肺癌病理分類進(jìn)展與臨床

1、肺癌病理分類進(jìn)展與臨床,流行病學(xué),Cancer Statistics, 2010. CA CANCER J CLIN 2010;60:277–300,流行病學(xué),在世界范圍內(nèi)，肺癌占人類腫瘤死亡率的首位！在我國(guó)，癌癥占城市居民死亡首位，其中肺癌為第一位！肺癌的病理學(xué)類型發(fā)生了明顯變化,表現(xiàn)為從上世紀(jì)70年代開(kāi)始,肺腺癌的發(fā)病率明顯上升。,美國(guó)肺癌組織病學(xué)類型流行病學(xué)的特點(diǎn)The characteristic of pathologi

2、cal types of lung cancer,日本肺癌每十萬(wàn)人不同病理類型的發(fā)病率,中國(guó)的資料,2004年世界衛(wèi)生組織公布了新的肺癌組織學(xué)分類,其中最主要的4種類型肺癌的發(fā)生率依次為:肺腺癌31. 5%、肺鱗癌29. 4%、小細(xì)胞肺癌17. 8%、大細(xì)胞肺癌9. 2%。其中肺腺癌的發(fā)生率在上升,而肺鱗癌的發(fā)生率在下降。國(guó)內(nèi)學(xué)者也發(fā)現(xiàn),近30年我國(guó)肺腺癌所占的比例有增大的趨向。,專科醫(yī)生對(duì)病理分型的認(rèn)識(shí)，基于一個(gè)整合的多學(xué)科平臺(tái)。新分

3、類有助于決定患者的治療方法及療效預(yù)測(cè)。2004 年版WHO 肺腺癌分類應(yīng)用之后， 對(duì)這類腫瘤的了解有了顯著的進(jìn)展，但肺腺癌分型仍需建立普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)，尤其是之前被分為細(xì)支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma，BAC）。,分類方法細(xì)化,新分類首次提出了分別適用于手術(shù)切除標(biāo) 本、小活檢及細(xì)胞學(xué)的分類方法；因?yàn)榧s70％的肺癌是以小活檢和細(xì)胞學(xué)為診斷依據(jù)的，所以提供了較詳細(xì)的針對(duì)小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的指引

4、。,國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)( IASLC) 、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)( ATS) 和歐洲呼吸學(xué)會(huì)( ERS) 公布了2011 年肺腺癌的國(guó)際多學(xué)科新分類方案。,2011 年IASLC/ATS /ERS 多學(xué)科肺腺癌分類浸潤(rùn)前病變 不典型腺瘤樣增生 原位腺癌( ≤3 cm 以前的細(xì)支氣管肺泡癌) 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸潤(rùn)性

5、腺癌( ≤3 cm 貼壁為主型腫瘤，浸潤(rùn)灶≤5 mm) 非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性浸潤(rùn)性腺癌 貼壁為主型( 以前的非黏液性細(xì)支氣管肺泡癌，浸潤(rùn)灶＞ 5 mm) 腺泡為主型 乳頭為主型 微乳頭為主型 實(shí)性為主型伴黏液產(chǎn)生浸潤(rùn)性腺癌變型

6、 浸潤(rùn)性黏液腺癌( 以前的黏液性細(xì)支氣管肺泡癌) 膠樣型 胎兒型( 低度和高度) 腸型,BAC的濫用,1999 年及2004 年WHO 分類發(fā)表之后，原來(lái)的術(shù)語(yǔ)BAC 廣泛應(yīng)用于一系列的腫瘤， 包括（1）5 年生存率100％的單發(fā)非浸潤(rùn)周?chē)托》伟?。?）5 年生存率接近100％的微浸潤(rùn)肺腺癌，（3）混合型浸潤(rùn)性腺癌，（4）之前稱為BAC 的黏液性及非黏液性

7、亞型，（5）生存率極低、廣泛播散的晚期腫瘤。,新分類廢除部分診斷術(shù)語(yǔ)或組織學(xué)亞型,廢除“細(xì)支氣管肺泡癌”廢除“混合型浸潤(rùn)性腺癌”廢除“透明細(xì)胞腺癌”、“印戒細(xì)胞腺癌”和“黏液性囊腺癌”,廢除“細(xì)支氣管肺泡癌”,2004 年版WHO 肺癌分類對(duì)BAC的診斷標(biāo)準(zhǔn)做了嚴(yán)格的規(guī)定: BAC 是指腫瘤細(xì)胞沿肺泡呈貼壁樣生長(zhǎng)( lepidic growth) ，無(wú)間質(zhì)、脈管或胸膜浸潤(rùn)，組織學(xué)分為黏液型和非黏液型。但多種腺癌類型都可以出現(xiàn)BA

