腦梗塞抗血小板聚集新證據(jù)

1、缺血性卒中/TIA二級預(yù)防中抗血小板治療 - 新證據(jù)、新共識、新解讀,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中國卒中中心建設(shè)項目上海培訓(xùn)中心上海市神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心,董 強,主要內(nèi)容,治療時機－盡早啟動、更多獲益掌握危險分層工具(ESRS)識別卒中高?；颊吣男└呶Ｈ巳簩⒌靡嬗陔p聯(lián)抗血小板治療？卒中二級預(yù)防任重道遠,主要內(nèi)容,治療時機－盡早啟動、更多獲益掌握危險分層工具(ESRS)識別卒中高?；颊吣男└?/p>

2、危人群將得益于雙聯(lián)抗血小板治療？卒中二級預(yù)防任重道遠,早期檢查和治療可以減少短期內(nèi)卒中結(jié)局嗎？,是否,CATS = Canadian American Ticlopidine StudyTASS = Ticlopidine Aspirin Stroke StudyCAPRIE = Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic EventsESPS-2 =

3、 European Stroke Prevention Study 2,CATS,TASS,CAPRIE,ESPS-2,0,4,10,14,Patients with events (%),,,,,,,,,,,,12,,8,,6,,2,,MI,,,stroke,,,Adapted from Albers GW Neurlogy 2000;54:1022-1028,卒中/TIA后卒中復(fù)發(fā)率高，應(yīng)納入急癥管理,,,,,,,,,,,,,,,,

4、,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Days,Percentage of patients,TIA/小卒中后48h內(nèi)發(fā)生卒中風(fēng)險最高,Neurology 2005; 64: 817-20.,4項隊列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%發(fā)生在卒中發(fā)作當天9%發(fā)生在卒中發(fā)作前一天43%發(fā)生在

5、卒中發(fā)作事件的七天內(nèi),應(yīng)快速診斷、盡早啟動抗血小板治療,TIA后24小時內(nèi)，20人里就有1人會繼發(fā)卒中,,Neurology 2009;72:1941–1947,SOS-TIA：運用TIA24小時診所啟動緊急干預(yù)，顯著降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,Lancet Neurol 2007;6:953-60,,,,所有確診TIA或可能TIA患者均立即接受卒中預(yù)防項目43例（5%）接受緊急頸動脈血管重建治療44例（5%）接受房顫抗凝治療,TIA或小卒中

6、后盡早治療比1周左右治療患者的90天卒中總復(fù)發(fā)率下降80%,即刻評估 2005-2007ASA+氯吡格雷 X 30d, BP lowering, statin, carotid surgery,2002-2004NHS clinic care,Rothwell PM, Lancet. Oct 20 2007;370(9596):1432-1442.,TIA/小卒中后盡早治療顯著減少住院天數(shù)和住院花費,Lancet Neurol 20

7、09;8:235-43,Phase 1（延遲治療）：TIA/小卒中發(fā)病后平均3天給予評估，平均20天給予治療處方Phase 2（急診治療）：TIA/小卒中發(fā)病后緊急給予評估（平均≤1天）和干預(yù)（平均1天）,Total number of bed-days Bed-days due to vascular causes,Days,,P=0.017,P=0.016,EXPRESS研究90天隨訪結(jié)果,Mean costs

8、 Mean costs due to recurrent stroke,英鎊,P=0.03,P=0.003,Lancet Neurol 2009;8:235-43,P=0.031,P=0.022,患者比例（%）,新發(fā)生的殘疾 死亡或者殘疾,TIA/小卒中后盡早治療顯著減少患者致殘和死亡,6個月隨訪結(jié)果,%,%,%,%,Phase 1（延遲治療）：TIA/小卒中發(fā)病后平均3天給予評估，平均20天給予治療

9、處方Phase 2（急診治療）：TIA/小卒中發(fā)病后緊急給予評估（平均≤1天）和強化干預(yù)（平均1天）,卒中發(fā)病一周內(nèi)給予抗血小板治療患者獲益明顯可使致殘性或非致死性卒中的相對風(fēng)險降低17%,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,聯(lián)合治療3個月內(nèi)的出血風(fēng)險未增加,,Kennedy J, et al. Lancet Neurol 2007;6:961?969,90天內(nèi)的卒中發(fā)生率,FASTER：盡早啟動積極

