流感指導原則課件

1、1,中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術指導原則(征求意見稿),中日友好醫(yī)院 張洪春2013.11.16,2,指導原則的主要內容,概述 臨床試驗研究要點 ： 臨床試驗目的和定位 診斷標準 受試者選擇 退出或中止標準 療程與觀察時點設計 有效性評價 安全性評價 合并用藥 試驗的質量控制

2、 統(tǒng)計方法 隨訪,3,定義：流行性感冒（Influenza）簡稱流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病。傳染性強，發(fā)病率高，容易引起暴發(fā)流行或大流行。典型臨床特點：起病急，高熱、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和噴嚏等癥狀。流感流行病學特點：傳染性強；發(fā)病率高；容易引起暴發(fā)流行或大流行。,概 述,流感分型及特點,甲型流感：甲型病毒容易發(fā)生變異，常引起大流行和中小流行。乙型流感：乙型病毒變異較少

3、，可引起暴發(fā)或小流行丙型流感：丙型病毒較穩(wěn)定，多引起散發(fā)病例本指導原則主要針對季節(jié)性甲型流感、乙型流感為主的藥物研發(fā)和試驗設計,4,臨床試驗研究要點,臨床試驗目的和定位診斷標準受試者選擇退出或中止標準療程與觀察時點設計有效性評價安全性評價合并用藥試驗的質量控制統(tǒng)計方法隨訪,5,臨床試驗目的和定位,改善臨床癥狀抑制流感病毒退熱,6,改善臨床癥狀,用于治療流感輕癥無并發(fā)癥者，觀察試驗藥物對流感病 程的控制（

4、如縮短病程）及相關癥狀緩解的程度。對流感病程的控制（如縮短病程），主要是縮短流感癥狀/體征持續(xù)時間,即發(fā)熱和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲勞、頭痛、發(fā)冷（惡寒）和(或) 出汗等癥狀得到緩解所需的時間。對流感相關癥狀/體征緩解的程度，主要是發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、疲勞等癥狀的改善程度。,7,抑制流感病毒：主要是針對抑制流感病毒的試驗，評估該試驗藥物對抗流感病毒的干預強度。退熱：用于治療流感所致的高熱等特殊表現(xiàn)的試驗，在確保受試者安全

5、的前提下，合理評估對高熱等特殊表現(xiàn)的干預程度。,8,9,診斷標準,流行性感冒診斷標準,流行病學史：接觸過流感病人；在流感爆發(fā)區(qū)居住等臨床表現(xiàn)：急起高熱（腋下體溫≥38℃）；畏寒、頭痛、頭暈、渾身酸痛、乏力等中毒癥狀；咽痛、干咳等呼吸道癥狀，但卡他性癥狀常不明顯；少數(shù)病例有消化道癥狀及并發(fā)肺部感染，甚至循環(huán)衰竭的表現(xiàn)。實驗室檢查：從受試者呼吸道標本中分離和鑒定到流感病毒，為病原學檢測的“金標準”；抗體檢測可以作為輔助診斷,10,中醫(yī)證

6、候診斷標準,風熱犯衛(wèi)證：發(fā)病初期，發(fā)熱或未發(fā)熱，咽紅不適，輕咳少痰，微汗；舌質紅，苔薄或薄膩，脈浮數(shù)風寒束表證：發(fā)病初期，惡寒，發(fā)熱或未發(fā)熱，身痛頭痛，鼻流清涕，無汗；舌質淡紅，苔薄而潤表寒里熱證：表寒惡寒，壯熱，頭痛，身體酸痛，咽痛，鼻塞，流涕，口渴，舌紅，苔薄或黃，脈數(shù)濕熱壅滯證：身熱口渴，肢體倦怠、酸楚，頭痛，胸悶、腹脹，脘痞嘔惡，便溏不爽，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù),11,,由于流感病毒（毒株）不同類型、流行季節(jié)與地域等因素

7、的不同，臨床證候的類型存在一定的差異。研究者可根據(jù)當時流行的流感類型、臨床表現(xiàn)、試驗藥物的功能主治、目標適應癥的特點，以衛(wèi)生管理部門發(fā)布的臨床指南或專家共識等證候標準為參考。,13,受試者選擇,納入標準,為流行性感冒的確診病例，以及選擇與處方相應的中醫(yī)證候的診斷標準。對于年齡的選擇，研究者可以根據(jù)研究需要決定入組受試者的年齡范圍。如果要研究退熱等特殊作用的，應根據(jù)受試者的具體情況，確定適宜受試者體溫特點或病情條件作為研究對象。由于

8、流行性感冒為自限性疾病，應規(guī)定納入病例的病程。,14,排除標準,排除標準需根據(jù)藥物的特點、目標適應癥的情況，以及倫理學等因素合理制定。排除有并發(fā)癥以及有其他系統(tǒng)性疾病的受試者。對于妊娠或哺乳期婦女，過敏體質或有藥物過敏（史）者，以及一年內接種過流感疫苗者，也不宜參加研究。,15,對照藥選擇,流感輕癥無并發(fā)癥的受試者：在符合醫(yī)學倫理的基礎上，建議臨床試驗采用安慰劑對照。選用陽性藥物對照的：陽性藥物必需具有充分的有效性證據(jù)、在功能主治

