be豁免指導(dǎo)原則

1、人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)中口服固體常釋制劑申請(qǐng)生物等效性（Bioequivalence）豁免。該指導(dǎo)原則是基于國(guó)際公認(rèn)的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BiopharmaceuticsClassificationSystem，以下簡(jiǎn)稱BCS）起草。一、藥物BCS分類BCS系統(tǒng)是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對(duì)其進(jìn)行分類的一個(gè)科學(xué)架構(gòu)。當(dāng)涉及到口服固體常釋制劑中活性藥物成分（ActivePharmaceu

2、ticalIngredient，以下簡(jiǎn)稱API）在體內(nèi)吸收速度和程度時(shí)，BCS系統(tǒng)主要考慮以下三個(gè)關(guān)鍵因素，即：藥物溶解性（Solubility）、腸道滲透性（Intestinalpermeability）和制劑溶出度（Dissolution）。（一）溶解性溶解性分類根據(jù)申請(qǐng)生物等效豁免制劑的最高劑量而界定。當(dāng)單次給藥的最高劑量對(duì)應(yīng)的API在體積為250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范圍內(nèi)的水溶性介質(zhì)中完全溶解，則可認(rèn)為該藥物為

3、高溶解性。250ml的量來(lái)源于標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。（二）滲透性滲透性分類與API在人體內(nèi)的吸收程度間接相關(guān)（指吸收劑量的分?jǐn)?shù)，而不是全身的生物利用度），與API在人體腸道膜間質(zhì)量轉(zhuǎn)移速率直接相關(guān)，或者也可以考慮其他可以用來(lái)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)吸收程度的非人體系統(tǒng)（如使用原位動(dòng)物、體外上皮細(xì)胞培養(yǎng)等方法）對(duì)滲透性進(jìn)行分類。當(dāng)一個(gè)口服藥物采用質(zhì)量平衡測(cè)定的結(jié)果或是相對(duì)于靜脈注射的參照劑量，顯示在體內(nèi)的吸收程度≥85%

4、以上（并且有證據(jù)證明藥物在胃腸道穩(wěn)定性良好），則可說(shuō)明該藥物具有高滲透性。（三）溶出度口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是：采用中國(guó)藥典2015版附錄通則（0931）方法1（籃法），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)或是方法2（槳法），轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少），3仿制制劑和參比制劑應(yīng)處方完全相同，各組成用量相似，當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時(shí)，制劑處方也應(yīng)完全相同。對(duì)于上市后變更的有關(guān)要求參見(jiàn)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技

5、術(shù)指導(dǎo)原則（一）》相關(guān)內(nèi)容。（三）對(duì)于處方相同，活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過(guò)BE試驗(yàn)的，低劑量規(guī)格可申請(qǐng)免做BE試驗(yàn)，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規(guī)格進(jìn)行體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)，不同品種有所差異，具體選擇要求參見(jiàn)《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)內(nèi)容。（四）生物等效豁免申請(qǐng)的其他影響因素當(dāng)一個(gè)口服固體常釋制劑申請(qǐng)基于BCS分類的生物等效性豁免時(shí)，應(yīng)

6、注意以下因素可能影響生物等效豁免：1輔料BCS1類藥物：輔料有時(shí)候可能會(huì)影響藥物的吸收速率和吸收程度。一般來(lái)說(shuō)使用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局已經(jīng)批準(zhǔn)的常釋制劑常用輔料，對(duì)于BCS1類快速溶出的常釋制劑的藥物吸收速率和吸收程度不會(huì)有影響。為了支持生物等效豁免，常釋制劑中輔料的用量應(yīng)該和該輔料在處方中對(duì)應(yīng)的功能保持一致（比如潤(rùn)滑劑）。當(dāng)使用新的輔料，或者非常規(guī)的大量使用常釋制劑常用輔料，要補(bǔ)充提交該輔料的使用沒(méi)有影響制劑生物利用度的證明資料。

7、可以通過(guò)將簡(jiǎn)單的水溶液作為參比制劑來(lái)開(kāi)展生物利用度研究。大量使用特定的輔料，例如表面活性劑（如聚山梨醇酯80）和甜味劑（如甘露醇或山梨醇），可能會(huì)有問(wèn)題。BCS3類藥物：該類藥物和BCS1類藥物不同，如果想要申請(qǐng)生物等效豁免，必須有更充分的科學(xué)依據(jù)。BCS3類藥物制劑必須與參比制劑含有相同的輔料組成。這主要是考慮輔料可能對(duì)低滲透性藥物的吸收影響更顯著。因此，仿制制劑的輔料種類必須與參比制劑完全相同，輔料的用量應(yīng)與參比制劑相似或相同。2前