8、C 特征，包括小的孤立性外周性腺癌、微浸潤(rùn)性腺癌、混合型浸潤(rùn)性腺癌以及廣泛播散的高分期腺癌，黏液型BAC 幾乎全部是浸潤(rùn)性腺癌，這些低度和高度惡性的腺癌都可能被診斷為“BAC”“BAC”的寬泛使用給臨床和科研造成極大的混亂，因此新分類廢除這一術(shù)語(yǔ)。,廢除混合型浸潤(rùn)性腺癌,按照2004 年WHO 分類標(biāo)準(zhǔn)，高達(dá)95% 的浸潤(rùn)性腺癌歸類為混合型浸潤(rùn)性腺癌。由于混合的成分和量的不同，混合型浸潤(rùn)性腺癌的生物學(xué)行為和預(yù)后也有很大差別，如貼壁樣生

9、長(zhǎng)為主型腺癌預(yù)后較好，而實(shí)體為主型和微乳頭為主型腺癌預(yù)后較差。另外，臨床治療方案也不相同，腺泡和乳頭為主型腺癌往往伴有EGFR基因突變，接受TKIs 治療的可能性更高; 而黏液性腺癌往往伴有K-RAS 基因突變，具有原發(fā)TKIs 抵抗性。因此，新分類廢除了混合型浸潤(rùn)性腺癌，將其細(xì)分為不同亞型。,廢除“透明細(xì)胞腺癌”、“印戒細(xì)胞腺癌”和“黏液性囊腺癌”,2004 年WHO 分類將具有明顯透明細(xì)胞和印戒細(xì)胞特征的腺癌分別稱為透明細(xì)胞腺癌

10、和印戒細(xì)胞腺癌，新分類認(rèn)為這些細(xì)胞學(xué)特征只是某種類型腺癌的表現(xiàn)形式，因此分別歸類為其他類型的腺癌。另外，新分類不在使用“黏液性囊腺癌”這一診斷術(shù)語(yǔ)，將其視為膠樣癌囊性變的一種表現(xiàn)，新分類強(qiáng)調(diào): 當(dāng)這類罕見(jiàn)腫瘤診斷為膠樣癌時(shí)要注明類似與過(guò)去分類的黏液性囊腺癌。,浸潤(rùn)前病變,1999 年及2004 年WHO 分類認(rèn)為非典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）是肺腺癌的浸潤(rùn)前病變。這是基于多

11、項(xiàng)研究證實(shí)AAH 伴隨發(fā)生于5％～23％已切除肺腺癌的肺實(shí)質(zhì)周?chē)?。新分類的主要改變是正式明確AIS 和AAH同為肺腺癌中的浸潤(rùn)前病變。,原位腺癌AIS,對(duì)于單純伏壁樣生長(zhǎng)的單發(fā)?。ā? cm） 腺癌，新分類推薦使用術(shù)語(yǔ)“原位腺癌”，這類病變?nèi)绻邮芡耆谐?則可獲得100％疾病相關(guān)存活率（強(qiáng)推薦，中級(jí)質(zhì)量證據(jù)）。,非黏液性和／ 或黏液性MIA,MIA 是一類單發(fā)?。ā? cm）腺癌，主要以伏壁樣方式生長(zhǎng)， 且病灶中任一浸潤(rùn)病變的最大

12、直徑≤5 mm。MIA 通常為非黏液性，極少數(shù)為黏液。根據(jù)定義，MIA 為單發(fā)且孤立。當(dāng)肺內(nèi)其他瘤灶被認(rèn)為是同時(shí)多原發(fā)而不是肺內(nèi)轉(zhuǎn)移時(shí)，MIA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)也可適用于多原發(fā)腫瘤。,非黏液性和／ 或黏液性MIA,對(duì)于以伏壁樣生長(zhǎng)為主， 浸潤(rùn)成分≤0．5 cm的單發(fā)?。ā? cm）腺癌，我們推薦新的概念“微浸潤(rùn)腺癌”以描述若病灶接受完全切除，則患者疾病相關(guān)存活率接近100％的這類腺癌（強(qiáng)推薦，低級(jí)質(zhì)量證據(jù)）。,浸潤(rùn)型腺癌,由于浸潤(rùn)型腺癌代表了

