圍手術(shù)期肝損傷及保肝治療甘美

1、歡迎江西省各位專家蒞臨天晴甘美圍手術(shù)期與藥物性肝損傷研討會(huì),圍手術(shù)期肝損傷及保肝治療,南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科,,提 綱,肝臟儲(chǔ)備功能對(duì)肝臟相關(guān)手術(shù)的重要性外科手術(shù)導(dǎo)致肝臟損傷的機(jī)制臨床現(xiàn)有保肝藥物分類異甘草酸鎂基礎(chǔ)和臨床研究,手術(shù)刀就是劍-------怎樣做好一個(gè)外科醫(yī)生,外科醫(yī)生不等于匠人，應(yīng)該有深厚的理論知識(shí)，應(yīng)該：準(zhǔn)確地掌握手術(shù)適應(yīng)癥選擇適當(dāng)?shù)男g(shù)式何時(shí)擴(kuò)大手術(shù)范圍何時(shí)保守手術(shù)或適可而止,外科手術(shù)不

2、僅是一門技術(shù),也是一門藝術(shù)，一門哲學(xué)……,多年磨一劍 ， 劍氣自然生,肝功能是施行一切治療的基礎(chǔ),,ALT等肝臟生物酶學(xué)指標(biāo)不能完全反映肝臟的儲(chǔ)備功能。,肝切除術(shù)后肝衰竭,臨床常見手術(shù)導(dǎo)致肝損傷機(jī)制,缺血再灌注肝損傷肝切除導(dǎo)致肝損傷臨床麻醉藥物的使用導(dǎo)致肝損傷,缺血再灌注導(dǎo)致肝損傷機(jī)制,缺血再灌注,炎癥擴(kuò)大,肝細(xì)胞損傷,蛋白質(zhì)與脂質(zhì)過氧化,肝臟功能結(jié)構(gòu)損傷,氧自由基爆發(fā),炎癥因子激活，炎癥信號(hào)擴(kuò)增,,切除創(chuàng)傷導(dǎo)致肝損傷機(jī)制,

3、切除創(chuàng)傷,肝細(xì)胞分泌異常,肝細(xì)胞減少,肝細(xì)胞凋亡和壞死加速,正常組織與致病原被一起清除,過度炎癥導(dǎo)致級(jí)聯(lián)反應(yīng),膽管病變,手術(shù)藥物導(dǎo)致肝損傷機(jī)制,麻醉與抗生素,誘發(fā)炎癥物質(zhì)產(chǎn)生,脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致肝損傷,造成藥物性肝炎,巰基增加,圍手術(shù)期肝損害的機(jī)制,無論何種原因?qū)е碌母螕p害必有炎癥這一病理過程！,臨床現(xiàn)有保肝藥分類,抑制磷脂酶A2 －異甘草酸鎂（甘草酸類）抗氧化劑－還原性谷胱甘肽膜保護(hù)劑－易善復(fù)中成藥－護(hù)肝片等,現(xiàn)有降酶藥（降酶只是

4、一種現(xiàn)象）聯(lián)苯雙子、五味子、雙環(huán)醇等其發(fā)揮的作用只是肝酶滅活劑,常見保肝藥物在肝損炎癥中的作用點(diǎn),甘美－ 掌門人，關(guān)上了炎癥級(jí)聯(lián)瀑布的閥門,,易善復(fù)－ 修補(bǔ)者，亡羊補(bǔ)牢,谷胱甘肽－ 勤勞的清道夫，但有點(diǎn)不堪負(fù)重,甘草酸制劑在各類肝損傷治療中的地位,明確的抗炎保肝作用，延緩肝纖維化進(jìn)程臨床應(yīng)用最廣泛的保肝藥唯一收入最新慢乙肝防治指南的保肝藥收入脂肪肝防治指南的保肝藥收入藥物性肝損傷專家共識(shí)的保肝藥收入酒精性肝病診療指南的

5、保肝藥,各大權(quán)威指南認(rèn)可的保肝藥,甘草酸粗提混合物,以β體單銨鹽為主的混合復(fù)方制劑,α體甘草酸為主,β體甘草酸單銨,,,,強(qiáng)力寧美能,甘利欣,異甘草 酸 鎂,第一代,第二代,第三代,第四代,甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物,,天晴甘平,,,,,,天晴甘美為新一代甘草酸制劑,天晴甘美（異甘草酸鎂注射液）,正大天晴公司歷時(shí)8年精心研究，國(guó)家863資助項(xiàng)目之一近四年來保肝藥物領(lǐng)域中唯一的一類新 藥，擁有20年的化合物專利保護(hù)全球首個(gè)保