9、方面與試驗藥物具有可比性。,16,17,退出或中止標準,受試者的退出,試驗中出現(xiàn)受試者病情加重或者并發(fā)癥的，該受試者一般應退出試驗，并采取必要的治療措施。試驗開始前，申辦者應擬定病情惡化時，是否決定受試者退出的具體標準，并會同研究者討論核準。根據(jù)知情同意書的規(guī)定,受試者有權中途退出試驗,或受試者雖未明確提出退出試驗,但不再接受用藥及檢測而失訪，也屬于“退出”(或稱“脫落”)。無論何種原因,對研究者或受試者決定退出試驗的病例,應保留

10、其原始病歷及病例記錄表,并以其最后一次的檢測結果轉結為最終結果,對其療效和不良反應進行全數(shù)據(jù)集分析。,18,試驗中止,臨床試驗中發(fā)生嚴重安全性問題，研究者認為受試者安全性可能受到損害危險，應及時中止臨床試驗；試驗中發(fā)現(xiàn)藥物治療效果太差，甚至無效，不具有臨床價值，應及時中止臨床試驗；在試驗中發(fā)現(xiàn)臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應，應及時中止臨床試驗；臨床方案設計較好，但在實施中發(fā)生了重要偏差，難以評價藥物效應等，應及時中止臨床

11、試驗。,19,療程與觀測時點設計,根據(jù)臨床試驗目的藥物處方特點主要療效指標的變化特點，設定合理的療程和觀測時點,療程與觀測時點設計,對于定位于改善臨床癥狀的試驗：一般入組受試者體溫在38℃以上，病程48小時以內。以相關癥狀緩解程度為主要目的，療程3-5天。以流感病程控制（如縮短病程）為主要目的，服藥療程可適當延長。對于定位于病原學觀察的試驗：應根據(jù)當年流感的病原學與發(fā)病特點確定為療程，一般為3-6天，隨訪3天，建議每天隨訪。對于

12、定位于退熱等特殊作用的試驗：入組受試者體溫應在39℃以上，病程24小時以內，療程為1-3天。重點觀察開始退熱時間（以小時為單位計），以及體溫開始降至正常而且沒有發(fā)生反彈，即恢復正常的時間（以小時為單位計）。合理制定體溫監(jiān)測時點。,21,有效性評價,根據(jù)臨床試驗目的和定位，確定主要療效指標和次要療效指標,有效性評價,對于定位于改善臨床癥狀的試驗：對流感病程的控制（如縮短病程）的，主要療效指標是流感痊愈時間,即發(fā)熱和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉

13、酸痛、疲勞、頭痛、惡寒和(或) 出汗等癥狀得到緩解所需的時間。對相關癥狀緩解的程度，主要療效指標是發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、疲勞，以這些癥狀的改善程度來評價。對于定位于病原學觀察的試驗：以病毒的關聯(lián)性指標作為主要療效評價指標。對于定位于高熱等特殊表現(xiàn)的臨床試驗：對于高熱應以退熱緩解來評價?；驗槠渌厥獗憩F(xiàn)的，應減低發(fā)生并發(fā)癥，住院發(fā)生率等指標做評價。,23,安全性評價,安全性：首先應關注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、

14、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標。其次，應根據(jù)試驗目的和試驗藥物可能存在潛在的安全性問題，設計相應的安全性指標，并制定合理的訪視時點。不良反應：試驗過程中若出現(xiàn)不良反應、實驗室指標的異常，應及時觀察受試者病情變化，并及時復查、追蹤，進行綜合分析。不良事件：重視不良事件的報告。同時，注意試驗藥物的禁忌、注意事項以及飲食方面等研究。,24,合并用藥,在實施臨床研究時，依據(jù)研究目的的不同，有針對性選擇需要的對癥治療和用藥。如研

15、究不是針對高熱或咳嗽時，應對流感本身出現(xiàn)的高熱或咳嗽癥狀作對癥處理。從倫理學角度，可以使用統(tǒng)一的解熱鎮(zhèn)痛藥或止咳藥，但必須注意對癥治療藥物選擇時，其臨床定位和作用特點之間的相關性。如研究是針對高熱或咳嗽時，使用了影響有效性評價的治療藥物，建議按無效病例統(tǒng)計有效性，療效應為“無效”。,25,合并用藥,受試者既往服用了控制慢性病的藥物，如抗高血壓、抗糖尿病藥物的，在試驗中要如實記錄服藥情況，在研究中應盡量減少或者避免合并用藥造成對試驗藥物

16、研究安全性和有效性評價的影響。,26,試驗的質量控制,隨機、雙盲：為了保證研究的一致性，研究過程中實施雙盲操作，保證受試者隨機入組，降低選擇偏倚，做到均衡可比。應重視脫落和失訪：研究者要如實報告脫落和失訪的實際情況，不能隨意剔除相應的病例，因這部分受試者的情況變化可能包含試驗藥物的不良反應等情況。,27,統(tǒng)計方法,統(tǒng)計量：計算參考該藥以前治療其他類型流感的有效率 ；也可參考該藥有效率的預實驗統(tǒng)計學分析：根據(jù)具體情況可選擇t檢驗，x2

17、檢驗，非參數(shù)檢驗等方法進行數(shù)據(jù)分析處理。,28,隨 訪,隨訪內容：結局事件或觀察終點（病情痊愈、好轉、有效、無效、加重、出現(xiàn)并發(fā)癥）隨訪方式：電話隨訪、信件隨訪、家庭訪視、醫(yī)院病歷、和門診隨訪等。隨訪時點：由研究目的、研究結局的變化速度、被研究疾病的自然病程、暴露因素的性質、研究的人力物力等條件來決定。,29,本指導原則用于指導中藥新藥治療流感的臨床試驗研究設計、實施和總結中需要考慮的一般性原則，不能代替研究者的臨床實踐。臨床試驗應