細胞凋亡和帕金森

1、,,細胞凋亡和帕金森病,,,,,,Cell apoptosis and Parkinson's disease,帕金森病又稱PD 認知功能障礙、震顫麻痹。帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元的凋亡，由此而引起紋狀體多巴胺含量顯著性減少而致病。遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應激等均可能參與PD多巴胺能神經元的變性死亡過程。,中腦（mesencephalon，midbrain） 介于間腦與

2、腦橋之間。它從胚胎早期的中腦泡發(fā)展而來。所有大腦皮層與脊髓間的上行及下行神經通路都經過中腦，同時，中腦通過白質與其他中樞神經系統(tǒng)的分部相聯系。中腦是視覺以及聽覺的反射中樞，還與調節(jié)運動有關。,黑質（Substantia Nigra）中腦腳底與大腦被蓋之間有一大的灰質團塊是黑質。黑質細胞富含黑色素，是腦內合成多巴胺的主要核團，多巴胺經黑質紋體束到達紋狀體。由于某些原因使得黑質致密部多巴胺神經元凋亡，多巴胺合成減少，是引起 Parkinso

3、n病的主要病因。在正常生理狀態(tài)下，黑質是調節(jié)運動的重要中樞。,帕金森病?起病隱襲，進展緩慢。首發(fā)癥狀通常是一側肢體的震顫或活動笨拙，進而累及對側肢體。臨床上主要表現為靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)障礙，還包括認知、情感和行為癥狀（抑郁、幻覺妄想、譫妄、認知障礙或癡呆），睡眠障礙等。,帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質多巴胺（dopamine, DA）能神經元的凋亡。,20世紀80年代美國學者Langston等發(fā)現一些吸毒者會快速

4、出現典型的帕金森病樣癥狀，且對左旋多巴制劑有效。研究發(fā)現，吸毒者吸食的合成海洛因中含有一種1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（MPTP）的嗜神經毒性物質。該物質在腦內轉化為高毒性的MPP+，并選擇性的進入黑質多巴胺能神經元內，抑制線粒體呼吸鏈復合物I活性，促發(fā)氧化應激反應，從而導致多巴胺能神經元的變性死亡。由此學者們提出，線粒體功能障礙可能是PD的致病因素之一。在后續(xù)的研究中人們也證實了原發(fā)性PD患者線粒體呼吸鏈復合物I活性在黑

5、質內有選擇性的下降。一些除草劑、殺蟲劑的化學結構與MPTP相似。隨著MPTP的發(fā)現，人們意識到環(huán)境中一些類似MPTP的化學物質有可能是PD的致病因素之一。,細胞凋亡中許多重要的事件都與線粒體密切相關，包括Caspase激活因子的釋放(如細胞色素C)和凋亡誘導因子、電子傳遞鏈的改變、PT孔通透性增高，氧化應激等等,線粒體介導的 細胞凋亡途徑,,,,凋亡信號,,,,,,,,,,,,,,細胞色素C,dATP,Procaspase9,ca

6、spase9,,Procaspase3,caspase3,,靶細胞凋亡,Caspase（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，胱天蛋白酶）負責選擇性地切割某些蛋白質，從而造成細胞凋亡。起細胞凋亡執(zhí)行者作用的是caspase3,6,7。Caspase的作用包括：,,,,Caspase水解核酸內切酶抑制物（ICAD）→激活CAD→DNA片段化,Caspase可直接破壞細胞結構，如裂解核纖層。,Caspase可作用于幾種與細胞骨架調節(jié)有關的酶或蛋白

7、，改變細胞結構。,線粒體功能障礙和帕金森病的發(fā)生有著密切的關系。目前認為，帕金森病患者體內與線粒體功能相關的基因突變及基因調控紊亂，異常代謝產生的內源性毒物如NO、強氧化性的自由基、活性離子以及泛素-蛋白酶體功能失調等，均可影響線粒體呼吸鏈功能，引發(fā)線粒體功能障礙，導致多巴胺能神經元變性死亡。,此外，帕金森在一些家族中呈聚集現象。有報道約10%帕金森患者有家族史，成不完全外顯率的常染色體顯性遺傳。  遺傳因素可使

8、患病易感性增加，但只有在環(huán)境因素及年齡老化的共同作用下，通過氧化應激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性、細胞凋亡、免疫異常等機制才導致黑質DA能神經元大量變性并導致發(fā)病。,導致帕金森的確切病理原因目前仍不清楚?；蛲蛔?、蛋白異常聚集與氧化應激、線粒體損傷等可能互為因果。,parkin protein可能幫助清除受損神經元 都柏林三一學院科學家在帕金蛋白(parkin protein)的認識上取得了

9、重要突破，該蛋白是調節(jié)大腦內神經細胞維持和更換的蛋白質。這一突破性發(fā)現對在帕金森氏癥中神經細胞是如何死亡的產生了新的研究視角。,parkin protein可能幫助清除受損神經元 該小組研究結果發(fā)表在Cell Reports雜志上。雖然已知帕金蛋白突變會導致早期發(fā)病形式的帕金森氏，但其在細胞內作用機理一直難以解釋。 現在，Martin教授及其同事們發(fā)現，響應于特定類型的細胞損傷，帕金蛋白可以通過 開啟

10、細胞凋亡過程，觸發(fā)“受傷”神經細胞自毀。 采用尖端技術，研究人員發(fā)現損壞的線粒體激活帕金蛋白，從而導致兩種不同的結果，要么“受傷”神經細胞自我毀滅，要么開啟修復模式。選擇哪種結果取決于細胞線粒體遭受的損傷程度。 重要的是，這些新的研究結果表明，帕金森氏病的問題之一可能是未能清除線粒體出現故障的神經細胞。相反，體弱多病和不正常的神經細胞會累積，從而有效地防止了神經細胞更換。 Martin教授

11、評論調查結果時說：這一發(fā)現令人驚訝，我們認為帕金在神經細胞內作為死亡制動機制，幫助延緩神經細胞的死亡。然而，新數據表明恰恰相反：帕金實際上可能有助于剔除受傷和“生病”的神經細胞，這可能有利于它們更換。這表明，帕金森氏病可能是由于清除過程失敗，有缺陷神經元積聚所造成的。,可能與α-synuclein蛋白的聚集有關 帕金森病?突出的病理改變處中腦DA能神經元的變性死亡、紋狀體DA含量顯著性減少外，還有黑質殘存神經元胞質內出

12、現嗜酸性包涵體，即路易小體（Lewy body，LB）是PD主要的病理特征,也是其診斷的重要依據。而α-核突觸蛋白(α-synuclein)是LB的主要成分。,可能與α-synuclein蛋白的聚集有關 α-synuclein是一種在大腦中廣泛表達的突觸前蛋白。α-突觸核蛋白(α-Synuclein, α-Syn)在細胞中累積長期以來與帕金森病聯系到一起。一些研究者提出α-synuclein聚集物通

13、過一種機制誘導了線粒體功能紊亂和/或凋亡前分子（proapoptotic molecules）的釋放。  α—SYN聚集并導致神經元損傷的特殊機制沒有被明確?，F階段關于PD的發(fā)病機制的研究包括三個方向：蛋白聚集；損傷蛋白的降解，及蛋白酶體和溶酶體系統(tǒng)功能障礙；以及線粒體功能障礙/氧化應激。其它的過程：如炎癥，也可能導致細胞死亡。這三個過程可能是相互重疊和相互作用的。例如，α—SYN的過表達和聚集能導致線粒體的功