10、的氯吡格雷 + 阿司匹林治療可以降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險,FASTER: Fast Assessment of Stroke and Transient ischemic attack to prevent Early Recurrence快速評估卒中和短暫性腦缺血發(fā)作，預(yù)防早期復(fù)發(fā),FASTER：早期聯(lián)合使用氯吡格雷與ASA 未顯著增加出血風(fēng)險,* Fisher’s exact test. 94 patients had 124 ble

11、eding events. One patient had two mild events & one severe extracranial bleeding event & was classified as severe for the purposes of the analysis. The other events were all symptomatic and if a patient had more

12、than one asymptomatic and if a patient had more than one asymptomatic event it was classified as single event,Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9.,主要內(nèi)容,治療時機－盡早啟動、更多獲益掌握危險分層工具(ESRS)識別卒中高?；颊吣男└呶Ｈ巳簩⒌靡嬗陔p聯(lián)抗血小板治療？卒中二級預(yù)防任重道遠

13、,危險分層的意義和可行性,不同人群的危險因素分布不同，復(fù)發(fā)率不同大量證據(jù)證明對高危者干預(yù)獲益更多權(quán)衡療效與安全性藥物經(jīng)濟學(xué)意義心血管疾病得到廣泛應(yīng)用,識別卒中高危人群的工具Essen Stroke Risk Score (ESRS)- 基于CAPRIE試驗卒中亞組分析開發(fā)的卒中風(fēng)險預(yù)測工具,SCALA研究（前瞻性觀察隊列）85家卒中單元，德國852例急性缺血性卒中/TIA不予干預(yù)ESRS評估平均隨訪17.5個月,

14、J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2008;79;1339-1343;,SCALA研究：ESRS評分?3患者的再發(fā)風(fēng)險增加一倍,,J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2008;79;1339-1343;,ESRS：預(yù)測卒中復(fù)發(fā)或嚴重血管事件的風(fēng)險,REACH登記研究68,236名患者,“結(jié)果顯示：ESRS可以預(yù)測處于穩(wěn)定期的卒中門診和住院患者發(fā)生卒中和復(fù)合CV事件(CV死亡

15、、心梗、卒中)的風(fēng)險 ”,Weimar C et al, 代表REACH登記研究的研究者們. Stroke. 2009,CV = 心血管; ESRS = Essen卒中風(fēng)險評分;,Christian Weimar, et al. The Essen Stroke Risk Score Predicts Recurrent Cardiovascular Events. Stroke, 2009, 40:350-354.,REACH:ESR

16、S評分越高，卒中和復(fù)合心血管事件發(fā)生率越高,REACH研究入選15,605例病情穩(wěn)定的缺血性卒中/TIA門診患者(排除房顫患者)，隨訪1年無論住院或門診患者，ESRS是評估卒中患者再發(fā)風(fēng)險的理想工具，識別高?；颊?★,★,事件率/年%,2007年8月-2008年7月全國132個醫(yī)院前瞻性連續(xù)登記研究隨訪時間點：發(fā)病后三個月、六個月終點事件卒中事件復(fù)發(fā)：致死性+非致死性聯(lián)合血管事件：卒中復(fù)發(fā)+其他血管,中國急性腦血管病事件登

17、記(RACE)數(shù)據(jù)庫ESSEN效度分析,2009 TISC,危險因素分布,中國急性腦血管病事件登記(RACE)數(shù)據(jù)庫ESSEN效度分析，2009 TISC,高危：45.7%，卒中事件與聯(lián)合血管事件的復(fù)發(fā)增加！,中國急性腦血管病事件登記(RACE)數(shù)據(jù)庫ESSEN效度分析，2009 TISC,Diener HC, et al. Clopidogrel for the secondary prevention of stroke. Exp

18、ert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764.,ESRS?3分的高危患者，預(yù)防卒中再發(fā)，波立維®優(yōu)于阿司匹林,CAPRIE ：缺血性卒中患者的ESRS分析,基于CAPRIE亞組6431位卒中患者，ESRS評分>6的卒中極高?；颊弑壤^低(僅96位患者，占1.4%)，未納入卒中高危：動脈粥樣硬化性卒中以及既往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病

19、 易損斑塊或動脈-動脈栓塞,★,★,卒中事件率/年(%),氯吡格雷75mg對有血管事件高?；颊叩寞熜нM一步加強,1. Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528–532.,2. Bhatt DL et al. Am J Cardiol 2002; 90: 625?628.,對缺血性卒中高?；颊?，應(yīng)單用氯吡格雷，保證最優(yōu)獲益風(fēng)險比,中國專家共識的解讀,建議一：非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（腦動脈

