肺癌病理分類進展與臨床

1、肺癌病理分類進展與臨床,流行病學,Cancer Statistics, 2010. CA CANCER J CLIN 2010;60:277–300,流行病學,在世界范圍內，肺癌占人類腫瘤死亡率的首位！在我國，癌癥占城市居民死亡首位，其中肺癌為第一位！肺癌的病理學類型發(fā)生了明顯變化,表現為從上世紀70年代開始,肺腺癌的發(fā)病率明顯上升。,美國肺癌組織病學類型流行病學的特點The characteristic of pathologi

2、cal types of lung cancer,日本肺癌每十萬人不同病理類型的發(fā)病率,中國的資料,2004年世界衛(wèi)生組織公布了新的肺癌組織學分類,其中最主要的4種類型肺癌的發(fā)生率依次為:肺腺癌31. 5%、肺鱗癌29. 4%、小細胞肺癌17. 8%、大細胞肺癌9. 2%。其中肺腺癌的發(fā)生率在上升,而肺鱗癌的發(fā)生率在下降。國內學者也發(fā)現,近30年我國肺腺癌所占的比例有增大的趨向。,?？漆t(yī)生對病理分型的認識，基于一個整合的多學科平臺。新分

3、類有助于決定患者的治療方法及療效預測。2004 年版WHO 肺腺癌分類應用之后， 對這類腫瘤的了解有了顯著的進展，但肺腺癌分型仍需建立普遍接受的標準，尤其是之前被分為細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）。,分類方法細化,新分類首次提出了分別適用于手術切除標 本、小活檢及細胞學的分類方法；因為約70％的肺癌是以小活檢和細胞學為診斷依據的，所以提供了較詳細的針對小活檢和細胞學標本的指引

4、。,國際肺癌研究學會( IASLC) 、美國胸科學會( ATS) 和歐洲呼吸學會( ERS) 公布了2011 年肺腺癌的國際多學科新分類方案。,2011 年IASLC/ATS /ERS 多學科肺腺癌分類浸潤前病變 不典型腺瘤樣增生 原位腺癌( ≤3 cm 以前的細支氣管肺泡癌) 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸潤性

5、腺癌( ≤3 cm 貼壁為主型腫瘤，浸潤灶≤5 mm) 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性浸潤性腺癌 貼壁為主型( 以前的非黏液性細支氣管肺泡癌，浸潤灶＞ 5 mm) 腺泡為主型 乳頭為主型 微乳頭為主型 實性為主型伴黏液產生浸潤性腺癌變型

6、 浸潤性黏液腺癌( 以前的黏液性細支氣管肺泡癌) 膠樣型 胎兒型( 低度和高度) 腸型,BAC的濫用,1999 年及2004 年WHO 分類發(fā)表之后，原來的術語BAC 廣泛應用于一系列的腫瘤， 包括（1）5 年生存率100％的單發(fā)非浸潤周圍型小肺癌。（2）5 年生存率接近100％的微浸潤肺腺癌，（3）混合型浸潤性腺癌，（4）之前稱為BAC 的黏液性及非黏液性

7、亞型，（5）生存率極低、廣泛播散的晚期腫瘤。,新分類廢除部分診斷術語或組織學亞型,廢除“細支氣管肺泡癌”廢除“混合型浸潤性腺癌”廢除“透明細胞腺癌”、“印戒細胞腺癌”和“黏液性囊腺癌”,廢除“細支氣管肺泡癌”,2004 年版WHO 肺癌分類對BAC的診斷標準做了嚴格的規(guī)定: BAC 是指腫瘤細胞沿肺泡呈貼壁樣生長( lepidic growth) ，無間質、脈管或胸膜浸潤，組織學分為黏液型和非黏液型。但多種腺癌類型都可以出現BA

8、C 特征，包括小的孤立性外周性腺癌、微浸潤性腺癌、混合型浸潤性腺癌以及廣泛播散的高分期腺癌，黏液型BAC 幾乎全部是浸潤性腺癌，這些低度和高度惡性的腺癌都可能被診斷為“BAC”“BAC”的寬泛使用給臨床和科研造成極大的混亂，因此新分類廢除這一術語。,廢除混合型浸潤性腺癌,按照2004 年WHO 分類標準，高達95% 的浸潤性腺癌歸類為混合型浸潤性腺癌。由于混合的成分和量的不同，混合型浸潤性腺癌的生物學行為和預后也有很大差別，如貼壁樣生

