順爾寧兒童咳嗽的病因與診斷孫教授

1、兒童慢性咳嗽的病因分析與診治,南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院孫樹梅 020-62787568sunshumei99@126.com,咳嗽的分類,特異性咳嗽（specific cough）咳嗽伴有某些能夠提示特定病因的其它癥狀或體征，即咳嗽是能夠很快診斷明確的疾病的癥狀之一非特異性咳嗽（non-specific cough）咳嗽為主要或唯一表現(xiàn)，胸部X線片未見明顯異常臨床上通常表現(xiàn)為反復咳嗽，即“狹義的慢性咳嗽”,咳嗽的分類,急性咳嗽

2、急性上呼吸道感染：急性咽、扁桃體炎、急性喉炎急性下呼吸道感染：急性指氣管支氣管炎Croup毛細支氣管炎喘息性支氣管炎慢性咳嗽,兒童慢性咳嗽的定義,持續(xù)>4周以咳嗽為唯一或主要癥狀胸部X線未見異常,《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組 2007年12月,兒童慢性咳嗽的常見病因,呼吸道感染和感染后咳嗽（氣管支氣管炎）咳嗽變異性哮喘/哮喘上氣道咳嗽綜合征(鼻炎、鼻竇炎、慢性咽炎、慢性扁桃腺

3、炎、腺樣體肥大)嗜酸性粒細胞支氣管炎胃食管反流性咳嗽心因性咳嗽先天性呼吸道疾病其它：異物吸入、藥物性、耳源性,《兒童慢性咳嗽診斷與治療指南》中華兒科雜志，2007，12,慢性咳嗽的病因構(gòu)成比概況,,慢性咳嗽的病因（續(xù)）,兒童慢性咳嗽的病因: 年齡特點,不同年齡組慢性咳嗽主要病因,不同年齡組兒童慢性咳嗽主要病因分析,唐素萍，等. 中華兒科雜志，2011,49(2):103105,兒童慢性咳嗽的主要病因,呼吸道感染（上、下呼吸道

4、）支氣管哮喘上氣道綜合癥（UACS）胃-食管反流與兒童咳嗽心因性兒童抽動癥（TIC）異物吸入和先天性呼吸道疾病,＞1歲以上三種是最常見的原因，可占90％以上,,中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(試行)，2007，12,,呼吸道感染與感染后咳嗽Respiratory infections and post-infectious cough,急性呼吸道感染，咳嗽癥狀持續(xù)超過4周，可考慮感染后咳嗽 臨

5、床特征和診斷線索近期有明確的呼吸道感染史咳嗽呈刺激性干咳，或伴少量白色粘痰胸X線片檢查無異常，肺通氣功能正常咳嗽通常具有自限性除外引起慢性咳嗽的其他原因如果咳嗽時間超過8周，應考慮其他診斷,呼吸道感染與感染后咳嗽---定義,,急性呼吸道感染后,＞4周,,呼吸道感染與感染后咳嗽---發(fā)病機制,,感染引致,,,氣道上皮的完整性受到破壞,,纖毛柱狀上皮細胞的鱗狀化生,,,,氣道炎癥,,暫時性氣道高反應性,,Chin J Pedia

6、tr.February 2008,Vol.46.No.2,致病特點：,肺炎支原體,粘附于氣道上皮,粘附裝置,細胞毒反應,上皮損傷壞死,,（P1蛋白）,,過氧化氫,,臨床特點：,刺激性干咳，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月在診斷CVA時應鑒別診斷,一類無細胞壁、可獨立生活的最小原核細胞微生物,微生物學特點：,肺炎支原體后咳嗽臨床特點,MP感染后短暫性氣道高反應性（BHR）,可表現(xiàn)為上、下呼吸道感染：持續(xù)數(shù)周至數(shù)月的刺激性干咳；可聞及干性羅音和/或

