保肝藥物概要

1、保肝藥物,肝病的治療原則,強調(diào)病因治療重視整體、綜合性治療，不應(yīng)單純依賴藥物根據(jù)不同的臨床類型、個體化,保肝藥物分類,降酶為主 退黃為主改善微循環(huán) 改善肝細胞代謝(解毒) 促肝細胞再生抗肝纖維化,一、降酶為主——五味子制劑,木蘭科果實(尤核仁)：降酶最強(短期)適應(yīng)癥：慢肝(輕中度)的心理治療 不提倡——急肝、肝硬化；濕熱(黃疸、血脂↑)及AST↑不良反應(yīng)： 胃刺激 ALT反

2、跳，AST持續(xù)異常，少數(shù)出現(xiàn)黃疸 病理改善不同步，動物肝纖維化？,近年認(rèn)識： 不能替代病因治療（病毒、藥物、自身免疫等） 適量應(yīng)用可減輕病人心理壓力，改善自覺癥狀 一味增加降酶藥并非有益 避免多種五味子類藥物聯(lián)用,五味子制劑常用品種,聯(lián)苯雙酯滴丸 1.5mg/滴丸,5-10丸 tid 3-6m 反跳率42％－47％，停藥后1年內(nèi)總反跳率62％ 減量停藥建議

3、 療程期滿(3-6個月)?減至半量(1-3個月)?無反跳 減至 qd (1-2個月)?無反跳可停藥,健肝靈——五仁醇肝加欣——五仁醇、動物膽汁粉百賽諾 (雙環(huán)醇片 2001）——五味子丙素 25mg tid，療程6個月以上 必要時加至50mg tid,降酶為主——甘草甜素(甘草酸),甘草酸結(jié)構(gòu)式： 1分子甘草次酸 2分子葡萄糖醛酸,甘草次酸

4、,,葡萄糖醛酸,,,?-葡糖苷酶分解,,,有效成分： 甘草次酸,甘草次酸抗炎作用機理——競爭類固醇代謝酶,膜磷脂,CH2-O-脂肪酸CH-O-花生四烯酸CH2-O-磷酸膽堿,,,花生四烯酸,CH2-O-脂肪酸CH2OHCH2-O-磷酸膽堿,＋,,,甘草次酸,抑制,抑制,脂加氧酶,環(huán)加氧酶,,,白三烯,前列腺素,,,炎癥,,磷脂酶A2,甘草次酸藥理作用,保護肝細胞膜 抗炎作用 免疫調(diào)節(jié)作用 抑制病毒增殖(?) 類固醇

5、樣作用,甘草甜素常用品種,甘草酸二胺(甘利欣) 150mg 靜點 qd 口服 150mg(3#) tid 甘草酸單銨 (強力寧) ——α體甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸 80-160mg 靜點 qd復(fù)方甘草甜素(美能) ——β體甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸 40mg 靜點 qd 最大劑量不超過120mg 其他：苷力康等,近年認(rèn)識,降酶療效：確切不良反應(yīng)：長期大量用藥時可能出現(xiàn)(尤高齡患者)

6、 — 類醛固酮癥(低鉀、浮腫、HTN)： 合用抗醛固酮劑、補鉀、高鉀水果 — 休克(特異體質(zhì)者) — 皮疹鞏固療效：不應(yīng)驟停，宜減量維持增強療效：與多種藥物聯(lián)合無效處理：不宜盲目增量或同類聯(lián)用,降酶為主——水飛薊素,菊科草本植物(原產(chǎn)南歐/北非民間草藥)保護和穩(wěn)定肝細胞膜作用，對肝損傷有保護，解毒功能 常用品種： 復(fù)方益肝靈 — 水飛薊素+五仁醇 2-4# tid 西利賓胺 水林佳

7、 利加隆 — 德國水飛薊素種子,二、退黃為主——苯巴比妥(魯米那),機理： 酶誘導(dǎo)劑：胞內(nèi)Y蛋白(膽紅素轉(zhuǎn)換)、UDPG轉(zhuǎn)移酶(結(jié)合)、 毛細膽管膜Na/K-ATP酶(分泌)、膽固醇降解酶(膽酸↑)適應(yīng)癥： 肝內(nèi)膽汁郁積，移換酶活性低下(Gilbert、肝炎后高膽紅素血癥等)注意： 長期應(yīng)用有肝損可能(重癥不宜) 減少膽酸再吸收：合用氫氧化鋁凝膠或消膽胺用法 常用30--60