9、長為主型腺癌預后較好，而實體為主型和微乳頭為主型腺癌預后較差。另外，臨床治療方案也不相同，腺泡和乳頭為主型腺癌往往伴有EGFR基因突變，接受TKIs 治療的可能性更高; 而黏液性腺癌往往伴有K-RAS 基因突變，具有原發(fā)TKIs 抵抗性。因此，新分類廢除了混合型浸潤性腺癌，將其細分為不同亞型。,廢除“透明細胞腺癌”、“印戒細胞腺癌”和“黏液性囊腺癌”,2004 年WHO 分類將具有明顯透明細胞和印戒細胞特征的腺癌分別稱為透明細胞腺癌

10、和印戒細胞腺癌，新分類認為這些細胞學特征只是某種類型腺癌的表現形式，因此分別歸類為其他類型的腺癌。另外，新分類不在使用“黏液性囊腺癌”這一診斷術語，將其視為膠樣癌囊性變的一種表現，新分類強調: 當這類罕見腫瘤診斷為膠樣癌時要注明類似與過去分類的黏液性囊腺癌。,浸潤前病變,1999 年及2004 年WHO 分類認為非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）是肺腺癌的浸潤前病變。這是基于多

11、項研究證實AAH 伴隨發(fā)生于5％～23％已切除肺腺癌的肺實質周圍。新分類的主要改變是正式明確AIS 和AAH同為肺腺癌中的浸潤前病變。,原位腺癌AIS,對于單純伏壁樣生長的單發(fā)?。ā? cm） 腺癌，新分類推薦使用術語“原位腺癌”，這類病變如果接受完全切除， 則可獲得100％疾病相關存活率（強推薦，中級質量證據）。,非黏液性和／ 或黏液性MIA,MIA 是一類單發(fā)?。ā? cm）腺癌，主要以伏壁樣方式生長， 且病灶中任一浸潤病變的最大

12、直徑≤5 mm。MIA 通常為非黏液性，極少數為黏液。根據定義，MIA 為單發(fā)且孤立。當肺內其他瘤灶被認為是同時多原發(fā)而不是肺內轉移時，MIA 的診斷標準也可適用于多原發(fā)腫瘤。,非黏液性和／ 或黏液性MIA,對于以伏壁樣生長為主， 浸潤成分≤0．5 cm的單發(fā)?。ā? cm）腺癌，我們推薦新的概念“微浸潤腺癌”以描述若病灶接受完全切除，則患者疾病相關存活率接近100％的這類腺癌（強推薦，低級質量證據）。,浸潤型腺癌,由于浸潤型腺癌代表了

13、超過70％～90％外科手術切除肺部病例， 新分類最重要的目標就是尋求切實可行的方案，對異質性復雜、由多種組織學亞型混合而形成的腫瘤進行分類， 也是新分類未能很好解決的問題之一。,浸潤型腺癌,浸潤的定義為：（1）除伏壁型以外的組織學亞型（如腺泡樣、乳頭狀、微小乳頭狀和／ 或實體性）， （2）和侵襲性腫瘤細胞關聯的肌成纖維細胞基質（如圖）。,浸潤型腺癌,對于浸潤性腺癌，我們推薦CHS（全面組織學分型），以5％的增量半定量法評估組織學類型，

14、 并選擇一種作為主要類型。根據主要類型對不同腫瘤進行分類并報道各亞型所占的百分比（ 弱推薦， 低級質量證據）。,伏壁樣為主型腺癌（LPA）”,定義為伏壁樣生長為主要成分的非黏液性腺癌， 且這類腫瘤已從浸潤型黏液性腺癌中獨立出來。對于原來分類為混合性， 其主要亞型由非黏液性BAC 組成的非黏液性腺癌， 我們推薦使用術語LPA， 不再繼續(xù)使用“ 混合性” 這一術語（ 強推薦，低級質量證據）。,浸潤型黏液性腺癌,將浸潤型黏液性腺癌（ 原來的

15、黏液性BAC） 從非黏液性腺癌中獨立出來的依據（下表）。依據此類腫瘤多具有浸潤性成分，黏液性BAC 與KRAS突變有著密切的聯系， 而非黏液性腺癌更可能出現EGFR 突變，僅偶爾發(fā)生KRAS 突變。因此，在新的分類中，這類腫瘤被劃分至不同的類別。,浸潤型黏液性腺癌,浸潤型黏液性腺癌,對于明顯浸潤型腫瘤使用“浸潤型黏液性腺癌” （ 弱推薦， 低級質量證據）。對于原來歸為黏液性BAC 的腺癌， 我們推薦按照伏壁樣生長與浸潤性生長范圍的比

