中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南2015修訂修改后

1、中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）解讀,李嫻 2016.5,內(nèi)容,背景診斷更新解讀預(yù)后分層體系進(jìn)展NDMM治療選擇解讀RRMM治療選擇解讀MM療效評(píng)估解讀,背景,多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，是第2常見(jiàn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，特征是單克隆漿細(xì)胞惡性增殖并分泌大量單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），多發(fā)于老年人，目前仍無(wú)法治愈。隨著新藥不斷問(wèn)世及檢測(cè)手段的提高，MM的診斷、

2、治療及療效標(biāo)準(zhǔn)不斷改進(jìn)和完善，因此每?jī)赡暌淮蔚闹袊?guó)MM診治指南的更新對(duì)于提高我國(guó)MM的診治水平具有重要意義。,診斷更新解讀,活動(dòng)性（有癥狀）多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)（需滿(mǎn)足第1條及第2條，加上第3條中任何一項(xiàng)）1.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤2.血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白a3.骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)（1）靶器官損害表現(xiàn)（CRAB）b C 校正血清鈣＞2.75mmol/Lc R 腎功能損害（肌

3、酐清除率＜40ml/min或肌酐＞177umol/L） A 貧血（Hb低于正常下限20g/L或小于100g/L） B 溶骨性破壞，通過(guò)影像學(xué)檢查（X線(xiàn)片、CT或PET-CT）顯示 1處或多處溶骨性病變,Q1,（2）無(wú)靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常（sLiM） S 骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60% Li 受累/非受累血清游離輕鏈比≥100 M MRI檢查出現(xiàn)＞1處

4、5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞,Q2-1,Q2-2,Q2-3,Q2,Q1 肌酐清除率＜40ml/min2003年IMWG及2013年我國(guó)MM指南中，將MM引起的血清肌酐濃 度>177μmol/L，相當(dāng)于超出血清肌酐正常上限的40%定義為MM 引起的腎功能損害然而，腎功能在不同年齡、性別和種族患者中具有較大差異，因 此單純用血清肌酐濃度來(lái)界定MM 腎臟損害程度不合適越來(lái)越多的研究已經(jīng)使用肌酐清除率( 估算腎小球?yàn)V過(guò)

5、率) 估算腎 功能，同時(shí)加入肌酐清除率<40mL/min(相當(dāng)于低于正常腎小球?yàn)V 過(guò)率下限40%)的參數(shù)來(lái)評(píng)估腎臟功能,新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2013年發(fā)表,119例高危SMM患者,來(lái)那度胺聯(lián)合小劑量地米,不接受治療,22%進(jìn)展為有癥狀MM,76%進(jìn)展為有癥狀MM,隨訪(fǎng)5年,Q2,提示：對(duì)于高危SMM 患者提前干預(yù)是非常重要的因此，2014 年IWMG及我國(guó)的骨髓瘤指南均更新了MM 的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入了3 個(gè)生物學(xué)指標(biāo)(

6、sLiM)，出現(xiàn)這些生物學(xué)標(biāo)記的高危SMM 患者就等同于活動(dòng)性MM，是需要開(kāi)始治療的指征。,Q2-1 （S 骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%）?2011年美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心回溯性研究276例SMM患者發(fā)現(xiàn)，2%患者漿細(xì) 胞比例≥60%，并且平均7.7個(gè)月后進(jìn)展到有癥狀性MM，其中83%患者 進(jìn)展后在14個(gè)月內(nèi)死亡?擴(kuò)大到對(duì)651例SMM患者的觀察中，發(fā)現(xiàn)漿細(xì)胞比例≥60%的患者占3%， 其中95%的患者2年內(nèi)進(jìn)展到癥狀性MM，

7、平均進(jìn)展時(shí)間只有7個(gè)月?希臘骨髓瘤工作組觀察96例SMM患者，漿細(xì)胞比例≥60%的患者平均進(jìn) 展時(shí)間15個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)高達(dá)13.7(95% CI 4.44~42.50 ；P<0.001)因此，骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%高度提示SMM短期快速進(jìn)展到癥狀性MM，需早期干預(yù)治療,Q2-2 （Li 受累/非受累血清游離輕鏈比≥100）sFLC 檢測(cè)是體內(nèi)是否存在克隆性漿細(xì)胞的高度敏感指標(biāo)Dispenzieri 等發(fā)現(xiàn)

