，改善由藥物、缺氧、老化等引起的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)習(xí)、記憶能力的降低。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,【臨床應(yīng)用】 多與卵磷脂合用治療AD?？裳泳彶〕? ~12個(gè)月，提高患者的認(rèn)知能力和自理能力，但由于其不良反應(yīng)較大，臨床應(yīng)用受限。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,【不良反應(yīng)】 最常見(jiàn)的為肝毒性，是患者中止治療的主要原因。約25%患者在治療后的最初12周出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，因此用藥初期需要每周測(cè)血清轉(zhuǎn)氨酶一次

34、，以后每3個(gè)月測(cè)1次。停藥后一般肝功能可恢復(fù)，但再次治療又可出現(xiàn)反跳，且發(fā)生更快，但約75%的患者仍可耐受再次治療。其他不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等；大劑量應(yīng)用可出現(xiàn)尿頻、流涎、多汗、眩暈等膽堿綜合征，女性多見(jiàn)。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,【藥物相互作用】 與茶堿合用，可使茶堿的消除半衰期大幅延長(zhǎng)，血藥濃度上升，他克林和其他由肝臟代謝的茶堿衍生物之間可能有類(lèi)似的相互作用，與二羥丙茶堿間無(wú)相互作用；與西咪替丁合用

35、，可升高他克林的血漿濃度；與磷脂類(lèi)合用，可增強(qiáng)他克林的藥效。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,（二）多奈哌齊【體內(nèi)過(guò)程】 多奈哌齊（donepezil），又稱(chēng)安理申（aricept），口服后吸收良好，進(jìn)食和服藥時(shí)間對(duì)藥物吸收無(wú)影響，生物利用度幾乎為100%，達(dá)峰時(shí)間為3 ~ 4h，t1/2約70h。代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄，少量以原型經(jīng)腎排出。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,【藥理作用】 屬第三代可逆性中樞膽堿酯酶

36、抑制藥，是目前治療AD更有效的藥物。通過(guò)抑制AchE而增加中樞Ach的含量，但對(duì)丁酰膽堿酯酶無(wú)作用，與他克林相比，多奈哌齊對(duì)中樞AchE有更高的選擇性。其半衰期長(zhǎng)，能改善輕度至中度AD患者的認(rèn)知能力和臨床綜合功能。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,【臨床應(yīng)用】 用于輕度至中度AD患者，改善患者的認(rèn)知能力，延緩病情發(fā)展。具有劑量小、毒性低等優(yōu)點(diǎn)?！静涣挤磻?yīng)】 肝毒性及外周抗膽堿作用較他克林輕。主要不良反應(yīng)有：①全

37、身反應(yīng)，常見(jiàn)流感樣胸痛、牙痛等；②心血管系統(tǒng)反應(yīng)，如高血壓、血管擴(kuò)張、心房顫動(dòng)等；③消化系統(tǒng)反應(yīng)，如大便失禁、胃腸道出血、腹部脹痛等；④神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如譫妄、震顫、眩暈、易怒、感覺(jué)異常等；⑤其他如失水、尿失禁、呼吸困難、視物模糊等。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,【藥物相互作用】 酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、氟西汀等藥酶抑制劑可抑制多奈哌齊的代謝。利福平、苯妥英鈉、卡馬西平和酒精等藥酶誘導(dǎo)劑可能降低多奈哌齊的濃度。,第二節(jié) 治

38、療阿爾茲海默病藥,（三）利凡斯的明 利凡斯的明（rivastigmine，卡巴拉?。儆诘诙鶤chE抑制藥，適用于伴有心臟、肝臟以及腎臟等疾病的AD患者。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、乏力、眩暈、精神錯(cuò)亂、嗜睡、腹痛和腹瀉等。禁用于嚴(yán)重肝、腎損害患者及哺乳期婦女。慎用于病竇綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、消化性潰瘍、哮喘、癲癇、肝腎功能中度受損患者。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,（四）加蘭他敏 加蘭他敏（galanth

39、amine）屬于第二代AchE抑制藥，適用于治療輕、中度AD患者。治療初期，患者有惡心、嘔吐及腹瀉等不良反應(yīng)，以后即消失，用藥6 ~ 8周后療效顯著。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,（五）石杉?jí)A甲 石杉?jí)A甲（huperzine A，哈伯因，雙益平）是我國(guó)學(xué)者于1982年從中藥千層塔（Huperzia serrata）中分離得到的一種生物堿，是一種高選擇性的第三代AchE抑制藥，1994年被衛(wèi)生部批準(zhǔn)為治療AD的藥物。本品可用

40、于各型AD的治療。常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、頭暈、多汗、腹痛、視物模糊等，一般可自行消失，嚴(yán)重者可用阿托品拮抗。有嚴(yán)重心動(dòng)過(guò)緩、低血壓及心絞痛、哮喘、腸梗阻患者慎用。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,（六）美曲磷脂 美曲磷脂（metrifonate，敵百蟲(chóng)）是以無(wú)活性前藥形式存在的AchE抑制藥。美國(guó)Bayer公司于1952年研發(fā)，并作為殺蟲(chóng)藥使用，直到20世紀(jì)80年代才被用于治療AD。本藥服用數(shù)小時(shí)后轉(zhuǎn)化為活性的代謝產(chǎn)物而發(fā)揮持久