8、mg tid 總療程4-8W,退黃為主——腺苷蛋氨酸(思美泰),內(nèi)源性氨基酸，普遍存在于機體所有組織生物活性僅次于ATP在肝臟經(jīng)腺苷蛋氨酸合成酶催化蛋氨酸而成參與兩大重要生化反應(yīng)-----轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基,思美泰用途——特異性治療肝內(nèi)膽汁郁積— 病 毒 性 — 毒 物 性、 藥 物 性— 酒 精 性— 自 身 免 疫 性— 代 謝 性（ 妊 娠 性）注意： 中樞：興奮、晝夜節(jié)律紊亂，血氨↑(昏迷)者忌 胃腸：

9、燒心感(酸性)，兩餐間整粒吞服十二指腸崩解用法 初始治療 500-1000mg/日 靜點,或500mg im/iv bid 維持治療 500mg qd-bid,退黃為主——門冬氨酸鉀鎂,機理： 門冬氨酸——結(jié)合氨成門冬酰胺 鉀鎂——借門冬氨酸膜親和性入胞，參與三羧酸、鳥氨酸循環(huán)品種及注意點： 品種：潘南金、天甲美、益樂 常用于急黃肝。注意：鉀含量，腎衰慎用法：20-40ml 入 50

10、0ml液體中慢滴,退黃為主——熊去氧膽酸(優(yōu)思弗),機理： 雙羥基膽汁酸(親水性)，降膽酸治瘙癢(阻斷膽鹽腸-肝循環(huán))應(yīng)用及注意點： PSC/PBC療效確切 忌鋁劑/消膽胺(影響UDCA吸收) 急性膽道感染、膽道梗阻、孕婦忌 血膽汁酸↑？用法：50mg/片(國產(chǎn)) 250mg/膠囊(優(yōu)思弗) 10 mg/（kg.d）,退黃為主——苦參素,中藥苦豆子中提取的一種生

11、物堿常用品種： 天晴復(fù)欣 博爾泰力 奧麥特林(軟膠囊),退黃為主——其他中成藥,機理： 清熱利膽、疏肝退黃(用于陽黃，濕熱黃疸)針劑 — 苦黃(苦參、大黃) — 茵梔黃(茵陳、梔子、黃芩、金銀花)10-20ml 靜點 qd — 巖連黃 — 舒肝寧(茵梔黃、靈芝) — 麝香注射液(麝香、郁金、冰片、薄荷腦等)注意點： 常用于急黃肝。注意胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng),退黃為主

12、——其他中成藥,口服制劑： 八寶丹膠囊(麝香、牛黃、蛇丹、三七等) 克癀膠囊(麝香、牛黃、蛇丹、三七、郁金、黃芩/連/柏等) 熊膽膠囊 大黃蔗蟲丸(熟大黃、土敝蟲等) 龍膽瀉肝顆粒(龍膽、柴胡、黃芩等),三、改善微循環(huán),機理： 雙向調(diào)節(jié)血管張力(解痙/維持低阻力) ——受體激活，和/或血栓素(TX)B2合成↓ 改善血液流變性：TX-A2合成↓ 抑制血小板及白細胞聚集，降脂，降粘,常用品種：

13、 西藥制劑： 6542 前列腺素E1(凱時，賽爾，保達新，勃樂斯) 多巴胺、酚妥拉明、潘生丁、肝素 中藥制劑： 復(fù)方丹參、燈盞細辛、刺五加、舒血寧(銀杏葉) 葛根素(普潤葡萄糖液，博邁注射液) 生脈——紅參(君)、麥冬(臣)、五味子(佐) 參芪扶正注射液、三七總皂甙(血塞通) 蝮蛇栓酸酶、龍血竭,改善微循環(huán)——凱時(前列地爾),載體靶向藥物（脂微球載體制劑）藥物轉(zhuǎn)