16、例不同，分為黏液性AIS、黏液性MIA 。,微小乳頭狀為主型腺癌,在早期腺癌患者中，我們推薦增加“微小乳頭狀為主型腺癌”作為一種主要的組織學亞型，這種亞型和較差的預后相關（強推薦，低級質量證據）。,NSCLC-NOS,推薦盡可能減少使用NSCLC-NOS，并建議該術語僅用于通過形態(tài)學和／ 或特殊染色無法做出更明確的診斷時（強推薦， 中級質量證據）。,基因檢測,推薦EGFR 突變檢測及候選培美曲塞或貝伐單抗治療是基于以下診斷： （1） 腺

17、癌，（2）NSCLC-NOS，傾向為腺癌， （3）NSCLC-NOS。,小結,標本分類涵蓋手術標本、小活檢及細胞學標本。術語“BAC、混合性腺癌”不再使用。對于手術標本，引入了新的概念定義：如原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS）指孤立小腺癌單純的伏壁樣生長；微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）主要為伏壁樣生長但浸潤≤5 mm。,小結,在使用全面組織學分型（

18、comprehensive histologic subtyping，CHS）后，浸潤型腺癌亞型主要分為伏壁樣生長（相當于以前絕大多數混合性腺癌伴非黏液性BAC）、腺泡樣、乳頭狀及實體型；新增了微小乳頭狀這一新的組織亞型。,小結,其他較少的浸潤性腺癌變異型包括浸潤性黏液腺癌（之前的黏液性BAC）、膠質樣腺癌、胎兒型腺癌及腸腺癌。,臨床啟示,臨床啟示-分子標志物,分子標志物是肺腺癌評估和治療過程中需要重點關注的領域。（1）EGFR 突

19、變狀態(tài)對晚期肺腺癌患者接受EGFR-TKI 一線治療后的PFS 和有效率具有預測意義。（2）EGFR 突變腫瘤顯示出相對惰性的發(fā)展過程。（3）EGFR 突變與KRAS 突變相互排斥并獨立存在。（4）EGFR ／ KRAS 突變陰性者更有可能檢測到EML4-ALK 融合基因。,臨床啟示新分類法對TNM 分期的意義,（1）AIS 將被歸入原位癌。（2）類似于微浸潤乳腺癌，其被定義為最大徑小于或等于1 mm 病灶的浸潤性癌，MIA

20、 將被歸為T1mi， 不同之處在于T1mi 的最大徑小于或等于5mm。（3）根據浸潤成分的范圍作出的原位腺癌或伏壁樣為主型腺癌的T 分期可最準確地預測預后。（4）對于多發(fā)肺腺癌，全面的組織學分型有助于鑒別肺內轉移及伴發(fā)或異時原發(fā)性腫瘤。,臨床啟示 -外科,肺腺癌的新分類方法， 尤其是AIS 及MIA 概念的引入，給外科治療提出了新的問題，包括早期肺癌是否可行亞肺葉切除術，胸部CT 在選擇適用亞肺葉切除術患者中的作用， 處理這類病灶的

21、具體外科方法，淋巴結清掃的范圍，冰凍切片診斷的作用及多發(fā)小肺癌的治療。,臨床啟示,如果腫瘤不能通過光學顯微鏡分類，那么特殊的檢查如免疫組化和／ 或黏蛋白染色用于進一步的腫瘤分類。應盡量減少“未分類（not otherwise specified，NOS）的NSCLC”等術語的使用。,臨床啟示-影像學,當肺腺癌中的陰影為純GGN 或部分實體性結節(jié)伴毛玻璃樣成分為主時， 我們建議不再使用BAC 作為專業(yè)術語。這類腫瘤應使用新的術語進行分類，

22、如：AIS、MIA 及LPA。對于之前被歸為黏液性BAC， 我們建議將其從非黏液性腺癌中單列出來，并歸為浸潤型黏液腺癌，此類占位的CT 顯影通常表現為實體性或絕大部分為實體性，?？梢娭夤艹錃庹?，呈單葉或多葉分布， 通常由多發(fā)結節(jié)或實變樣陰影構成（之前稱為多中心BAC）。,,,,,臨床啟示-影像學,多灶性肺腺癌并非罕見， 高達8％～22％的手術切除及18％經篩查發(fā)現的病例表現為多中心起源肺腺癌。多原發(fā)肺腺癌可發(fā)生于AAH、AIS 及浸