13、超過(guò)70％～90％外科手術(shù)切除肺部病例， 新分類最重要的目標(biāo)就是尋求切實(shí)可行的方案，對(duì)異質(zhì)性復(fù)雜、由多種組織學(xué)亞型混合而形成的腫瘤進(jìn)行分類， 也是新分類未能很好解決的問(wèn)題之一。,浸潤(rùn)型腺癌,浸潤(rùn)的定義為：（1）除伏壁型以外的組織學(xué)亞型（如腺泡樣、乳頭狀、微小乳頭狀和／ 或?qū)嶓w性）， （2）和侵襲性腫瘤細(xì)胞關(guān)聯(lián)的肌成纖維細(xì)胞基質(zhì)（如圖）。,浸潤(rùn)型腺癌,對(duì)于浸潤(rùn)性腺癌，我們推薦CHS（全面組織學(xué)分型），以5％的增量半定量法評(píng)估組織學(xué)類型，

14、 并選擇一種作為主要類型。根據(jù)主要類型對(duì)不同腫瘤進(jìn)行分類并報(bào)道各亞型所占的百分比（ 弱推薦， 低級(jí)質(zhì)量證據(jù)）。,伏壁樣為主型腺癌（LPA）”,定義為伏壁樣生長(zhǎng)為主要成分的非黏液性腺癌， 且這類腫瘤已從浸潤(rùn)型黏液性腺癌中獨(dú)立出來(lái)。對(duì)于原來(lái)分類為混合性， 其主要亞型由非黏液性BAC 組成的非黏液性腺癌， 我們推薦使用術(shù)語(yǔ)LPA， 不再繼續(xù)使用“ 混合性” 這一術(shù)語(yǔ)（ 強(qiáng)推薦，低級(jí)質(zhì)量證據(jù)）。,浸潤(rùn)型黏液性腺癌,將浸潤(rùn)型黏液性腺癌（ 原來(lái)的

15、黏液性BAC） 從非黏液性腺癌中獨(dú)立出來(lái)的依據(jù)（下表）。依據(jù)此類腫瘤多具有浸潤(rùn)性成分，黏液性BAC 與KRAS突變有著密切的聯(lián)系， 而非黏液性腺癌更可能出現(xiàn)EGFR 突變，僅偶爾發(fā)生KRAS 突變。因此，在新的分類中，這類腫瘤被劃分至不同的類別。,浸潤(rùn)型黏液性腺癌,浸潤(rùn)型黏液性腺癌,對(duì)于明顯浸潤(rùn)型腫瘤使用“浸潤(rùn)型黏液性腺癌” （ 弱推薦， 低級(jí)質(zhì)量證據(jù)）。對(duì)于原來(lái)歸為黏液性BAC 的腺癌， 我們推薦按照伏壁樣生長(zhǎng)與浸潤(rùn)性生長(zhǎng)范圍的比

16、例不同，分為黏液性AIS、黏液性MIA 。,微小乳頭狀為主型腺癌,在早期腺癌患者中，我們推薦增加“微小乳頭狀為主型腺癌”作為一種主要的組織學(xué)亞型，這種亞型和較差的預(yù)后相關(guān)（強(qiáng)推薦，低級(jí)質(zhì)量證據(jù)）。,NSCLC-NOS,推薦盡可能減少使用NSCLC-NOS，并建議該術(shù)語(yǔ)僅用于通過(guò)形態(tài)學(xué)和／ 或特殊染色無(wú)法做出更明確的診斷時(shí)（強(qiáng)推薦， 中級(jí)質(zhì)量證據(jù)）。,基因檢測(cè),推薦EGFR 突變檢測(cè)及候選培美曲塞或貝伐單抗治療是基于以下診斷： （1） 腺

17、癌，（2）NSCLC-NOS，傾向?yàn)橄侔?（3）NSCLC-NOS。,小結(jié),標(biāo)本分類涵蓋手術(shù)標(biāo)本、小活檢及細(xì)胞學(xué)標(biāo)本。術(shù)語(yǔ)“BAC、混合性腺癌”不再使用。對(duì)于手術(shù)標(biāo)本，引入了新的概念定義：如原位腺癌（adenocarcinomain situ，AIS）指孤立小腺癌單純的伏壁樣生長(zhǎng)；微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）主要為伏壁樣生長(zhǎng)但浸潤(rùn)≤5 mm。,小結(jié),在使用全面組織學(xué)分型（