14、運系統(tǒng)(DTT),脂微球的結(jié)構(gòu),卵磷脂,前列地爾,軟基質(zhì)油,,,,改善微循環(huán)——凱時(前列地爾),作用： — 改善微循環(huán)(雙向調(diào)節(jié)) — 改善血液流變性：抑制血小板及白細胞聚集， 降脂，降粘；防止缺血再灌注損傷 — 護肝：改善肝代謝；肝細胞再生；抗纖維化 — 抗炎：阻止免疫細胞釋放TNF等；抑制Ag-Ab — 利尿排鈉注意點： — 無臟器選擇性(不良反應(yīng)大，可合用激素) — 半衰期短(需持續(xù)給藥)

15、,改善微循環(huán)——肝素,類糖胺聚糖：1917年開始作抗凝藥，生物學(xué)功能復(fù)雜作用： — 降粘防肝竇微血栓形成，肝血供↑，微細膽管排泄↑ — 其他(抗炎、抗病毒、抗腫瘤、抑制膠元合成)近年認(rèn)識： — 提高療效：合用低分子右旋糖酐 — 新品種：低分子肝素鈉(速碧林、法安明、克賽) 特點：抗Ⅹa因子活性強于抗凝血酶(肝素等同) 半衰期長肝素4倍,四、改善肝細胞代謝及解毒——還原型

16、谷胱甘肽（GSH）,分子結(jié)構(gòu)： γ谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸品種： 泰特 阿拓莫蘭 古拉定 凱西萊(含活性巰基的甘氨酸衍生物) 100-200mg tid,跨膜轉(zhuǎn)運和藥代動力學(xué),? - GT：GSH跨膜轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵酶藥動學(xué)特點： 快速進入細胞 —— 5 分鐘 細胞內(nèi)發(fā)揮作用 血漿中迅速降解 ——15分鐘 不影響其它藥物

17、的使用,應(yīng)用背景,吞噬細胞浸潤?大量氧自由基?彌散進入肝細胞?損傷生物膜、蛋白質(zhì)、DNA?肝細胞死亡氧化應(yīng)激?吞噬細胞核轉(zhuǎn)錄因子Kappa B激活? TNF-?等合成增加?肝細胞損傷,臨床應(yīng)用——急性肝炎,主要機制：清除氧自由基，對抗吞噬細胞引起的急性 肝損傷,ROOH GSH NADP+ROH GSSG NA

18、DPH+H+,,,,,GSH-Re,GSH-PX,(H2O2),(H2O),臨床應(yīng)用——慢性活動性肝炎（1）,減輕肝細胞氧化損傷Kupffer細胞是引發(fā)肝臟炎癥的主要效應(yīng)細胞主要致炎因子：自由基和細胞因子(TNF-?等)作用機制：清除自由基，抑制Kupffer細胞合成過多的細胞因子,臨床應(yīng)用——慢性活動性肝炎（2）,加強肝細胞解毒功能,藥物、毒物,氧化、羥化,與GSH結(jié)合,,肝臟細胞色素 P 代謝酶系,,,直接結(jié)合,,,,,,,

19、小分子結(jié)合物 膽汁排出,大分子結(jié)合物降解后腎排出,潛在致癌物的滅活清除,,臨床應(yīng)用——慢性活動性肝炎（3）,加強肝細胞轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)丙胺基反應(yīng),轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)合成輔酶A合成肉毒堿滅活雌激素,轉(zhuǎn)丙胺基反應(yīng)合成蛋白質(zhì)合成多胺類合成核糖核酸,臨床應(yīng)用——慢性活動性肝炎（4）,預(yù)防肝纖維化 氧化應(yīng)激?NF-KB激活?Kupffer細胞發(fā)揮效應(yīng)

20、 星狀細胞激活 肌成纖維細胞 纖維化產(chǎn)生,臨床應(yīng)用——重型肝炎,對抗內(nèi)毒素引起的肝細胞損傷內(nèi)毒素?細胞色素P450水平

21、? ?氧自由基?內(nèi)毒素?激活吞噬細胞NF-KB ?細胞因子? 外源性GSH?肝細胞內(nèi)GSH ??清除氧自由基， 抑制吞噬細胞NF-KB?顯著減輕內(nèi)毒素肝損 應(yīng)用：盡早——保護未受損的肝細胞 足量——對應(yīng)于強烈的氧化損傷 多次——持續(xù)發(fā)揮藥效,GSH 臨床適用范圍,急慢性肝細胞損傷 —病毒性肝炎、藥物性肝病、酒精性肝病、免疫

