上海中山兒童實體腫瘤的放射治療

1、兒童實體腫瘤的放射治療,復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科 孫 菁,,美國 <15歲兒童 新發(fā)病例約8400例/年，占兒童死亡原因第二位上海 兒童發(fā)病率 男12.0/10萬 女10.2/10萬按10/10萬推算，中國每年新發(fā)兒童惡性腫瘤病例可達3萬例1/3白血病，2/3實體瘤,小兒與成人腫瘤的主要差異,常見小兒惡性腫瘤,急性淋巴母細(xì)胞性白血病 23%CNS腫瘤

2、 21%神經(jīng)母細(xì)胞瘤 7%NHL 6%腎母細(xì)胞瘤 6%HD

3、 5%急性髓性白血病 4%橫紋肌肉瘤 4%視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 3%骨肉瘤

4、 3%尤文肉瘤 2%其它 16%,,美國 NWTSG（National Wilm’s Tumor Study Group）

5、 CCG（Children's Cancer Group） POG（Pediatric Oncology Group） IRSS（Intergroup RhabdomyoSarcoma Study Group） IESS（ Intergroup Ewing'

6、s Sarcoma Study Group ）英國 UKCCSG（United Kindom Children's Cancer Study Group ）國際 SIOP（Société Internationale de l’Oncologie Pédiatrique）近來， NWTSG 、CCG 、POG和 IRSS合并為COG（ Children's Oncology Gro

7、up ）,小兒腫瘤治療目標(biāo),在盡可能提高療效的同時必須付出同等的努力以將晚期反應(yīng)減至最小,兒童放射治療須知,盡量避免過高的照射劑量和過大的照射野當(dāng)照射野累及脊椎時，一定要包括整個椎體，寬度要包括橫突在不影響原發(fā)腫瘤的治療前提下，要保護骨骺照射劑量按不同年齡階段分檔，且需根據(jù)個體差異分別對待體位固定十分重要,兒童正常組織耐受量,骨：產(chǎn)生生長受阻 TD5/5 10Gy

8、 TD50/5 30Gy 發(fā)生股骨頂部骨骺滑脫的閾值是25Gy,不同文獻的骨骼系統(tǒng)放療晚期并發(fā)癥的發(fā)生率,兒童正常組織耐受量,腦和脊髓全腦 35~40Gy/5~6周腦部小野 45~50Gy/5~6周脊髓（20cm2）30Gy/5~6周對于神經(jīng)內(nèi)分泌和神經(jīng)認(rèn)知功能>20Gy即可有影響,兒童正常組織耐受量,造血系統(tǒng)照射范圍小于造血骨髓的3%，則對全身血象沒有太大

9、的影響造血干細(xì)胞具有遷移能力有的學(xué)者提出局部照射范圍內(nèi)的骨髓接受10~20Gy時即可出現(xiàn)骨髓功能的明顯抑制；>20Gy局部骨髓不能再生,兒童正常組織耐受量,肺全肺照射10歲 25Gy/3~4周(同成人)HD斗篷野35~40Gy，肺炎發(fā)病率5%；15~25Gy基本消除并發(fā)癥,兒童正常組織耐受量,腎常規(guī)分次照射劑量閾值是15Gy若全腎超過25Gy肯定會明顯損傷腎功能Wilms’腫瘤放療后長期生存者的腎功能損傷,兒童正

10、常組織耐受量,晶體在3周至3個月內(nèi)照射750~950cGy時，有60%可能發(fā)生白內(nèi)障1歲以內(nèi)的兒童發(fā)生白內(nèi)障的頻度與進展速度都比成人為高,兒童正常組織耐受量,肝若不用化療，全肝照射<25Gy較安全，30Gy會有明顯的放射性肝炎如果用化療，全肝劑量控制在12~15Gy甲狀腺文獻報道發(fā)生甲減的劑量閾值為20~30Gy放療時年齡越小，甲狀腺功能受損越明顯,兒童正常組織耐受量,卵巢卵母細(xì)胞的LD50為600cGy放射線對

11、卵巢的阻斷功能取決于發(fā)育時期及照射方式青春期、生育期更易受射線影響分次照射<300~400cGy較安全睪丸永久不育 TD5/5100cGy，TD50/5400cGy青春期前的睪丸精原上皮最易受損多次小分割照射要比單次大劑量照射對精子的發(fā)育有更大的毒性，即“相反分割效應(yīng)”單次放療劑量100cGy，正常精細(xì)胞計數(shù)完全恢復(fù)需9~18個月；200~300cGy，恢復(fù)需30個月；400~600cGy，恢復(fù)需5年以上,橫紋肌肉瘤