20、粥樣硬化性、腔隙性和病因不明性），為減少卒中復(fù)發(fā)或其他血管事件的風(fēng)險，建議使用抗血小板藥物，而不能用其他任何藥物替代（I類推薦，A級證據(jù)）缺血性卒中/TIA后應(yīng)盡早啟動抗血小板治療(I 類推薦，A級證據(jù))如果沒有禁忌癥，應(yīng)該長期使用抗血小板藥物(I類推薦，A級證據(jù)),,中國專家共識的解讀,建議二：氯吡格雷（75mg/日）、阿司匹林（50～325mg/日）、緩釋雙嘧達莫（200mg）與阿司匹林（25mg）復(fù)方制劑（2次/日）都可作為

21、首選的抗血小板藥物（I類推薦，A級證據(jù)）依據(jù)各種抗血小板治療藥物的獲益、相應(yīng)風(fēng)險及費用進行個體化治療（II類推薦，C級證據(jù)）腦動脈粥樣硬化性卒中以及既往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病者優(yōu)先考慮氯吡格雷(75mg/日)（I類推薦，B級證據(jù)）,,中國專家共識的解讀,高危非急性缺血性卒中患者不建議氯吡格雷和阿司匹林長期聯(lián)用，除非患者合并有不穩(wěn)定型心絞痛、無Q波心肌梗死或冠狀動脈支架置入術(shù)者，治療方案為給予氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)用（

22、氯吡格雷300mg負荷劑量，此后75mg/日）+ 阿司匹林（75-150mg/日），治療應(yīng)持續(xù)到事件發(fā)生后9-12個月（I類推薦，A級證據(jù)）近期腦動脈支架置入術(shù)者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林，（氯吡格雷300mg負荷劑量，此后75mg/日）+ 阿司匹林（75-150mg/日），治療30天（I類推薦，C級證據(jù)），然后改為單用氯吡格雷9-12個月，重新評估風(fēng)險后再決定下一步抗血小板藥物的選擇（II類推薦，C級證據(jù)）,,Reference: 中華

23、內(nèi)科雜志2009年3月第48卷第3期,主要內(nèi)容,治療時機－盡早啟動、更多獲益掌握危險分層工具(ESRS)識別卒中高?；颊吣男└呶Ｈ巳簩⒌靡嬗陔p聯(lián)抗血小板治療？卒中二級預(yù)防任重道遠,心血管死亡/心梗/卒中,既往心梗,既往缺血性卒中,既往PAD,整個隊列,入組時曾患MI、卒中或PAD的患者出現(xiàn)一級終點的危險比,入組時曾患MI、缺血性卒中（IS）或癥狀性外周動脈病（PAD）的患者隨機分組接受安慰劑加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林，出現(xiàn)復(fù)合

24、終點心血管死亡、心梗或卒中的危險比（HR）和95%CI。,既往有心梗或缺血性卒中在短期內(nèi)聯(lián)合用藥是顯著有效的,,,0.5,1,2,安慰劑氯吡格雷HR（95% & CI) P值8.3%6.6%0.774 (0.613, 0.978)0.03110.7%8.4%0.780 (0.624, 0.976)0.0298.7%7.6%0.869 (0.671, 1.125)0.2858.8%7.3%0.8

25、29 (0.719, 0.956)0.010,,,,,N=3846,N=2838,N=3245,CHARISMA研究“CAPRIE樣隊列”分析,Bhatt et al. JACC vol 49, No 19, 2007,N=9,478,哪些高危人群將得益于雙聯(lián)抗血小板治療？,*From the overall population,發(fā)病后不同時間的卒中發(fā)病率*,J Am Coll Cardiol 2007;49:1982–8,CHAR

26、ISMA：<30天聯(lián)合用藥獲益更大,ACTIVE A:氯吡格雷加ASA與單用ASA相比，可顯著減少11%的血管事件相對風(fēng)險,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,一級終點：卒中，MI，非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞或血管性死亡,ACTIVE A: 在卒中方面的獲益最大,氯吡格雷75mg加ASA顯著減少所有卒中達28%的相對風(fēng)險,408(3.3%/年）,296(2.4%/年）,安慰劑 +,

27、,,累積危險率,,,,,,0.0,0.05,0.10,0.15,,,,,,,0,1,2,3,4,,,,阿司匹林,氯吡格雷75mg+阿司匹林,HR=0.72（0.62-0.83） p<0.001,,,,,,3772,3491,3229,2570,1203,3782,3458,3155,2517,1186,高?；颊邤?shù),ASA,C+A,年,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,,出