22、性肝病等 肝細胞功能紊亂 肝纖維化 肝細胞癌變,用法：600mg iv qd,改善肝細胞代謝及解毒 ——益善復(fù),成分 必需磷脂及B族維生素主要機制 促進肝細胞膜再生 協(xié)調(diào)磷脂和細胞膜組織功能 促進肝臟的脂肪代謝/合成蛋白質(zhì)/解毒功能恢復(fù) 用法 2# tid, 10-40 ml iv qd,改善肝細胞代謝及解毒——能量制劑,共同作用——參與細胞代謝、產(chǎn)

23、能、解毒 — 1,6-二磷酸果糖(FDP) 5-10mg iv qd 機理：加速糖酵解(肝病常缺氧)；改善膜極化狀態(tài)； 改善細胞氧供及微循環(huán) 不足：不易進入肝細胞、腎損？ — 怡新力(ATP+CoA+胰島素4U) — 貝科能(復(fù)合輔酶，NAD、GSH、Ade-SD4、ATP、CoA、FDP) — 肌苷(次黃嘌呤核苷) 0.4-0.8 tid, 100-200mg

24、 iv qd 機理：入胞后轉(zhuǎn)成肌苷酸，激活丙酮酸氧化酶： ①使無氧酵解→有氧氧化；②防止細胞酸中毒,改善肝細胞代謝及解毒——其他制劑,維生素類： E (抗氧化)，B、C(解毒)；水溶性Vit(V佳林、九維他) K(參與凝血酶原合成，促進凝血因子合成)10mg iv qd-bid 肝泰樂(葡萄糖醛酸內(nèi)酯)使肝糖增加，脂肪貯量減少，有解毒作用 0.1-0.2 ti

25、d理倍奧(二異丙胺、葡萄糖酸鈣) — 提供甲基(合成卵磷脂、B12、葉酸、肌酸、核酸)；祛脂雙糖制劑：乳果糖(杜秘克)，乳梨醇(拉克替醇，天晴康欣),五、促肝細胞再生——肝細胞生長素,作用： — 蛋白合成↑(刺激DNA)，能量代謝↑ — 免疫(吞噬細胞)↑ — 抗毒(降低內(nèi)毒素并阻斷其誘生TNF，抗脂質(zhì)過氧化) — 抗纖維化近年認(rèn)識： — 暴肝否定(HGF高正常人20倍，且來不及奏效) —

26、 與甲胎蛋白相關(guān)性？品種：促肝(乳豬)、威佳(乳豬)、因必斯(乳豬)、 肝復(fù)肽(小牛)、肝樂寧、圣泰(小牛血清)、江世肝寧片,促肝細胞再生——肝病氨基酸制劑,氨基酸營養(yǎng)療法近年高度重視：肝再生原料肝病氨基酸不平衡說：丙氨酸↑，支/芳↓促肝合成蛋白優(yōu)點(較外源輸入)： — 合成肝細胞結(jié)構(gòu)蛋白、代謝酶：有助肝再生修復(fù) — 合成的白蛋白半衰期長：體現(xiàn)更好生理效應(yīng) — 合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等,常用品種：肝

27、安用法： 交替/序貫——肝損程度影響氨基酸失平衡模式 串聯(lián)：與葡萄糖注意點： 過量：尿素排出↑、血氨↑ 過快：惡心、心悸、胸悶 長期：低鈣(因磷酸鹽)且補鈣無效,促肝細胞再生——其他療法,G-I療法：G(1mg)+I(10u) (滴2-4周) 近年否定：慢重肝療效差于暴肝——常有高G/I/C肽血癥 不良反應(yīng)多——低血糖、低血鉀、門脈血流↑ 生長激素：思增 4u 皮下或肌注(隔日

28、15;2周→每周×2周) 10u 皮下或肌注(每周×4周) 珍怡 4IU 皮下或肌注(每日×1周，或每周2次×1-2月) 注意：血糖↑,改善肝纖指標(biāo)若干品種： — 葫蘆素 — 肝復(fù)樂 — 復(fù)方鱉甲軟肝片 — 復(fù)方木雞 — 安絡(luò)化纖丸(地黃、三七、水蛭、地龍等) — 二十五味松石丸,六、抗肝纖維化,藥物選擇時