8、，40% 的sFLC 比值異常( ≥ 8或<0.125) 的SMM 患 者2 年內(nèi)均進(jìn)展到癥狀性MMLarsen 等觀察586 例SMM 患者，80% sFLC 比值≥ 100 的患者2 年內(nèi) 出現(xiàn)疾病進(jìn)展、靶器官損害希臘骨髓瘤工作組對(duì)96 例SMM 患者發(fā)現(xiàn)，盡管只有7% 的患者出 現(xiàn)sFLC 比值≥ 100，但所有患者均在18 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)靶器官損害的表現(xiàn)因此sFLC 比值≥ 100 是SMM 快速進(jìn)

9、展的提示，有必要進(jìn)行臨床提前干預(yù),Q2-3 （M MRI檢查出現(xiàn)＞1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞）在過(guò)去較長(zhǎng)的時(shí)間里，X線(xiàn)為診斷MM骨相關(guān)事件的金標(biāo)準(zhǔn)，隨著新的檢 測(cè)手段的出現(xiàn)，MRI已成為較為敏感精準(zhǔn)的反映骨髓瘤病變的影像檢查方 法，尤其對(duì)脊柱等椎體的評(píng)估最為敏感和精確Hillengass等對(duì)149例SMM全身MRI檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)42例存在局灶的骨質(zhì)破壞， 有23例骨質(zhì)破壞1 處以上，這些患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加，平均進(jìn)

10、展時(shí)間13 個(gè)月，70% 的患者2 年內(nèi)均出現(xiàn)疾病進(jìn)展；在多變量因素分析中，局灶性 病變?nèi)允仟?dú)立的不良預(yù)后因素有研究顯示，對(duì)于SMM 患者的MRI 顯像發(fā)現(xiàn)1 處或多處的骨質(zhì)破壞預(yù)示 著疾病的高度進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，局灶性骨質(zhì)破壞直徑>5 mm 是獨(dú)立的疾病進(jìn)展 因素，與漿細(xì)胞的生長(zhǎng)情況密切相關(guān)因此在最新的指南中MRI 發(fā)現(xiàn)>1 處局灶性骨質(zhì)破壞是提前干預(yù)的標(biāo)記,預(yù)后分層體系的進(jìn)展,宿主因素預(yù)后

11、 MM腫瘤負(fù)荷 腫瘤生物學(xué)因素（疾病侵襲性） ?宿主：年齡、體能狀態(tài)、治療相關(guān)因素（序貫移植、藥物選擇、 能否獲得CR等）?MM腫瘤負(fù)荷：β2-MG、血清鈣、肌酐、白蛋白水平、溶骨性病 灶數(shù)量、漿細(xì)胞形態(tài)、循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)量和骨髓漿細(xì)胞比例?腫瘤生物學(xué)因素：細(xì)胞遺傳學(xué)異常、M蛋白類(lèi)別、LDH、CRP、漿 細(xì)胞指數(shù)等?有研究者

12、發(fā)現(xiàn)：PLT量、TPO濃度、MM骨髓微環(huán)境相關(guān)因子（如 IL-33）可能與疾病分期及預(yù)后相關(guān),,分期 1975年Durie-Salmon分期體系 分期 分期標(biāo)準(zhǔn) I期 滿(mǎn)足以下所有條件：

13、 1.血紅蛋白＞100g/L；2.血清鈣≤2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼X平片：骨骼結(jié)構(gòu)正常或 骨型孤立性漿細(xì)胞瘤；4.血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率 低：(1)IgG＜50g/L;(2)IgA＜30

14、g/L；(3)本周蛋白＜ 4g/24h II期 不符合I期和III期的所有患者 III期 滿(mǎn)足以下一個(gè)或多個(gè)條件 1.血紅蛋白＜85g/

15、L；2.血清鈣＞2.65mmol/L (11.5mg/dL)；3.骨骼檢查中溶骨病變大于3處；4.血清 骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率高：(1)IgG＞70g/L;(2)IgA＞50g/L； (3)本周蛋白＞12g/24h 亞型

16、 A亞型 腎功能正常［肌酐清除率＞40ml/min或血清肌酐水平＜177umol/L（2.0mg/dl）］ B亞型 腎功能不全［肌酐清除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177umol/L（2.0mg/dl）］,Durie和Salmon提出的基于腫瘤負(fù)荷的分期系統(tǒng)不能判斷不分泌型和寡分泌型MM的預(yù)后由于大劑量化療和新藥的應(yīng)用