12、,RhabdomyosarcomaRMS,RMS：流行病學(xué),兒童軟組織惡性腫瘤中最常見美國 <15歲 發(fā)病率4.5/100萬男:女=1.3:1亞非兒童發(fā)病率較低診斷時中位年齡4歲具有Li-Fraument綜合征及I型神經(jīng)纖維瘤病的兒童發(fā)生RMS的危險度提高30%伴有各種器官的先天畸形,RMS：病理分型,胚胎型 此型占65%主要由梭形橫紋肌母細(xì)胞和小圓細(xì)胞組成SIOP又將胚胎型RMS分為疏松型（葡萄型、非葡萄型）

13、和致密型（分化差、分化好）腺泡型 此型占20%由橫紋肌母細(xì)胞和大圓細(xì)胞組成多形型 此型在小兒罕見，僅占1%由較大的帶狀及網(wǎng)球拍狀的多形細(xì)胞、巨核大圓細(xì)胞和多核合體細(xì)胞及巨細(xì)胞組成混合型 大多為胚胎型和腺泡型的混合,RMS：發(fā)生部位,頭頸部 35%腦膜旁(16%)：乳突、中耳、顳下窩、副鼻竇和鼻咽等眼眶(9%)其它頭頸部位(10%)：頭皮、頰粘膜、口咽、喉和頸部生殖泌尿系 24%睪丸旁、陰道（葡萄樣）及子宮膀胱

14、/前列腺四肢 19%其它 22%可發(fā)生于軀干、會陰-肛周區(qū)域、膽道、心臟、乳房和卵巢,RMS：播散方式,區(qū)域淋巴結(jié)累及與原發(fā)部位有關(guān)眼眶 0~1%睪丸旁和生殖泌尿系 20~30%四肢 10~15%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移肺、骨髓、骨、肝和腦>75%無臨床癥狀,IRS制訂的臨床分型,Ⅰ型 病灶局限，完全切除，區(qū)域淋巴結(jié)未累及A 局限于肌肉和原發(fā)臟器B 鄰近結(jié)構(gòu)累及；穿過筋膜面浸潤至肌肉外或原發(fā)臟器外；肉眼和鏡下均證實為完

15、全切除，切除標(biāo)本中任何淋巴結(jié)必須陰性，否則患者即為ⅡB或ⅡC型Ⅱ型 肉眼全切除，伴區(qū)域播散A 鏡下切緣陽性，無區(qū)域淋巴結(jié)累及B 完全切除且切緣陰性，但有區(qū)域淋巴結(jié)累及C 鏡下切緣陽性，區(qū)域或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)累及Ⅲ型 不完全切除，有肉眼殘留A 僅活檢B 大部切除Ⅳ型 起病時即出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(肺、肝、骨、骨髓、腦、遠(yuǎn)處肌肉和淋巴結(jié))；腦脊液、胸水、腹水脫落細(xì)胞陽性與胸腹膜種植均認(rèn)為Ⅳ型,根據(jù)TNM系統(tǒng)修訂的治療前分期

16、,RMS：治療方法,手術(shù)---盡可能切除原發(fā)腫瘤放療---控制局部或區(qū)域殘留病灶化療---使腫瘤縮小或治療鏡下和肉眼可見的轉(zhuǎn)移,RMS：臨床試驗,IRS Ⅰ 1972~1978 5年OS 55%IRS Ⅱ 1978~1984 5年OS 63%IRS Ⅲ 1984~1988 5年OS 71%IRS Ⅳ 1991~1997 3年FFS 77%IRS Ⅴ 1999~2004,IRS Ⅳ：放療方案,劑量

17、：Ⅰ型，非腺泡型，任何部位-----不放療Ⅰ型，腺泡型或>5cm/Ⅱ型-----CRT 41.4Gy/23Fx/4~5wⅢ型/Ⅳ型<6y; <5cm-----CRT 41. 4Gy/23Fx/4~5w<6y; ?5cm-----CRT 45Gy/25Fx/5w ?6y; <5cm-----CRT 45Gy/25Fx/5w?6y; ?5cm-----CRT 50. 4Gy/28Fx/5~6w隨

18、機采用CRT 50.4Gy及HRT 59.4Gy(1.1Gy Bid)范圍：GTV+2cm結(jié)果：總3年FFS 77%；CRT vs HRT局控率無差異；Ⅲ型的5年局控率：四肢 96%，眼眶 95%，B/P 90%，H/N 88%，PM 84%，其它 90%,IRS Ⅴ,IRSⅤ：選擇性劑量減少試驗,Ⅰ型 腺泡型：36GyⅡ型 N0：36GyⅢ型 眼眶/眼瞼：45GyⅢ型 二步切除：切緣(–) 36Gy，鏡下切緣(+) 41