7、哮鳴音。數(shù)周或數(shù)月前急性呼吸道感染病史，數(shù)天至1～2周急性癥狀逐漸消失，而刺激性干咳遷延不愈。,呼吸道感染與感染后咳嗽---臨床特征,近期有明確的呼吸道感染史；既往無慢性呼吸系統(tǒng)疾病史咳嗽呈刺激性干咳或伴少量白色黏痰胸x線片檢查無異常；肺通氣功能正常；必要時血清學檢查咳嗽通常具有自限性咳嗽可持續(xù)3-10周不等，部分患者可持續(xù)6周除外引起慢性咳嗽的其他原因，為排除性診斷兒童每年平均發(fā)生6-8次感染后咳嗽,Chin J Ped

8、iatr.February 2008,Vol.46.No.2中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組. 兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(試行)，,呼吸道感染與感染后咳嗽治療建議,短期應用中樞鎮(zhèn)咳藥？（右美沙芬）抗組胺H1-受體拮抗劑藥（第一、第二代）皮質(zhì)類固醇激素：口服1-1.5mg/kg強的松，療程＜1周吸入糖皮質(zhì)激素（療程個體化、臨床評估）異丙托溴銨也能減輕感染后咳嗽白三烯受體拮抗劑（順爾寧）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：支原體、衣原體、百日

9、咳有效免疫調(diào)節(jié)作用、減輕氣道炎癥,咳嗽變異性哮喘 cough variant asthma， CVA,持續(xù)咳嗽＞4周，常在夜間和（或）清晨發(fā)作， 運動、遇冷空氣后咳嗽加重臨床上無感染征象或較長時間抗生素治療無效支氣管擴張劑診斷性治療可使咳嗽癥狀明顯緩解肺通氣功能通常正常，支氣管激發(fā)試驗陽性個人過敏史（包括藥物過敏）、家族過敏性疾病史、或過敏原檢測陽性，可輔助診斷除外其它疾病引起的慢性咳嗽,兒童支氣管哮喘診斷與防治指南：咳

10、嗽變異性哮喘診斷依據(jù),咳嗽持續(xù)>4周，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加重，以干咳為主臨床上無感染征象，或經(jīng)較長時間抗生素治療無效抗哮喘藥物診斷性治療有效排除其他原因引起的慢性咳嗽支氣管激發(fā)試驗陽性和（或）PEF每日變異率（連續(xù)監(jiān)測1-2周）≥20%個人或一、二級親屬特應性疾病史，或變應原檢測陽性,中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組.中華兒科雜志2008;46(10):745-53.,以上1-4項為診斷基本條件,兒童CVA 的診斷與

11、典型哮喘一致,54%的咳嗽變異性哮喘患兒可進展至典型哮喘,Makoto Todokoro，et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003 Jun;90(6):652-9,75例咳嗽變異性哮喘患兒隨訪3年,Diego AD, et al. Allergy. 2005;60:1407-1411.,P>0.05,咳嗽變異性哮喘氣道炎癥與典型哮喘相似,CA：典型哮喘CVA：咳嗽變異性哮喘,CVA組與CA組

12、的炎癥介質(zhì)沒有統(tǒng)計學差異,CVA治療,抗炎:吸入糖皮質(zhì)激素/短程全身激素口服白三烯受體拮抗劑解痙 b2受體激動劑緩釋茶堿,非哮喘性嗜酸粒細胞性支氣管炎 non-asthma eosinophilic bronchitis,NAEB,1989年由Gibson首先報告，發(fā)作性呼吸道癥狀而不伴喘息，可發(fā)生于任何年齡，但青壯年多我國兒童的發(fā)病情況尚不明確EB約占慢性咳嗽的13％，而Gibson 在一項基于社區(qū)的使用誘導痰液方法的

13、研究中統(tǒng)計EB約占慢性孤立性咳嗽的20％,Gibson PG, et al. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989,17:1(8615):1346-8Gibson PG, et al. Airway eosinophilia is associated with wheeze but is uncommon in children wit