6、肝領(lǐng)域中的單一手性藥物,手性是用來表達(dá)化合物分子結(jié)構(gòu)不對(duì)稱的術(shù)語(yǔ)。人的手是不對(duì)稱的，左手和右手相互不能疊合，彼此是實(shí)物和鏡像的關(guān)系。這種關(guān)系在化學(xué)中稱為“異構(gòu)關(guān)系”。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,COOH,HO,CH3,H,H,COOH,OH,CH3,C,C,,,,,,,,,,手性藥物的定義,,,,手性藥物(Chiral Drugs)是指含有 手性因素的化學(xué)藥物的立體異構(gòu)體 (這包括對(duì)映體和非對(duì)映體異構(gòu)體),

7、手性藥物的定義,近一二十年來，世界上對(duì)手性藥物的研究發(fā)展很快，已成為藥物研究的一個(gè)新的熱點(diǎn)。 1992年美國(guó)FDA發(fā)布的有關(guān)手性藥物的指導(dǎo)原則。并將拆分手性藥物而獲得單一異構(gòu)體視為與原有藥物完全不同的物質(zhì)。,手性藥物研究的興起,2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主,威廉·諾爾斯 野依良治 巴里·夏普萊斯,由于他們?cè)谑中晕镔|(zhì)催化和氫化領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，如今許多手性化合物的單一異構(gòu)體可以方便的合成或者拆分出來，這成為化學(xué)

8、領(lǐng)域幾十年來最重要的發(fā)現(xiàn)之一。,手性藥物研究的興起,藥物給藥和代謝的各階段,吸入 透皮給藥口服給藥,,藥物,給藥階段,吸收分布代謝排除,,藥代動(dòng)力學(xué)階段,作用于靶組織,,藥效學(xué)階段,,作用,手性藥物的選擇性可能發(fā)生于藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)階段的任何一個(gè)環(huán)節(jié),減少用藥劑量使量-效關(guān)系簡(jiǎn)單化避免由非活性異構(gòu)體所引起的副作用和毒性,手性藥物的優(yōu)勢(shì),天然甘草酸中具有一對(duì)同分異構(gòu)體,,,反式甘草酸和正式甘草酸存在多個(gè)手性碳，但只有C－18

9、位手性碳原子構(gòu)型不同，由此產(chǎn)生立體差異性,,反式甘草酸（異甘草酸）,天然甘草酸（正式甘草酸、β甘草酸）,反式甘草酸在天然甘草酸中含量低于5％ 反式甘草酸是用來評(píng)測(cè)天然甘草酸質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn),天晴甘美－臨床優(yōu)勢(shì)體現(xiàn),天晴甘美：手性單體鎂鹽 理想構(gòu)型 全新化合物,臨床優(yōu)勢(shì)： 藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì) 藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)

10、 藥效學(xué)優(yōu)勢(shì),Ref：研究天晴甘美與β體甘草酸（美能）在小鼠體內(nèi)分布的研究 胡琴等 南京醫(yī)科大學(xué)藥理系,20,,,藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢(shì)：天晴甘美具有更高的肝臟靶向性,分布半衰期短,Ref: 《異甘草酸鎂新藥申報(bào)資料》,天晴甘美分布迅速，起效更快,清除半衰期（t1/2β ） 24小時(shí)，真正做到了一日一次給藥,單劑量及多劑量靜滴異甘草酸鎂注射液100mg后平均藥?時(shí)曲線,Ref: 《異甘草酸鎂新藥申報(bào)資料》,天

11、晴甘美真正一日一次給藥,抗炎抗生物氧化調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)定細(xì)胞膜,抗肝纖維化抗肝臟毒物抑制Ca2+內(nèi)流，防止細(xì)胞凋亡對(duì)內(nèi)源性類固醇的影響,Ref: 吳錫銘 反式甘草酸的研究 醫(yī)院傳染病學(xué)雜志 1997.7（1）6－8,天晴甘美具有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制,天晴甘美可抑制炎癥因子的生成，從而抑制肝臟非特異性炎癥，作用優(yōu)于β體甘草酸,Ref: 18H 差向異構(gòu)體對(duì)慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代謝的影響。 茹仁萍，吳錫銘，方紅英 甘草酸藥物研究，2

12、001，10（9）：29,天晴甘美具有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制——抗炎,*p<0.01,天晴甘美具有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制——抗肝臟毒物,天晴甘美可誘生內(nèi)源性的GSH，發(fā)揮抗肝臟毒物的功能,*,*,*p<0.05,Ref：姚明輝 天晴甘美對(duì)內(nèi)毒素大鼠的作用研究 上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理系,天晴甘美可升高 D-GalN引起急性肝損傷小鼠肝組織中SOD的含量,U/mgprot,n=10 ，** p<0.01與病理模型組比較,**