41、的療效。本品不僅能顯著提高患者的認(rèn)知能力，且對(duì)患者的幻覺(jué)、抑郁、焦慮、情感淡漠等癥狀有明顯改善作用。不良反應(yīng)較少、較輕且短暫，偶見(jiàn)腹瀉、下肢痙攣、鼻炎等癥狀。但本品用量個(gè)體差異較大，現(xiàn)已少用。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,二、M膽堿受體激動(dòng)藥 占諾美林（xanomeline）為M1受體激動(dòng)藥，對(duì)M2、M3、M4、M5受體作用弱，是目前發(fā)現(xiàn)的選擇性最高的M1受體激動(dòng)藥之一?？诜孜?，易通過(guò)血腦屏障，大腦皮層和紋狀體攝取

42、率較高。臨床試驗(yàn)表明，本品高劑量口服可明顯改善AD患者的認(rèn)知能力和行為能力，但因易引起胃腸道和心血管方面的不良反應(yīng)，現(xiàn)擬改為皮膚給藥。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,三、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥 美金剛（memantine，美金剛胺）是一種具有電壓依賴(lài)性、中等程度親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體阻斷藥?？膳cNMDA受體NR2亞單位上的谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。當(dāng)谷氨酸大量釋放時(shí)，本品可減少谷氨酸濃度病理

43、性升高導(dǎo)致的神經(jīng)元損傷；當(dāng)谷氨酸釋放過(guò)少時(shí)，美金剛可改善記憶過(guò)程所需谷氨酸的傳遞。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,本品能顯著改善輕度至中度血管性癡呆癥患者的認(rèn)知能力，而且對(duì)較嚴(yán)重的患者效果更好；對(duì)中度至重度的老年癡呆癥患者，還可顯著改善其動(dòng)作能力、認(rèn)知障礙和社會(huì)行為。美金剛是第一個(gè)用于治療晚期AD的NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷藥。美金剛與AchE抑制藥同時(shí)使用效果更好。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)：①服后又輕微眩暈不安、

44、頭痛、口干等，飲酒可能加重其不良反應(yīng)；②肝功能不良、意識(shí)紊亂患者以及孕婦哺乳期婦女禁用；③腎功能不良時(shí)減量；④癲癇、驚厥史患者慎用。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,四、神經(jīng)生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥和神經(jīng)保護(hù)藥(一）神經(jīng)生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥 神經(jīng)生長(zhǎng)因子增強(qiáng)藥是一類(lèi)能促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和維持神經(jīng)系統(tǒng)功能的蛋白質(zhì)。具有促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化、存活和修復(fù)損傷，糾正鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增強(qiáng)中樞膽堿能系統(tǒng)功能等作用，主要用于治療輕、中度老年癡呆癥。,第二

45、節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,代表藥物AIT-082（neotrofin） 通過(guò)提高受損或退化神經(jīng)元中的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平來(lái)增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞功能，刺激軸突生長(zhǎng)，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)合成，改善記憶；鹽酸乙酰L-肉堿（ALCAR） 是一種膜穩(wěn)定藥。動(dòng)物試驗(yàn)表明該藥在神經(jīng)性及衰老性模型中可保護(hù)中樞及周?chē)窠?jīng)突觸，提高神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平，改善老年大鼠的認(rèn)知缺陷。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,此外如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、腦

46、源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)等，有望成為新的抗老年癡呆癥藥。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,（二）神經(jīng)保護(hù)藥1．丙戊茶堿（propentofylline） 為血管和神經(jīng)保護(hù)藥，臨床試驗(yàn)顯示，本品能抑制神經(jīng)元腺苷重?cái)z取，以及抑制磷酸二酯酶，對(duì)神經(jīng)起保護(hù)作用。此外，還通過(guò)抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活躍和降低氧自由基水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，從而改善和延緩AD患者的病程進(jìn)展。Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示其具有確切的癡呆癥狀改善作用且有良好的安全性。常見(jiàn)不良反應(yīng)

47、有頭痛、惡心、腹瀉，但持續(xù)時(shí)間短暫。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,2．尼莫地平、鹽酸氟桂利嗪、海得琴等常用的Ca2+通道阻滯藥 可通過(guò)抑制Ca2+內(nèi)流，防止Ca2+超載和抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用，并可改善腦供血。,第二節(jié) 治療阿爾茲海默病藥,膽堿酯酶抑制藥（他克林、多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏）和NMDA受體阻斷藥美金剛是阿爾茨海默病的一線治療藥物。膽堿酯酶抑制藥和美金剛聯(lián)合使用，對(duì)AD患者更有效，