嗜酸性粒細胞增多癥-wsh概述

1、嗜酸性粒細胞增多癥及相關綜合癥,吳少山西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院血液病診療中心,定義疾病分類 發(fā)病機制臨床表現(xiàn)診斷及鑒別診斷治療,嗜酸性粒細胞增多癥(Hypereosinophilia, HE): 2次檢查（間隔≥1月）外周血嗜酸性粒細胞計數>1.5xl09/L，伴或不伴組織型HE（骨髓涂片中嗜酸性粒細胞占全部有核細胞的20%以上，或/和病理提示嗜酸性粒細胞廣泛浸潤組織，或/和嗜酸性粒細胞顆粒蛋白沉積）。嗜酸

2、性粒細胞增多綜合癥(Hypereosinophilia syndrome, HES): 滿足外周血HE的診斷，并且組織型HE導致器官損傷/功能障礙，除外導致器官損傷的其他疾病。,定義,,常見于：(1).過敏性疾?。褐夤芟?、蕁麻疹、血管神經性水腫。(2).寄生蟲病：血吸蟲病、蛔蟲病、鉤蟲病等。某些寄生蟲感染 患者EC明顯增多，導致白細胞總數高達數萬，為嗜酸性粒細胞型類白血病反應。(3).皮膚?。簼裾睢兠撔云ぱ?、天皰瘡、銀

3、屑病等。(4).血液?。篊ML、CMML、淋巴瘤、嗜酸性粒細胞肉芽腫等。 (5).某些惡性腫瘤：某些上皮系腫瘤如肺癌等。　(6).某些傳染?。杭毙詡魅静r，嗜酸性粒細胞大多減少，但猩紅熱時可引起嗜酸性粒細胞增多。(7).其他：風濕性疾病、腦腺垂體功能減低癥、過敏性間質性腎炎等。,疾病分類,,疾病分類,,張薩立 徐傳輝 穆榮. 2012年版嗜酸性粒細胞增多癥及相關綜合征分類標準的共識，中華風濕病學雜志，2013， 1

4、7（1）：58-59,發(fā)病機制,1.細胞因子異常 特異性單克隆 T 細胞活化產生 IL-5 激活酪氨酸激酶 激活 Ras--MAPK 及 JAK信號傳導途徑 延長 EC生存期。 HES 相關的組織損傷是由于 EC直接浸潤和間接作用（釋放蛋白酶、炎癥因子、花生四烯酸來源的因子和其他細胞 因子 ）所致 。2 克隆性分子細胞遺傳學異常4 號染色體臂 12 區(qū)部分丟失 新的

5、融合基因(PIP1L1- PDGRFa , F/P ) , 其具有很強的酪氨酸激酶活性 增強EC的增殖能力。,Cools J，DeA ngelo D J，Gotlib J，et al 。A Tyrosine Kinase Created by Fusion of the PDGFRA and FIP1L1 Genes as a Therapeutic Target of Imatinib Idiopathic Hype

6、reosinophilic Syndrome [J],N Engl J Med，2003 ，348 (21) ：1201 —12 14 ．,發(fā)病機制,3.類蛋白酶與HES類蛋白酶是一種肥大細胞產物。部分伴廣泛器官浸潤的HES患者，血清類蛋白酶增高，提示肥大細胞增多。肥大細胞分泌 IL-5 、TN F-a、蛋白酶等能夠活化 EC，后者的產物又能活化肥大細胞。,Klion AD ，B ochnerB S ，Gleich GJ，et a1

7、．The Hypereosinophilic Syndrome Working . G : A pproaches to the treatment of hypereosinophilic syndrome ：a workshop summary report[J] ．J Allergy Clin Immunol 2006, 117,1292-1302.,臨床表現(xiàn),1.全身癥狀: 乏力、肌痛、發(fā)熱、皮疹、血管性水腫等。2. 皮膚病變

8、(25%～50% )，常見為皮疹、斑丘疹，伴劇烈瘙癢 ，其中約50％患者皮膚表現(xiàn)為血管性水腫和蕁麻疹，不伴心臟及神經合并癥而表現(xiàn)為良性過程 。 3.心肺受累癥狀：充血性心衰; 咳嗽、胸痛、呼吸困難等。4. 肝脾腫大(80%)，肝功能異常(15%) 。5. 神經癥狀(33%)，包括中樞性與外周性，如意識模糊、精神失常、共濟失調、構音不清等。進一步發(fā)展為偏癱或周圍神經炎。6. 腎臟受損, 腎病綜合征表現(xiàn).,診斷,1. 特發(fā)性HE