17、可明顯降低MM腫瘤負(fù)荷，使得D-S 分期與MM患者生存期相關(guān)性較差,國(guó)際分期體系（ISS） 分期 ISS的標(biāo)準(zhǔn) I期

18、 β2-MG＜3.5mg/L 和白蛋白≥35g/L II期 不符合I期和I

19、II期 所有患者 III期 β2-MG≥5.5mg/L,2005 年I

20、MWG)綜合全球17 個(gè)中心MM 患者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，提出β2-MG 和白蛋白水平與MM 患者的預(yù)后關(guān)系最為密切，因此提出ISS,ISS分期比D-S分期簡(jiǎn)單，可有效評(píng)估接受大劑量化療和新藥治療 的MM患者預(yù)后不能用于MM的診斷及MGUS和冒煙型MM的預(yù)后評(píng)估，僅適用于 已確診的有癥狀患者的預(yù)后判斷臨床上對(duì)于存在腎功能不全的患者，ISS無(wú)法區(qū)分β2-MG增高是腫 瘤負(fù)荷相關(guān)還是由腎功能損害引起對(duì)于接受自體造血干細(xì)

21、胞移植的患者，ISS也不能提示移植后的預(yù) 后ISS 過(guò)于單一的只考慮腫瘤負(fù)荷而缺乏反應(yīng)腫瘤生物學(xué)行為的相關(guān) 因素( 如細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)標(biāo)記)，無(wú)法區(qū)分細(xì)胞遺傳學(xué)等 相關(guān)的高低危MM 患者，因此單憑ISS 無(wú)法為MM 的個(gè)體化治療提 供良好策略,細(xì)胞分子遺傳學(xué)和基因組學(xué)特點(diǎn)能反映腫瘤細(xì)胞生物學(xué)的特征， 為患者疾病進(jìn)展和預(yù)后提供重要信息，故目前研究者將細(xì)胞分子 遺傳學(xué)指標(biāo)納入MM 預(yù)后分層體系,201

22、1年 mSMART的危險(xiǎn)分層危險(xiǎn)分層 分層標(biāo)準(zhǔn)高危 FISH：del（17p），t（14；16），t（14；20） GEP：高危標(biāo)志中危 FISH：t（4；14）

23、 常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)del（13） 亞二倍體 漿細(xì)胞≥3%低危 包括所有其他及FISH：t（11；14），t（6；14）注：mSMART：Mayo骨髓瘤分層及風(fēng)險(xiǎn)調(diào)適治療；FISH：熒光原位雜交；

24、GEP：基因表達(dá)譜,Palumbo 等研究者通過(guò)總結(jié)11 項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果，分析了4445 例新診斷的MM 患者數(shù)據(jù)，最后納入3060 例年輕和老年患者，提出ISS、CA 和LDH 水平對(duì)新診斷的MM具有較大預(yù)后價(jià)值。 修訂的ISS分期（R-ISS） 分期 R-ISS的標(biāo)準(zhǔn)

25、 5年總生存率 5年無(wú)進(jìn)展生存率 I期 ISS I期和細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危 82% 55% 患者同時(shí)LDH正常水平 II期 不符合ISS I期和III期的所有患者 62%

26、 36% III期 ISS III期同時(shí)細(xì)胞遺傳學(xué)高?；颊?40% 24% 或LDH高于正常水平細(xì)胞遺傳學(xué)高危指間期熒光原位雜交檢出del(17p),t(4;14),t(14;16)，標(biāo)危即未出現(xiàn)此類(lèi)異常,對(duì)年輕和老年患者的亞組分析數(shù)據(jù)顯示，R-ISS 分期可有效用于年

27、 輕患者和老年患者總生存期的評(píng)估針對(duì)移植和非移植患者的亞組分析顯示，無(wú)論對(duì)移植后患者以及 尚未接受移植治療的骨髓瘤患者，R-ISS 系統(tǒng)同樣可用于不同亞組 患者總生存期的預(yù)后評(píng)估R-ISS未納入宿主因素，如年齡、體能狀況及并發(fā)癥等鑒于我國(guó)FISH檢測(cè)平臺(tái)尚未全面建立，在保留傳統(tǒng)ISS分期體系基 礎(chǔ)上，對(duì)于有條件的單位建議采用R-ISS分期系統(tǒng),總結(jié)預(yù)后分層體系終究還是為了改善MM 臨床療效及預(yù)后，有助于構(gòu)建MM