13、p<0.01,天晴甘美具有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制——抗氧化反應(yīng),,不同濃度異甘草酸鎂作用于肝細(xì)胞具有促肝細(xì)胞增殖的作用,,陳蔚華，陸倫根，曾民德，等。 待發(fā)表結(jié)果,天晴甘美具有多種肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制——肝細(xì)胞增殖,,不同濃度異甘草酸鎂作用于肝星狀細(xì)胞株具有抑制其增殖的作用,陳蔚華，陸倫根，曾民德，等。 待發(fā)表結(jié)果,天晴甘美的抗肝纖維化作用,1.異甘草酸鎂對(duì)D-氨基半乳糖引起大鼠急性肝損傷的治療作用2.異甘草酸鎂對(duì)大鼠四氯化碳慢性肝損傷

14、的治療作用,藥效學(xué)研究：,試驗(yàn)組 肝細(xì)胞壞死程度 平均級(jí)數(shù)(－) 組 — — — — — — — — — — 0(＋) 組 +++ +++ + ++ +++ +++ ++ ++ ++ +++ 2.4美能60mg/kg ++ ++ +

15、 + +++ ++ ++ +++ + ++ 1.9*MgIG15mg/kg +++ ++ ++ ++ +++ ++ + + ++ +++ 2.1*MgIG30mg/kg + ++ +++ ++ ++ ++ — + — ++ 1.5**MgIG60mg/kg ++ + + ++ +

16、+ ++ — — + + 1.2***,MgIG可保護(hù)GalN引起急性肝損傷大鼠肝臟形態(tài),n=10,*p>0.05;**p<0.05;***p<0.01與模型對(duì)照組比較,,,試驗(yàn)組 炎癥活動(dòng)度（G） 平均級(jí)數(shù)(－) 組 — — — — — — — — — —

17、0(＋) 組 ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ ++++ 4.0美能60mg/kg ++++ ++++ +++ +++ ++++ ++++ +++ ++++ ++++ ++++ 3.7* MgIG15mg/kg ++++ ++++ ++++ ++++ +++ ++++ +++ ++ ++++ +++ 3.5** MgIG30mg/kg +++

18、 ++++ ++++ ++++ ++++ ++ +++ ++++ ++ 3.3***MgIG60mg/kg +++ ++++ ++++ +++ +++ +++ ++ ++ ++++ +++ +++ 3.1***,*P>0.05,**P<0.05,***P<0.01與模型對(duì)照組比較,,,異甘草酸鎂對(duì)CCl4慢性肝損傷大鼠肝組織炎癥活動(dòng)度的影響,異甘草酸鎂I期臨床研究,藥代試驗(yàn)：符合二

19、室模型 藥物半衰期:23.10~24.26小時(shí),,,,,,,,,,,用藥2周有效率,零劑量組與100mg組和200mg組相比有顯著差異（P＝0.0000）100mg組和200mg組相比無顯著差異（P＝0.1036）,異甘草酸鎂Ⅱ期臨床療效（ALT下降到原水平的50％－－2周）,異甘草酸鎂Ⅱ期臨床研究結(jié)果（ALT下降到原水平的50％－－4周）,,,,,,,,,,,,,,,,,33.33%,82.14%,9

20、4.74%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,零劑量,100mg,200mg,零劑量組與100mg組和200mg組相比有顯著差異（P＝0.0000）100mg組和200mg組相比有顯著差異（P＝0.0353）,Ⅲ期臨床試驗(yàn)用藥總有效率,*,甘美Ⅳ期臨床觀察結(jié)果天晴甘美®顯著改善膽紅素代謝,P=0.0189,安全性,假性醛固酮癥：天晴甘美在Ⅱ期，Ⅲ期臨床研究中均未出現(xiàn)。在Ⅳ期臨床實(shí)驗(yàn)中，天晴甘美的副反應(yīng)率明顯低于

21、以往的甘草酸制劑。,天晴甘美—— 多重肝臟保護(hù)機(jī)制,促進(jìn)肝細(xì)胞增殖：肝再生(肝切除）抑制Ca+＋內(nèi)流：防止細(xì)胞凋亡，抑制缺血再灌注損傷(肝門阻斷)抗組織過氧化：提高超氧化物歧化酶(SOD) 的含量，抗氧化反應(yīng)(肝門阻斷) 抗肝纖維化：抑制肝星狀細(xì)胞增殖(肝硬化）增強(qiáng)肝臟解毒功能(肝門阻斷) 誘生內(nèi)源性還原型谷胱甘肽（GSH）,快速抗炎 恢復(fù)肝功能,天晴甘美簡(jiǎn)要處方資料,通 用 名：異甘草酸鎂注射液適 應(yīng) 癥：慢性