14、h persistent cough and frequent chest colds. Am J Respir Crit Med, 2001,164:977-981,非哮喘性嗜酸粒細胞性支氣管炎 non-asthma eosinophilic bronchitis,NAEB,EB的臨床特征和診斷慢性咳嗽，多為刺激性干咳或伴少量黏痰胸X線片正常肺通氣功能正常，峰流速(PEF)變異率正常，無氣道高反應性誘導痰細胞學：嗜酸粒細胞百

15、分數(shù)>3％口服或吸入糖皮質(zhì)激素治療有效,Eosinophilia,Cough,wheeze,BHR,Eosinophilia,Cough,BHR,Eosinophilia,Cough,EB,CVA,Classic Asthma,Comparison of eosinophilic bronchitis, cough-variant asthma and classic asthma,過敏性咳嗽 (atopic cough),19

16、92由Fujimura首先描述: Atopic non-asthmatic bronchodilator-resistive cough (vs bronchodilator-responsive-CVA)特應性：有個人過敏史或特異性IgE增高陣發(fā)性干咳，夜間或白天肺功能正常，乙酰甲膽堿激發(fā)試驗陰性- 無氣道高反應性病理特征：誘導痰細胞學- 未查；eosinophilic tracheobronchitis + airway c

17、ough receptor hypersensitivity.對支氣管擴張劑無效，抗H1藥或激素有效極少發(fā)展成哮喘 – Thorax 2002,Masaki Fujimura, et al. Internal medicine,1992:31(4),哮喘綜合征,支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘過敏性咳嗽非哮喘性嗜酸細胞性支氣管炎,由于鼻、鼻竇的病變，鼻腔或鼻竇的炎性分泌物后流到咽后壁、會厭甚至氣管內(nèi)，而產(chǎn)生咳嗽、咽異物感等一系列癥狀:

18、鼻炎鼻竇炎,上氣道咳嗽綜合征Upper airway cough syndrome, UACS,既往稱為鼻后滴漏（流）綜合征 （post-nasal drainage syndrome, PNDs）,UACS咳嗽機制,UACS,迷走神經(jīng)反射,分泌物后滴,無分泌物后滴,,,,,,氣道粘膜損傷,氣道炎癥,分泌物,,咳嗽,,,,,,,,50%,刺激咳嗽感受器,上氣道咳嗽綜合征Upper airway cough syndrom

19、e, UACS,臨床特點和診斷線索咳嗽以清晨或體位改變時為甚，常伴有鼻塞、流涕；咽干或有異物感、反復清咽；少數(shù)患兒訴有頭痛，頭暈、低熱體檢：咽后壁濾泡明顯增生，呈鵝卵石樣，可見咽后壁黏液樣物附著；鼻竇區(qū)可有壓痛，鼻竇開口處可有黃白色分泌物流出X線平片或CT片可見鼻竇炎、腺樣體肥大相應改變針對性治療后咳嗽明顯減輕,PNDS的診斷,詳細詢問病史和體格檢查影像學檢查：X線胸片作為常規(guī)檢查，必要時作CT檢查肺功能檢查和支氣管激發(fā)試驗

20、，幫助鑒別哮喘、CVA或PNDS鼻竇平片或CT和變應性試驗食管鋇餐和（或）24h pH值監(jiān)測誘導痰、纖支鏡等檢查觀察針對病因的治療反應,盛錦云,鼻后滴注綜合征,中國實用兒科雜志,2004,19(12):705-707.,UACS治療的推薦（咳嗽指南）,過敏性鼻炎---UACS，抗組胺藥物+減充血劑× 1周是最常用的初始治療方案。全年性鼻炎、普通感冒后等---UACS，兒童患者第一代抗組胺藥物可能效果較差。白三烯受體

21、拮抗劑，對季節(jié)性過敏性鼻炎具有與抗組胺藥類似的療效。特異性免疫治療（脫敏治療）。鼻吸入糖皮質(zhì)激素是控制過敏性鼻炎最有效的藥物。,PNDS的治療,變應性鼻炎的治療藥物評價,盛錦云,鼻后滴注綜合征,中國實用兒科雜志,2004,19(12):705-707.,,,兒童慢性鼻-鼻竇炎的治療經(jīng)驗,GER在嬰兒中屬正常情況健康嬰兒GER發(fā)生率大約為40-65%出生后1-4個月為GER發(fā)生高峰期12個月時緩解目前還沒有確切的證據(jù)表明GER