19、.4GyⅢ型需50.4Gy：N0 在36Gy時縮野至GTV+5mmN1 在41.4Gy時縮野至GTV+5mm,RMS：總結(jié),Ⅰ型腺泡型和所有Ⅱ型患者目前標(biāo)準(zhǔn)放療劑量為41.4Gy，Ⅲ型均不超過50.4Gy，1.8Gy/天PFS：Ⅰ型>80% Ⅱ型約70% Ⅲ型約60% Ⅳ型約30%預(yù)后差： Ⅲ ~Ⅳ型；腹膜后-骨盆腔部及肢體軀干部；腺泡型鼓勵應(yīng)用適形放療（包括調(diào)強和近距離治療）以保護正常組織,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,Ret

20、inoblastomaRB,RB：流行病學(xué),兒童最常見的眼眶內(nèi)腫瘤發(fā)病率在活產(chǎn)嬰為1:14000至1:34000之間，美國每年新發(fā)病例200例男:女=1:1中位年齡：單側(cè) 2歲；雙側(cè) <1歲單側(cè)占75%15%多灶性雙側(cè)占25%100%多灶（2~20個腫瘤灶）遺傳型多見,RB：臨床表現(xiàn),在美國大部分限于眼內(nèi)在發(fā)展中國家通常診斷較晚白瞳癥（貓眼反射）較大的可見腫瘤或視網(wǎng)膜剝離斜視：內(nèi)斜或外斜黃斑累及伴中央視

21、野缺損，并喪失融合功能罕見的三處性RB雙側(cè)RB加松果體或蝶鞍上區(qū)的異位RB可引起顱內(nèi)壓升高、尿崩癥預(yù)后差,RB：播散方式,蔓延侵犯視神經(jīng)，并延其軸索播散到腦部種植到玻璃體并充滿整個眼球可突破眼球蔓延到眼眶,RB：播散方式,淋巴擴散眼球及眼眶缺乏淋巴引流脈絡(luò)膜及眼瞼具有淋巴引流，可播散至耳前及頜下淋巴結(jié)血行播散腦、脊髓、骨與軟組織等其它器官,Reese-Ellsworth分期,St.Jude兒童疾病研究醫(yī)院RB分期法

22、,RB：治療目標(biāo),治愈（由于RB的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率并不高，治愈率可達87%）保存視力使繼發(fā)腫瘤的危險度減至最小美容,RB：治療選擇,眼球摘除手術(shù)僅適用于已無殘存視力的患者附于眼球端的視神經(jīng)必須切除10mm以上避免眼球破裂，促進腫瘤播散義眼有較好的美容效果,RB：治療選擇,冷凍療法：經(jīng)鞏膜冷凍腫瘤在眼球中緯線前，沒有玻璃體內(nèi)種植，冷凍探針可到達的小腫瘤在放療后局部復(fù)發(fā)的腫瘤光凝固療法：激光摧毀血供腫瘤<4.5mm可達

23、90%控制通常需多次治療并發(fā)癥少留下一個無視力的視網(wǎng)膜疤痕，故不應(yīng)用于黃斑及鄰近部位,RB：治療選擇,放射性核素模板近距離治療常用I125由眼科醫(yī)師縫在鞏膜上腫瘤頂端劑量40Gy并發(fā)癥少見,RB：治療選擇,化療目的是延遲或避免外放療仍需局灶治療VCR+Carbo+VP-16 /6療程或Carbo單藥治療,RB：治療選擇,外放療保存有用視力視盤內(nèi)的腫瘤腫瘤擴散到局灶治療范圍外雙側(cè)晚期眼內(nèi)病灶局灶治療失敗后的補

24、救措施治療眼外或轉(zhuǎn)移病灶,RB：外照射技術(shù),體位固定很重要必要時使用麻醉鎮(zhèn)靜劑CT治療計劃確認(rèn)晶狀體、眼球和神經(jīng)的位置,RB：外照射技術(shù),雙側(cè)病灶相對D型野照射前野+/–角膜擋鉛覆蓋整個視網(wǎng)膜、玻璃體及1cm長的視神經(jīng)單側(cè)病灶注意避免正常組織損傷（尤其是晶體）單側(cè)D型野一個側(cè)野或側(cè)斜野（高能X線）+一個前野（電子線+角膜接觸擋鉛）質(zhì)子射線治療可免除對另一側(cè)好眼的照射,RB：外照射劑量,標(biāo)準(zhǔn)劑量為4500cGy

25、（4000~5400cGy）腫瘤較大或玻璃體種植劑量宜高180~200cGy/次，每日一次，一周五次,RB：療效,在美國5年生存率>90%外照射眼睛的保留*Ⅰ~Ⅲ期 95%Ⅳ~Ⅴ期 50%大部分患者視力靈敏度極好（20/40）**若黃斑累及則視力較差 *Blach et al.IJROBP,1996,35:45

