難逆性抗膽堿酯酶藥

1、第二節(jié) 擬膽堿藥,M、N激動(dòng)藥 Ach M 激動(dòng)藥 毛果蕓香堿 N 激動(dòng)藥 煙堿 易逆性 新斯的明

2、 難逆性 有機(jī)磷類,,第一節(jié) 膽堿受體激動(dòng)藥,M、N膽堿受體激動(dòng)藥 乙酰膽堿 氨甲酰膽堿M膽堿受體激動(dòng)藥 毛果云香堿N膽堿受體激動(dòng)藥 煙堿,一、 M、N膽堿受體激動(dòng)藥,乙酰膽堿(acetylcholine, Ach) 膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解，在體內(nèi)可被AchE迅速水解。,5,6,其他M、N膽堿受體激

3、動(dòng)劑,氨甲酰膽堿(卡巴膽堿)－青光眼,7,二、 M膽堿受體激動(dòng)藥——毛果蕓香堿,[ 藥理作用] 選擇性激動(dòng)M受體，對(duì)眼、腺體作用最明顯。 1) 縮瞳： 瞳孔括約肌收縮 2) 降低眼內(nèi)壓：前房角間隙擴(kuò)大 3)調(diào)節(jié)痙攣： 懸韌帶松弛，晶狀體變凸，屈光度增加，只適合看近物，看近物清楚，看遠(yuǎn)物模糊,,眼,房水產(chǎn)生及回流,2.腺體：分泌增加，以汗腺、唾液腺

4、作用最明顯〔臨床應(yīng)用〕阿托品中毒的搶救1.青光眼 閉角型效果好，開角型也可用 2.虹膜炎 與擴(kuò)瞳藥交替應(yīng)用,三、N受體激動(dòng)藥——煙堿,興奮神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌肉接頭的N受體，產(chǎn)生廣泛、復(fù)雜的效應(yīng)。無臨床價(jià)值。,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥,膽堿酯酶（cholinesterase） 部 位 特 點(diǎn)乙酰膽堿酯酶

5、 神經(jīng)末梢、終板 特異性高、作用強(qiáng) 假性膽堿酯酶 膠質(zhì)細(xì)胞、肝腎 特異性低 血漿等,,,,Ach 膽堿 + 乙酸整個(gè)過程80微秒1分子AchE 每分鐘水解3×105個(gè)Ach,,AchE,一、易逆性抗膽堿酯酶藥,與AchE 結(jié)合，且較牢固，水解較慢，抑制AchE ，使膽堿神經(jīng)

6、末梢釋放的Ach堆積，表現(xiàn)擬膽堿作用 根據(jù)對(duì)膽堿酯酶抑制的程度可分： 易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明 難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類,新斯的明（neostigmine),1. 藥理作用： 對(duì)骨骼肌興奮作用最強(qiáng) 抑制AchE Ach破壞 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)釋放Ach 直接興奮骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板

7、上N2-R 骨骼肌>胃腸道、膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼、支氣管平滑肌,,,,2. 臨床應(yīng)用（1）重癥肌無力 首選（2）術(shù)后腹脹氣、尿潴留（3）陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速（4）對(duì)抗非除極化型肌松藥 筒箭毒堿中毒3. 不良反應(yīng) 較少 可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、肌震顫。 膽堿能危象,20,常用抗膽堿酯酶藥作用比較,21,原因： 抑制膽堿酯酶 直接激

8、動(dòng)N2受體， 促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢 釋放Ach,二、難逆性抗膽堿酯酶藥 ----有機(jī)磷酸酯類,有機(jī)磷酸酯類與易逆性抗膽堿酯酶藥相似，只是與AchE 結(jié)合更牢固，結(jié)果使AchE 失去水解Ach的能力，導(dǎo)致Ach大量堆積，引起一系列中毒癥狀,一 中毒途徑,1．口服 誤服 自殺 非職業(yè)性 食物中毒2．皮膚、黏膜 常見于噴灑農(nóng)藥

9、者（逆風(fēng)向、穿短衣褲）3．呼吸道 應(yīng)注意做好宣教作用，加強(qiáng)防護(hù)措施。,,,,二 毒理作用吧：持久抑制膽堿酯酶,有機(jī)磷酸酯類分子中磷原子與膽堿酯酶絲氨酸的羥基以共價(jià)鍵牢固結(jié)合，生成難以水解的磷?；憠A酯酶。磷酰化AchE 隨時(shí)間的推移，可生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉chE， 即“老化”。,三 急性中毒癥狀,（-）AchE,,Ach,,,,(+) MR,(+) NR,M樣癥狀— 輕度N樣癥狀

10、 中度CNS癥狀 重度,,,（1）M樣癥狀 眼：瞳孔縮小 腺體：流涎、大汗淋漓，嚴(yán)重口吐白沫。 平滑?。汉粑蜡d攣 呼吸困難 胃腸道（+） 腹痛、腹瀉。 膀胱逼尿?。?） 尿失禁 心血管：（-）心（-）血管 BP下降,,,（2）N樣癥狀 N2受體興奮表

11、現(xiàn) 肌肉震顫,（3）中樞癥狀 有機(jī)磷酸酯類可使腦內(nèi)的Ach含量增高而影響中樞神經(jīng)，表現(xiàn)先興奮（煩躁不安、譫語、抽搐）后抑制（昏迷、呼吸循環(huán)衰竭）,第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥,一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的AchE 恢復(fù)活性的藥物。常用的碘解磷定和氯解磷定。,碘解磷定(PAM),1.解毒機(jī)制（1）PAM +磷?；疉chE AchE + 磷酰化PAM（2）PAM +有機(jī)磷酸酯類 磷?；疨AM,,

12、,氯解磷定：副作用小，臨床常用。,2.臨床應(yīng)用——有機(jī)磷中毒的解救 對(duì)樂果無效，且易引起苯中毒 不能對(duì)抗體內(nèi)堆積的Ach， 故須與阿托品合用，二者有協(xié)同效應(yīng)。,第四節(jié) 有機(jī)磷酸酯類中毒的解救,急性中毒的搶救(1)搶救原則迅速清除毒物，防止繼續(xù)吸收積極使用解毒藥對(duì)癥支持治療(2）搶救的一般措施中應(yīng)注意的問題？ 經(jīng)皮膚吸收者，用溫水(微溫、忌熱)或肥皂水清洗皮膚；,經(jīng)口

13、中毒：洗胃，導(dǎo)瀉。敵百蟲中毒不宜用碳酸氫鈉溶液洗胃，因其在堿性溶液中能變成毒性更強(qiáng)的敵敵畏對(duì)硫磷中毒不宜用高錳酸鉀溶液洗胃，因其能氧化后毒性更強(qiáng)。,特殊解毒藥對(duì)癥治療---MR阻斷藥 須及早足量反復(fù)注射阿托品，對(duì)抗M癥狀，消除呼吸道阻塞癥狀，消除部分中樞癥狀。對(duì)N樣癥狀無效。 對(duì)因治療---膽堿酯酶復(fù)活藥,阿托品化指征①瞳孔開始散大；②口干、皮干、顏面潮紅、心率加快、四肢轉(zhuǎn)暖；③腺體分泌減少、肺部