22、是我國兒童慢性咳嗽的常見原因,胃食管返流性咳嗽gastroesophageal reflux cough，GERC,胃食管返流性咳嗽gastroesophageal reflux cough，GERC,診斷：進食后相關的咳嗽，返流相關的癥狀患者有明顯的進食相關的咳嗽，如餐后或進食后出現(xiàn)咳嗽患者伴有胃食管返流癥狀，如返酸、喛氣、胸骨后燒灼感排除CVA、EB、過敏性鼻炎/鼻竇炎等疾病，或按這些疾病治療，效果不佳,24h食道pH值監(jiān)

23、測,診斷GERD最敏感、最特異的方法敏感性89%，特異性100%證實胃酸返流事件，同時能夠明確返流與咳嗽的關系,Irwin, Am Rev Respir Dis 1990,胃食管反流疾病,治療生活方式調(diào)整：減肥、高蛋白低脂飲食，避免進食酸性、油膩食物及飲料，避免飲用咖啡及吸煙。高枕臥位，升高床頭。制酸藥：常選用H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑，一般需治療2-4周方顯療效。促胃動力藥：與制酸藥一起已廣泛用于胃食管反流性咳嗽，治療時間3

24、-6個月。少數(shù)內(nèi)科治療失敗的患者，考慮抗返流手術，常用胃底折疊術,心因性咳嗽psychogenic cough,ACCP建議：兒童心因性咳嗽只能在除外抽動性疾病，并且經(jīng)過行為干預或心理治療后咳嗽得到改善才能診斷咳嗽特征對心因性咳嗽只有提示作用，不具有診斷作用臨床特征和診斷線索年長兒多見，咳聲響亮，日間咳嗽為主愈有人注意咳愈頻繁，專注于某事或夜間休息時咳嗽消失常伴有焦慮或軀體其它癥狀不伴有器質(zhì)性疾病，并除外引起慢性咳嗽的其

25、他原因,Irwin慢性咳嗽解剖學診斷程序,病史、體檢（包括耳鼻喉）胸片、鼻竇片肺功能+氣道高反應性測定胸部CT等支氣管鏡檢查24小時食道pH值測定,慢性咳嗽的輔助檢查,常規(guī)胸部X線片肺功能檢查，包括支氣管激發(fā)試驗：5歲以上兒童耳鼻喉檢查: 鼻咽鏡、鼻竇平片或CT、鼻咽側(cè)位支氣管鏡BAL細胞學檢查和病原微生物分離培養(yǎng)組織活檢誘導痰：細胞因子和炎癥介質(zhì)24小時食道pH值監(jiān)測其它過敏檢測: 血清TIgE和sI

26、gE、SPTPPD,兒童慢性咳嗽診斷程序,,,支氣管擴張劑是慢性咳嗽的診斷性和針對性治療用藥,兒童慢性咳嗽的治療原則,明確病因，針對病因進行治療如病因不明，可進行經(jīng)驗性對癥治療以達到有效控制強調(diào)治療后隨訪和再評估，即：觀察（watch）、等待（wait）、再評估（review）咳嗽如伴有痰，應以祛痰為原則。不能單純止咳，未明確病因前不主張使用鎮(zhèn)咳藥各種類型的咳嗽禁用可待因治療2歲以下兒童禁用異丙嗪作為鎮(zhèn)咳藥物,治療藥物,抗菌

27、藥物：明確細菌、非典型病原菌，可用抗菌藥物抗炎藥：糖皮質(zhì)激素、 LTRA、平喘:β2受體激動劑、M2受體阻斷劑、茶堿消化系統(tǒng)藥物: 制酸劑、促胃動力藥祛痰藥物：愈創(chuàng)木酚甘油醚、N-乙酰半胱氨酸、鹽酸氨溴索鎮(zhèn)咳藥：右美沙芬、可待因、福爾可定抗組胺藥物：撲爾敏、氯雷他定、西替利嗪,主要慢性咳嗽治療用藥,孟魯司特、倍氯米松、安慰劑對青春前期哮喘兒童生長速率的影響一項為期56周的隨機雙盲研究,僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士閱讀,研究背景,