26、 **Egbert et al.Arch Ophthalmol,1978,96:1826,RB：并發(fā)癥,白內(nèi)障閾值為10~20Gy長期發(fā)生率22% (MSKCC)干眼若結(jié)膜和淚腺予屏蔽則不常見視網(wǎng)膜病變劑量≤45Gy則危險度低骨生長異常外照射或剜眼術(shù)后可發(fā)生,RB：繼發(fā)惡性腫瘤,不管是否放療，危險度增加放射野內(nèi)危險度更高肉瘤多見，野內(nèi)肉瘤致死亡率高在美國繼發(fā)腫瘤死亡率高

27、于RB本身所致與放療時年齡有關(guān)1歲者10年內(nèi)第三腫瘤發(fā)生率22%發(fā)生第二腫瘤的患者發(fā)生一系列腫瘤的危險度增加,腎母細(xì)胞瘤,Wilm's Tumor，WT,WT：流行病學(xué),占兒童惡性腫瘤9%單側(cè)病變中位年齡39個月；雙側(cè)病變中位年齡26個月一般認(rèn)為它是由于抑癌基因功能缺失所導(dǎo)致的間充質(zhì)干細(xì)胞分化異常所引起,WT：臨床表現(xiàn),無癥狀腹塊（83%）腹痛（37%）發(fā)熱（23%）血尿（21%）腹部迅速增大貧血腎素升高

28、相關(guān)的高血壓,WT：分期,Ⅰ期：腫瘤局限于腎臟；完全切除。腎包膜完整切除前腫瘤未破裂或行活檢腎竇血管未累及切緣陰性,WT：分期,Ⅱ期：腫瘤范圍超出腎臟；完全切除。區(qū)域擴散（如穿透腎包膜或侵入腎竇）腎實質(zhì)外血管內(nèi)癌栓術(shù)中或術(shù)前行活檢或腫瘤破裂，限于一側(cè)腹腔切緣陰性,WT：分期,Ⅲ期：有殘存腫瘤，限于腹腔。腹腔或盆腔淋巴結(jié)陽性腫瘤穿透腹膜表面腹膜種植術(shù)后肉眼或鏡下殘留因局部浸潤而不完全切除腫瘤破裂超出一側(cè)腹腔,W

29、T：分期,Ⅳ期：血行轉(zhuǎn)移或腹盆腔以外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可至肺、肝、骨、腦及骨髓等肺轉(zhuǎn)移僅CT可見（X片未見）則描述為“CT only”，是否行放療由治療單位決定Ⅴ期：雙側(cè)病變每一側(cè)獨立分期以作出局控有關(guān)的決定發(fā)生于5%的病例,WT：病理分型,由三類胚胎源性腫瘤細(xì)胞構(gòu)成胚基來源上皮來源基質(zhì)來源FH（Favorable Histology）型具有典型的腎母細(xì)胞瘤病理表現(xiàn)而沒有間變或肉瘤成分UH（UnFavorable

30、Histology ）型間變型（anaplasia）透明細(xì)胞肉瘤（clear cell sarcoma of kidney，CCSK）桿狀細(xì)胞腫瘤（rhabdoid tumor of kidney，RTK）,Favorable Histology,WT：間變型,占WT病例的4.5%與年齡有關(guān)5歲患兒中占13%對于彌漫型間變型WT，4藥化療優(yōu)于3藥局灶型間變型WT的預(yù)后與相同分期的FH型WT相當(dāng),WT：CCSK,也許不是真正

31、的腎母細(xì)胞瘤類型復(fù)發(fā)率高傾向骨、腦轉(zhuǎn)移常見肺轉(zhuǎn)移,WT：RTK,高度惡性多見于男性患兒，通常小于2歲起源細(xì)胞未知可腎外表現(xiàn)可同時發(fā)生CNS腫瘤對WT的化療反應(yīng)差,UKW 2總的治療策略（ 1986~1991 ）,SIOP9/GPOH（1989-1994）術(shù)后放療計劃,入組條件SH型Ⅱ期N+和Ⅲ期患者UH型Ⅱ期和Ⅲ期患者放射野包括術(shù)前腫瘤床及至少1cm安全邊緣N+病例尚要包括整個膈下腹主動脈旁淋巴結(jié)鏈彌漫的腹

32、腔病變或腹膜內(nèi)破裂者采用全腹照射放療與手術(shù)間隔時間SH型 ≤10天UH型 ≤38天,SIOP9/GPOH（1989-1994）術(shù)后放療計劃,放療劑量SH型：腫瘤床予15Gy，對肉眼可見的殘留灶和累及的淋巴結(jié)區(qū)域再小野追加15GyUH型：大野予30Gy若必須全腹照射，全腹劑量限制在25Gy以下，腎臟在12Gy后擋鉛，20Gy后部分肝臟也最好擋鉛<12個月的患兒推薦減少劑量分次劑量1.2~1.6Gy/次，大部分患兒接