9、EC絕對值>1.5×109/L持續(xù)6個月以上； 排除 引起EC增多的常見原 因，如過敏性疾病 、寄生蟲及惡性腫瘤等；,Chusid MJ , Dale DC ,West BC, et a1．The hypereosinophilie syndrome：Analysis of fourteen cases with review of the literature [J] ．Medicine, 1975 , 54 (2

10、 ) ：1-27．,診斷,2. 原發(fā)性HEFISH 或 RT-PCR 對外周血或骨髓細胞進行FIPILl –PDGFR a (F/P)融合基因篩查，F(xiàn)/P融合基因是最常見的PDGFR a重排形式。對于PDGFR a重排陰性的患者，需進一步確認是否存在有PDGFRl β和FGFRl基因重排（常規(guī)染色體核型分析+FISH 或 RT-PCR ）。3. HES有多系統(tǒng)及多臟器受累的證據（胸X片、肺功能、心電圖、心臟超聲、血清肌鈣蛋白水平、

11、消化道內鏡及皮膚活檢等）。,曲士強,肖志堅.嗜酸性粒細胞增多癥的診斷分型及治療研究進展，國際輸血及血液學雜志，2011， 34（3）：213-216,鑒別診斷,CML、CMML、系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(SM)：骨髓有形態(tài)異常的肥大細胞高密度聚集和KIT-D816V突變。 “t(8；21)(q22；q22)；(AMLl-ETO)急性髓系自血病,Klion AD，Noel P，Akin C，et a1．Elevated serum try

12、ptase levels identify a subset of patients with a myeloproliferative variant of idiopathic hypereosinophilic syndrome associated with tissue fibrosis，poor prognosis，and imatinib responsiveness．Blood，2003，101(12)：4660—4

13、666．,1.特發(fā)性HE、HES糖皮質激素：一線治療方案；通過抑制各類促 EC 成熟和活化的細胞因子和趨化因子(IL-5、IL-3、GM-CSF ) 誘發(fā) EC 程序性凋亡。常見副作用:骨質疏松 、糖尿病 、類 Cushing 綜合征等。細胞毒藥物 ：激素無效或不耐受激素者；主要藥物-羥基脲，通過選擇性地抑制DNA合成來抑制EC增殖。常見副作用為骨髓抑制及胃腸道不適等。,治療,1.特發(fā)性HE、HES生物效應調節(jié)劑：IFN-

14、 α， 與激素合用。抗 IL一 5 生成 及抗EC增生。常見副作用為肝功能異常、白細胞減少、流感樣癥狀等。酪氨酸激酶抑制劑：甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi)) 。 阻礙 ATP 與酪氨 酸激酶及血小板衍化生長因子受體(PDGFR ) 的ATP 位點的結合，而抑制激酶活化。 常見副作用包括水腫、肌肉痛、劑量依賴、心內膜心肌纖維 及充血性心衰等。,治療,2. 原發(fā)性HE、HES 酪氨酸激酶抑制劑：首選

15、藥物-甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi)) 。 可使PDG FR a陽性者達長期組織學緩解。3. 繼發(fā)性HE、HES：病因治療。,治療,Helbig G. Stella— Holowieeka B, Majewski M ，et a1．A single weekly dose of imatinib is sumcient to induce and maintain remission of chronic eosinophi

16、lie leukaemia in FIP1L1 PDGFR A -expressing patients [J] ．Br J Haematol，2008 ，141(2 ) ：200 —204 ．,治療,5. 生物治療 F/P融合基因陽性患者中酪氨酸激酶活性增加，異常T細胞分泌IL-5增加，且IL-5對EC的成熟、存活起決定性作用。 IL-5 單抗 (mepolizumab)：干擾IL-5與其受體表面的α鏈結合，阻

17、礙骨髓內EC的成熟， 快速、顯著、持續(xù)降低EC，且不改變淋巴細胞的分布及活性。,Intermesoli T ．Delaini F ． Acerboni S, et a1． A short low dose imatinib trial allows rapid identification of responsive patients in hypereosinophilic syndromes [J] ． BT J Haemato