18、comprehensive histologic subtyping，CHS）后，浸潤(rùn)型腺癌亞型主要分為伏壁樣生長(zhǎng)（相當(dāng)于以前絕大多數(shù)混合性腺癌伴非黏液性BAC）、腺泡樣、乳頭狀及實(shí)體型；新增了微小乳頭狀這一新的組織亞型。,小結(jié),其他較少的浸潤(rùn)性腺癌變異型包括浸潤(rùn)性黏液腺癌（之前的黏液性BAC）、膠質(zhì)樣腺癌、胎兒型腺癌及腸腺癌。,臨床啟示,臨床啟示-分子標(biāo)志物,分子標(biāo)志物是肺腺癌評(píng)估和治療過(guò)程中需要重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域。（1）EGFR 突

19、變狀態(tài)對(duì)晚期肺腺癌患者接受EGFR-TKI 一線治療后的PFS 和有效率具有預(yù)測(cè)意義。（2）EGFR 突變腫瘤顯示出相對(duì)惰性的發(fā)展過(guò)程。（3）EGFR 突變與KRAS 突變相互排斥并獨(dú)立存在。（4）EGFR ／ KRAS 突變陰性者更有可能檢測(cè)到EML4-ALK 融合基因。,臨床啟示新分類法對(duì)TNM 分期的意義,（1）AIS 將被歸入原位癌。（2）類似于微浸潤(rùn)乳腺癌，其被定義為最大徑小于或等于1 mm 病灶的浸潤(rùn)性癌，MIA

20、 將被歸為T(mén)1mi， 不同之處在于T1mi 的最大徑小于或等于5mm。（3）根據(jù)浸潤(rùn)成分的范圍作出的原位腺癌或伏壁樣為主型腺癌的T 分期可最準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)預(yù)后。（4）對(duì)于多發(fā)肺腺癌，全面的組織學(xué)分型有助于鑒別肺內(nèi)轉(zhuǎn)移及伴發(fā)或異時(shí)原發(fā)性腫瘤。,臨床啟示 -外科,肺腺癌的新分類方法， 尤其是AIS 及MIA 概念的引入，給外科治療提出了新的問(wèn)題，包括早期肺癌是否可行亞肺葉切除術(shù)，胸部CT 在選擇適用亞肺葉切除術(shù)患者中的作用， 處理這類病灶的

21、具體外科方法，淋巴結(jié)清掃的范圍，冰凍切片診斷的作用及多發(fā)小肺癌的治療。,臨床啟示,如果腫瘤不能通過(guò)光學(xué)顯微鏡分類，那么特殊的檢查如免疫組化和／ 或黏蛋白染色用于進(jìn)一步的腫瘤分類。應(yīng)盡量減少“未分類（not otherwise specified，NOS）的NSCLC”等術(shù)語(yǔ)的使用。,臨床啟示-影像學(xué),當(dāng)肺腺癌中的陰影為純GGN 或部分實(shí)體性結(jié)節(jié)伴毛玻璃樣成分為主時(shí)， 我們建議不再使用BAC 作為專業(yè)術(shù)語(yǔ)。這類腫瘤應(yīng)使用新的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行分類，

22、如：AIS、MIA 及LPA。對(duì)于之前被歸為黏液性BAC， 我們建議將其從非黏液性腺癌中單列出來(lái)，并歸為浸潤(rùn)型黏液腺癌，此類占位的CT 顯影通常表現(xiàn)為實(shí)體性或絕大部分為實(shí)體性，?？梢?jiàn)支氣管充氣征，呈單葉或多葉分布， 通常由多發(fā)結(jié)節(jié)或?qū)嵶儤雨幱皹?gòu)成（之前稱為多中心BAC）。,,,,,臨床啟示-影像學(xué),多灶性肺腺癌并非罕見(jiàn)， 高達(dá)8％～22％的手術(shù)切除及18％經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)的病例表現(xiàn)為多中心起源肺腺癌。多原發(fā)肺腺癌可發(fā)生于AAH、AIS 及浸