33、受1.5Gy/次,NWTS 5總的治療策略,NWTS 5放療計劃,術(shù)后第9天開始放療除非肉眼殘留，總劑量為10.8Gy>3cm病灶縮野后追加10.8Gy除非照射野太大，一般分割劑量為1.8Gy/次全肝劑量限于19.8Gy以下對側(cè)腎臟劑量限于14.4Gy以下,NWTS 5放療計劃,腫瘤床由術(shù)前CT或MRI確定包括腎臟+腫瘤+1cm邊緣將整個椎體包入野內(nèi)，以免脊柱側(cè)凸彌漫腹膜種植或術(shù)中腫瘤破溢或術(shù)前腹膜內(nèi)破裂需全腹照射

34、，注意屏蔽髖臼X片與CT均發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者全肺照射劑量為12Gy，12Gy后仍有局部病灶殘留可縮野加量7.5Gy或手術(shù)切除；“CT only”也許不需要全肺照射,WT：療效,WT：晚期反應(yīng),肌肉骨骼畸形脊柱側(cè)凸、肌肉發(fā)育不全、肢體長短不等、脊柱后凸及髂翼發(fā)育不全等劑量<24Gy嚴(yán)重畸形罕見小腸梗阻15年累積危險度17%腎功能不全雙側(cè)WT腎衰的發(fā)生率為12.7~22.3%雙腎照射劑量10~12Gy發(fā)生腎衰機會較低,W

35、T：晚期反應(yīng),彌漫間質(zhì)性肺炎雙肺放療發(fā)生率約13%雙肺劑量>15Gy和同時應(yīng)用ActD可增加放射性肺炎的危險度慢性心功能不全（CHF）初次使用ADM的患者和單次或多次復(fù)發(fā)均使用ADM的患者的20年CHF累積發(fā)生頻率分別為4.4%和17.4%女性、全肺放療和左半腹放療發(fā)生CHF的相對危險度增加,WT：晚期反應(yīng),繼發(fā)惡性腫瘤15年的累積發(fā)生率為1.6%，并隨著時間增加而穩(wěn)步上升治療中包括腹腔放療及復(fù)發(fā)后再次治療可增加危險

36、度 目前提倡的小于10~20Gy的低劑量放療，將進一步減少晚期副反應(yīng)的發(fā)生。,尤文肉瘤/原始神經(jīng)外胚層腫瘤,Ewing's Sarcoma（ES）/PNET,ES：概述,第二常見的兒童骨腫瘤；也可起源于軟組織由Jame Ewing于1921年首次描述70%病例<20歲黑種人和亞洲人少見小圓藍色細(xì)胞腫瘤（PAS陽性）,ES：臨床表現(xiàn),局部：疼痛（84%），腫脹（63%）全身：發(fā)熱（28%），消瘦，ESR加

37、快X線特征：蔥皮樣改變，可見溶骨或溶骨與成骨混合性病損,ES：發(fā)生部位,盆骨 20%股骨 20%腓骨 12%脛骨

38、 10%中軸骨骼(脊柱,胸骨,顱骨)/肋骨 12%肱骨 10%其它 16%,髂骨尤文肉瘤,ES:分期,尚無普遍接受的分期系統(tǒng)局限或轉(zhuǎn)移診斷時有25%的病例已有轉(zhuǎn)移50%肺轉(zhuǎn)移25%骨髓轉(zhuǎn)移25%骨轉(zhuǎn)移其它部位少見(如CNS)，通常發(fā)生于復(fù)發(fā)后分

39、期前準(zhǔn)備原發(fā)灶MRI、胸腔CT、ECT、骨髓活檢、LDH,ES：預(yù)后因素,不利診斷時已轉(zhuǎn)移腫瘤體積大位于骨盆LDH水平高大于17歲有利對化療反應(yīng)佳,ES：治療原則,幾乎所有患者診斷時即有微小轉(zhuǎn)移病灶單純局部治療治愈率僅10%治療應(yīng)包括全身和局部,ES：治療方法,VCR/CTX/ADM與VP-16/IFO交替用藥僅局部病變的患者在治療第12周行手術(shù)或放療（若術(shù)后切緣陽性則必須放療）放療劑量和范圍肉眼可見的病灶

40、55.8Gy；鏡下殘留 50.4Gy原發(fā)灶周圍2cm,POG 8346 (1983~1988),178例ES患者，141例局部病變誘導(dǎo)化療CTX/ADM ? 12周 然后CTX/ActD/VCR ? 50周若可保功能不喪失則手術(shù)，否則放療單純放療患者94例，其中40例隨機分組照射整骨(20例)：整骨39.6Gy縮野至腫瘤+2cm 達55.8Gy照射腫