28、血性卒中的升高無統(tǒng)計學(xué)顯著意義,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,0.27,ACTIVE A的臨床啟示,對于無法口服華法林、有卒中高危風(fēng)險的房顫患者 在ASA的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷75mg可以顯著減少主要血管事件，與單用ASA相比降低11%的相對風(fēng)險（p=0.01）氯吡格雷75mg加ASA顯著減少28%的卒中相對風(fēng)險，不論嚴重程度如何，包括致命性卒中（p<

29、 0.001）心梗的相對風(fēng)險有降低的趨勢，RRR為22% (0.7%/年比0.9%/年，p=0.08)。非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞或血管性死亡沒有差異如同預(yù)計，氯吡格雷75mg加ASA與單用ASA相比，可顯著增加大出血(2%/年比1.3%/年，p<0.001)。但出血性卒中（0.2%/年比0.2%/年）或致命性出血（0.3%/年比0.2%/年）風(fēng)險沒有顯著增高（p=0.07）氯吡格雷75mg聯(lián)合ASA治療的病人盡早獲益，

30、而這一獲益一直貫穿本試驗的始終(患者隨訪時間歷時4年，中位隨訪時間3.6年)。,1,2,3,4,The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360,主要內(nèi)容,治療時機－盡早啟動、更多獲益掌握危險分層工具(ESRS)識別卒中高?；颊吣男└呶Ｈ巳簩⒌靡嬗陔p聯(lián)抗血小板治療？卒中二級預(yù)防任重道遠長期抗血小板治療的重要性安全性與患者依從性,動脈粥樣硬化血栓形成疾病患者3年事件率高達28.4%，是

31、一年事件率的兩倍！,* 所有的事件率經(jīng)年齡和性別校正,European Heart Journal Advance Access published August 31, 2009 presented at ESC 2009,MI: 心肌梗死,* 所有的事件率經(jīng)年齡和性別校正,較單血管病變相比，多血管病變患者3年事件率更高,單血管病變 vs 多血管病變患者的3年事件率,,European Heart Journal Advance Ac

32、cess published August 31, 2009 presented at ESC 2009,不同血管床病變中，腦血管病變患者的缺血事件發(fā)生率最高！,缺血事件：MI/卒中/血管性死亡,MI, 心肌梗死; CAD, 冠狀動脈疾病; CVD, 腦血管病; PAD, 外周動脈病,* 所有的事件率經(jīng)年齡和性別校正,,European Heart Journal Advance Access published August 31,

33、 2009 presented at ESC 2009,腦血管病變患者的卒中再發(fā)率最高,,MI, 心肌梗死; CAD, 冠狀動脈疾病; CVD, 腦血管病; PAD, 外周動脈病,* 所有的事件率經(jīng)年齡和性別校正,隨訪3年事件率—不同基線病變情況,European Heart Journal Advance Access published August 31, 2009 presented at ESC 2009,ATC最新Meta分

34、析結(jié)果：阿司匹林無論用于一級預(yù)防或二級預(yù)防，降低嚴重血管事件發(fā)生率的同時，增加顱外大出血的發(fā)生風(fēng)險,Lancet 2009; 373: 1849–60,,阿司匹林的凈獲益？出血仍需關(guān)注！,,,,PRoFESS 研究結(jié)果，更支持氯吡格雷75mg/天，較緩釋雙嘧達莫/阿司匹林更安全！,緩釋雙嘧達莫＋阿司匹林,氯吡格雷,Hazard Ratio(95% CI),P value,大出血,顱內(nèi)出血*,4.1% 3.6% 1.15 (1.0

35、0-1.32) 0.061.4% 1.0% 1.42 (1.11-1.83)0.006,*All intracranial hemorrhages, which include 128 of the 250 repeated ICH events,were also reported in the primary outcome.,N Engl J Med 2008;359.,ProFESS：因不良反應(yīng)而永久推出研究的患者

36、比例,,Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online27 August 2008.,長期治療須確?；颊叩囊缽男?總 結(jié),盡早啟動缺血性卒中/TIA的二級預(yù)防，能有效降低卒中的復(fù)發(fā)率，以及顯著減少住院天數(shù)和平均花費ESRS有助于識別卒中高危患者，ESRS?3分的患者應(yīng)給予更強的抗血小板藥波立維®二級預(yù)防長期治療對于動脈到動脈栓塞或無法口服華法林、有卒中高