28、哮喘可降低兒童線性生長速率吸入中等劑量的糖皮質(zhì)激素已被報道引起哮喘兒童線性生長速率的下降孟魯司特作為白三烯受體拮抗劑，在1歲及以上兒童哮喘治療中，耐受性及有效性均佳需要研究長期服用孟魯司特對哮喘兒童線性生長速率的潛在影響,Becker AB, Kuznetsova O, Vermeulen J, et al; Pediatric Montelukast Linear Growth Study Group. Linear growt

29、h in prepubertal asthmatic children treated with montelukast, beclomethasone, or placebo: a 56-week randomized double-blind study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(6):800-807.,,僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士閱讀,青春前期6-9歲哮喘兒童生長速率研究6-9歲為最適

30、合研究生長速率年齡,,健康男孩的長度/高度(cm),,,,2,4,年齡（年）,0,,18,,,,,,,6,8,10,12,14,16,營養(yǎng),生長激素,類固醇激素/生長激素,青春期前2-3年可能為生長抑制易感性最強年齡,,,,Adapted from Allen DB Pediatrics 2002;109:373–380.,僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士閱讀,入組人員及研究設計,這是一個兩階段、輕度哮喘兒童平行對照研究 (年齡隨機范圍：男孩：

31、6.4-9.4歲 ；女孩：6.4–8.4歲)經(jīng)過16周單盲安慰劑導入期，360名患者隨機進入雙盲研究，接受56周以下三種治療之一：5mg孟魯司特（n=120）、200μg 倍氯米松 每日2次 (陽性對照) (n=119)、或安慰劑 (n=121) ； 90% 患者完成研究主要臨床終點：線性生長速率,Becker AB, Kuznetsova O, Vermeulen J, et al; Pediatric Monteluka

32、st Linear Growth Study Group. Linear growth in prepubertal asthmatic children treated with montelukast, beclomethasone, or placebo: a 56-week randomized double-blind study. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96(6):800-807

33、.,僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士閱讀,,,,,安慰劑,孟魯司特 5 mg 每日1次 (n=120),安慰劑 (n=121),階段 I 單盲導入期,階段 II雙盲治療期*,,,,,,,56 周,16 周,0,,倍氯米松 200 µg 每日2次 (n=119),*可按需使用β受體激動劑，或在運動前預防性使用; 導入期允許口服激素急救治療1次，雙盲期允許最多4次Adapted from Becker AB et al Ann All

34、ergy Asthma Immunol 2006;96:800–807.,青春前期哮喘兒童生長速率研究實驗設計,,,僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士閱讀,,青春前期哮喘兒童生長速率研究孟魯司特及倍氯米松對生長速率的影響,孟魯司特5 mg (n=120)倍氯米松400 µg (n=119)安慰劑 (n=121),,,,生長速率變化(cm) ±SE,,,,,,,,–16,–8,0,治療周,4,–3,,1,,2,,3,,5,

35、,6,7,,,,,56,,,,,,,,8,16,24,32,40,48,0,–2,–1,,Adapted from Becker AB et al Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:800–807.,導入期,,–19,,,,*p<0.001 vs 孟魯司特 及Vs安慰劑,僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士閱讀,,,生長速率 (cm/yr),患者(%),,,,,,,1,2,100,50,0,,10,,20

36、,,30,,40,,60,,70,,80,,90,,,,,,,,3,4,5,6,9,13,孟魯司特 5 mg (n=120)倍氯米松 400 µg (n=119)安慰劑 (n=121),,8,,10,,11,,7,,12,,,,,Adapted from Becker AB et al Ann Allergy Asthma Immunol 2006;96:800–807.,,,,青春前期哮喘兒童生長速率研究孟魯司特與倍氯