41、瘤+2cm(20例)：55.8Gy,POG 8346 (1983~1988),5年EFS：局部 51%，轉(zhuǎn)移 23%部位相關(guān)的5年EFS遠(yuǎn)端肢體 65%軀干 63%近端肢體 46%骨盆/骶骨 24%單純放療的局控率65%，照射整骨和累及野兩組無差異對于EFS有顯著影響的預(yù)后因子腫瘤對化療的組織學(xué)反應(yīng)腫瘤大小（?vs?8cm）,ES：晚期病變的治療,有轉(zhuǎn)移的患者采用標(biāo)準(zhǔn)方案治療療效欠佳，>10歲的患者療效更差肺轉(zhuǎn)

42、移患者的療效僅好于骨或骨髓轉(zhuǎn)移者有關(guān)轉(zhuǎn)移灶切除的數(shù)據(jù)資料報道少一些人提倡放療治療轉(zhuǎn)移灶；除了肺轉(zhuǎn)移，無得益證明European trial 對17例晚期ES患者(10例復(fù)發(fā),7例多灶)采用高劑量化療+TBI+干細(xì)胞移植，6年EFS達45%,ES：繼發(fā)腫瘤,CESS報道了ES患者治療后20年繼發(fā)腫瘤的發(fā)生率50~60Gy 5%>60Gy 20%St Jude報道266例ES幸存者繼發(fā)肉瘤的累積發(fā)生率為6.5%，

43、接受放療劑量<48Gy者無一例發(fā)生,神經(jīng)母細(xì)胞瘤,NeuroblastomaNBL,NBL：流行病學(xué),約占<15歲兒童腫瘤的8~10%美國每年新發(fā)病例525例，發(fā)病率為10.95/百萬診斷時中位年齡2歲NBL占在出生頭一個月內(nèi)診斷的所有惡性腫瘤的1/2和出生頭一年內(nèi)診斷的1/3原位NBL見于所有18~20周胎兒的腎上腺,NBL：特征,可自發(fā)分化和退化在一些4S期年幼患兒中，播散的NBL病灶如肝、皮膚或骨髓轉(zhuǎn)移，也

44、可自發(fā)退化,NBL,起源于胚胎神經(jīng)嵴組織屬小圓藍色細(xì)胞腫瘤之一（其它如NHL、ES、RMS）65%的病例血清和尿液中的腫瘤標(biāo)記（VMA和HVA）升高，且水平越高病情越重,NBL：發(fā)生部位,發(fā)生于沿交感神經(jīng)的任何部位常見部位：腹腔 40%脊神經(jīng)節(jié) 25%胸腔 15%盆腔 5%,NBL：臨床表現(xiàn),腹部和腰部腫塊最常見常規(guī)胸片發(fā)現(xiàn)縱隔腫塊頸胸部腫瘤可引起Horner's征或與頸淋巴結(jié)腫大混淆脊椎旁腫瘤可呈啞鈴狀通過

45、椎間孔伸展到椎管內(nèi)引起脊髓壓迫癥狀盆腔腫塊可壓迫鄰近器官和血管淋巴管致大小便不暢或下肢水腫頑固性腹瀉（過多分泌血管活性腸肽）轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀：貧血、發(fā)熱、骨痛、突眼、藍色草莓松餅癥（新生兒皮膚轉(zhuǎn)移）等,NBL病灶播散與年齡的關(guān)系,68%的>1歲的患兒有播散病灶32%的>1歲的患兒診斷時病灶局限25%的<1歲的患兒有播散病灶60%的<1歲的患兒診斷時病灶局限18%的<1歲的患兒為4S期,NBL分期法

46、,Evans/D'Angio分期法POG分期法INSS分期法（1991）1期：局部腫瘤肉眼完全切除，伴或不伴鏡下殘留；同側(cè)淋巴結(jié)鏡下陰性2A期：局部腫瘤未完全切除；同側(cè)無粘連的淋巴結(jié)腫大，但鏡下陰性2B期：局部腫瘤完全或未完全切除；同側(cè)無粘連的淋巴結(jié)陽性；對側(cè)淋巴結(jié)陰性3期：未能切除的單側(cè)腫瘤超過中線，伴或不伴區(qū)域淋巴結(jié)累及；或局部單側(cè)腫瘤伴對側(cè)區(qū)域淋巴結(jié)累及；或中線腫瘤向雙側(cè)蔓延浸潤（未切除）或伴淋巴結(jié)累及4期：

47、任何原發(fā)腫瘤播散到遠(yuǎn)處淋巴結(jié)、骨、骨髓、肝、皮膚或其它器官（4S期除外）4S期：年齡小于1歲且原發(fā)灶局限（1、2A或2B期），播散限于皮膚、肝或骨髓,NBL：預(yù)后因素,年齡分期發(fā)生部位：頸胸部好于腹部生物學(xué)特性N-myc擴增與腫瘤快速進展和臨床療效差相關(guān)DNA倍體Shimada組織學(xué)分型TrkA（Tyrosine Kinase）高表達5年生存率86%，低表達14%鐵蛋白、LDH、神經(jīng)節(jié)苷脂（GD）、神經(jīng)元特異烯醇化酶等

48、,以臨床和組織生物學(xué)特征為基礎(chǔ)的危險度分組,NBL：低危的治療,POG和CCG報道單純手術(shù)的EFS分別為89%和94%206例2A/2B期患者單純手術(shù)治療，化療和放療留至復(fù)發(fā)或進展時采用，3年EFS 81%，OS 99%近來COG試驗對所有低?；颊呤走x手術(shù)，之后密切隨訪，若有復(fù)發(fā)可手術(shù)則再切除，否則化療。有癥狀的患者立即化療--脊髓壓迫、呼吸窘迫、消化道或泌尿生殖道梗阻化療包括Carbo/VP16和Carbo/CTX/ADM交替進

49、行在低危組的研究中，放療指征為ⅰ.有癥狀ⅱ.對化療無反應(yīng) ⅲ.有不利的生物學(xué)因素伴局部或區(qū)域復(fù)發(fā)且化療后僅達PR照射劑量為1.5Gy?14次，共21Gy,NBL：中危的治療,CCG3881報道經(jīng)手術(shù)±化療(DDP,ADM,VP16,CTX)，3期患者3年P(guān)FS 96%，4期嬰兒75%，無N-myc擴增的4期嬰兒95%，4S期患兒75%所有中危的NBL患者首選手術(shù)切除腫瘤和淋巴結(jié)術(shù)后化療：組織學(xué)分型有利者4療程；不利者8

50、療程化療后未達CR的患者均接受再次手術(shù)組織學(xué)有利的4期患者的轉(zhuǎn)移灶化療4次后未CR則手術(shù),NBL：中危的治療,放療指征盡管已行化療和/或手術(shù)，癥狀仍進行性惡化伴呼吸衰竭的4期嬰兒；或神經(jīng)癥狀進行性惡化的3、4期患兒組織學(xué)不利的患兒8療程化療和手術(shù)后達PR按計劃完成治療后>3個月出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)經(jīng)手術(shù)后達PR放療劑量總劑量24Gy(除4S患兒以外)，1.5Gy/次4S期患兒伴肝腫大可予肝臟照射4.5Gy/3次放療范圍

51、靶區(qū)：原發(fā)灶或術(shù)后肉眼/鏡下殘留灶，由CT/MRI確定2cm邊緣若淋巴結(jié)陽性尚需包括鄰近淋巴結(jié)區(qū)域,NBL：高危的治療,放療NBL對X線放療很敏感COG試驗中，干細(xì)胞移植后予24Gy靶區(qū)：化療后病灶+2cm高強度化療+自體干細(xì)胞移植在采取強化治療之前，>1歲的4期患兒的長期療效僅10~30%，現(xiàn)在可達40~60%>1歲的4期患兒，多數(shù)臨床試驗中采取自體干細(xì)胞移植，有的預(yù)處理方案中包括TBI，2~6年P(guān)FS 3

52、0~60%生物治療：13-順式視黃醛酸（13-cis-RA）I131-MIBG治療,NBL：治療晚期反應(yīng),生長障礙生育影響神經(jīng)精神后遺癥內(nèi)分泌病臟器功能影響心肺副反應(yīng)繼發(fā)腫瘤,兒童腦腫瘤,Childhood Brain Tumor,概述,美國每年<15歲兒童CNS腫瘤發(fā)生率為39/100萬，約1700例/年惡性75%，良性22%55%發(fā)生于幕下部位小腦腦干總的5年生存率62%,臨床表現(xiàn),幕下型--小腦和腦

53、干中線(小腦/第四腦室)：顱壓升高癥狀(頭痛,晨起嘔吐)，無局部體征共濟失調(diào)步態(tài)顱神經(jīng)征幕上型--大腦半球和間腦(丘腦,下丘腦,視交叉)頭痛癲癇上運動元神經(jīng)癥狀(偏癱/反射亢進)視力改變內(nèi)分泌病(下丘腦),治療,手術(shù)60%以上首選手術(shù)除了位于大腦半球的腫瘤較易完全切除，顱內(nèi)其它部位腫瘤通常無法手術(shù)根治，即使是良性的顱咽管瘤后顱凹綜合征：緘默、情緒不穩(wěn)化療常用CCNU,VM26,DDP,VCR,CTX,ADM等

54、高強度化療+自體干細(xì)胞移植耳毒性/不育/骨髓抑制血腦屏障,兒童腦腫瘤的放射治療,髓母細(xì)胞瘤放療應(yīng)以全顱全脊髓照射(CSI)開始已獲公認(rèn),縮野局部加量的靶區(qū)尚無定論：整個后顱窩or 腫瘤床加部分邊緣小于3歲患兒CSI限用照射劑量CSI：高危 36~40Gy；中低危 18~24Gy后顱窩或腫瘤床+邊緣加量至54Gy大部分髓母患兒可治愈（70%）,兒童腦腫瘤的放射治療,幕上型低分級膠質(zhì)細(xì)胞瘤適應(yīng)征：①未完全切除 ②盡量避免

55、用于80%幕上型高分級膠質(zhì)細(xì)胞瘤包括間變型星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤(Ⅲ級)和多形性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤(Ⅳ級)大部分按成人方式治療全腦照射35~40Gy，縮野至局部加量達55~60Gy；或全程小野照射55~60Gy，范圍包括腫瘤及水腫區(qū)邊緣外2~3cm；1.8~2Gy/次，一周5次,兒童腦腫瘤的放射治療,小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤大多低度惡性，2/3為囊性完全切除且低度惡性，不必放療病理表現(xiàn)為預(yù)后差型、未分化型或多形惡性膠質(zhì)瘤必須術(shù)后放療低度惡

56、性者照射范圍包括病灶外2cm，劑量50~55Gy高度惡性者先全腦照射40Gy，然后縮野至局部加量達55Gy，1.8~2Gy/次,小腦星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤,兒童腦腫瘤的放射治療,腦干膠質(zhì)瘤起自延髓、橋腦或中腦，一些作者將下丘腦及丘腦腫瘤亦包括在內(nèi)一般建議照射野大小在64cm2為最適宜，包括腫瘤區(qū)外1~1.5cm，垂體和視交叉要擋鉛劑量通常為50~55Gy，1.7~2.0Gy/次超分割和適形放療有望提高劑量改善局控位于中腦、丘腦和第三

57、腦室者預(yù)后好于位于橋腦和延髓者，長期生存率0~45%,兒童腦腫瘤的放射治療,室管膜瘤發(fā)生于腦室或脊髓中央管內(nèi)層的室管膜，大部分位于幕下低度惡性/腦脊液陰性可予一個包括原發(fā)部位、腦室及周圍組織的大野，然后縮小野追加劑量，總量達45~50Gy高度惡性/腦脊液陽性須行CSI 30~40Gy，然后局部追加至45~55Gy5年生存率：高度惡性11~47%；低度惡性67~83%,兒童腦腫瘤的放射治療,顱咽管瘤雙峰分布：55%發(fā)生于兒童，4

58、5%發(fā)生于>20歲帶有鈣化和囊性區(qū)的蝶鞍上腫塊，組織學(xué)良性根治性手術(shù)易發(fā)生醫(yī)源性的運動、視力、感覺和神經(jīng)內(nèi)分泌損傷推薦行減壓手術(shù)加放療（可切除的較小的或位于前部的病灶除外）照射范圍包括腫瘤外1~2cm，劑量50~55Gy，1.7~2.0Gy/次,兒童腦腫瘤的放療相關(guān)反應(yīng),急性CNS反應(yīng)急性腫瘤內(nèi)壞死、囊腫形成腦水腫亞急性CNS反應(yīng)腫瘤內(nèi)改變：囊腫形成，出血壞死腫瘤旁白質(zhì)改變：一過性MRI表現(xiàn)±癥狀遠(yuǎn)處

59、白質(zhì)改變：基底節(jié)、小腦、腦干/脊髓改變，通常伴神經(jīng)癥狀和體征（一過性、永久性）腦白質(zhì)病,兒童腦腫瘤的放療相關(guān)反應(yīng),后期CNS反應(yīng)神經(jīng)病變：局灶壞死、腫瘤內(nèi)/旁壞死、顱神經(jīng)損傷（Ⅱ、Ⅷ）神經(jīng)精神病變：記憶、學(xué)習(xí)能力下降，智力減退神經(jīng)內(nèi)分泌病變：生長激素(GH)、促性腺激素(LH、FSH)和腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)缺乏繼發(fā)腫瘤形成：惡性膠質(zhì)瘤、腦膜瘤神經(jīng)系統(tǒng)外反應(yīng)軀體生長眼的影響潛在心血管影響神經(jīng)系統(tǒng)外致癌作用,Sum