28、 細(xì)胞分子遺傳學(xué)為基礎(chǔ)的預(yù)后分層和治療策略的完整框架，對(duì)不同亞組患者采取個(gè)體化治療策略FISH、GEP、SNP（單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記）、多參數(shù)流式等技術(shù)的運(yùn)用，能識(shí)別出更多和MM 診斷、預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)記，使MM 預(yù)后分層系統(tǒng)越來(lái)越完善新藥的不斷應(yīng)用也使得評(píng)估各種新藥對(duì)MM 高危遺傳學(xué)因素的影響成為可能但仍有許多問(wèn)題亟待解決，如尚未明確識(shí)別預(yù)后良好患者的遺傳學(xué)指標(biāo)，尚不明確新藥對(duì)高危遺傳學(xué)因素的確切作用綜合疾病的宿主因素，腫瘤負(fù)荷

29、，腫瘤生物學(xué)因素各預(yù)后指標(biāo)，基于預(yù)后及治療反應(yīng)的預(yù)后分層個(gè)體化治療是MM現(xiàn)代治療的發(fā)展趨勢(shì),NDMM治療選擇解讀,新版指南相比于2013年版，其初始治療的整體策略仍由誘導(dǎo)治療、 大劑量化療聯(lián)合ASCT及鞏固、維持治療組成，其中關(guān)于鞏固、維 持治療的策略與方案推薦，基本類(lèi)似于2013版指南主要修改或補(bǔ)充： (1)基于SMM的生物學(xué)異質(zhì)性，明確推薦了針對(duì)高危SMM的臨床處 理策略； (2)對(duì)于活動(dòng)性MM，強(qiáng)調(diào)對(duì)患

30、者年齡和臨床狀況(基于體能與共存 疾病評(píng)估)的綜合考慮，最終決定其誘導(dǎo)治療方案的選擇及ASCT條 件的合適性； (3)新版指南肯定了基于來(lái)那度胺相關(guān)方案在MM(尤其是老年MM) 初始治療中的價(jià)值與地位。,一、高危SMM的早期臨床干預(yù)SMM是一組臨床定義的生物特征高度異質(zhì)的克隆性漿細(xì)胞疾病， 其生物異質(zhì)性呈現(xiàn)出兩種臨床病理表型，具有惡變前期或惡變期 特征惡變前期患者進(jìn)展至MM的風(fēng)險(xiǎn)極低(每年約1％)，可視為生

31、物學(xué) 層面的MGUS惡變期患者在診斷后最初2年內(nèi)進(jìn)展為MM的風(fēng)險(xiǎn)較高，則應(yīng)理解 為尚未出現(xiàn)CRAB特征(即高鈣血癥、腎功能損害、貧血及溶骨病 變)的早期MM,基于此，2014年國(guó)際骨髓瘤工作組推薦2年內(nèi)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為70％ - 80％以上的SMM應(yīng)按MM予以治療（此類(lèi)患者具有SLiM特征）對(duì)于2年內(nèi)疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)為50％以上的高危SMM患者，應(yīng)依據(jù)疾病 相關(guān)危險(xiǎn)因素和患者主觀意愿予以綜合考慮：隨訪(fǎng)觀察、參

32、與臨 床試驗(yàn)、選用Rd方案(來(lái)那度胺／低劑量地塞米松)或雙膦酸鹽予以 早期治療,下述預(yù)后因素有助于高危SMM識(shí)別：(1)血清M蛋白≥30g/L；(2)IgA SMM；(3)免疫麻痹(2種未受累Ig水平低于正常值)；(4)受累/受累sFLC比值≥8但<100；(5)演變型SMM(6個(gè)月內(nèi)血清M蛋白水平連續(xù)2次增高25％以上)；(6)克隆性BMPC比例達(dá)50％- 60％；(7)t(4；14)或del(17p)或1

33、q擴(kuò)增；(8)循環(huán)漿細(xì)胞數(shù)增加；(9)MRI檢出彌漫性異?；?個(gè)局灶性病變；(10)PET-CT檢出吸收增加的病灶(但缺乏溶骨性病變)。,二、適合ASCT的MM患者的誘導(dǎo)治療針對(duì)MM患者的初始治療，指南推薦的僅是常用而非所有的相關(guān)治療方案對(duì)于適合ASCT患者的誘導(dǎo)治療，硼替佐米／地塞米松(VD)方案優(yōu)于長(zhǎng)春新堿 ／阿霉素／地塞米松(VAD)方案；硼替佐米／沙利度胺／地塞米松(VTD)、硼 替佐米／環(huán)磷酰胺／地塞米松

34、(VCD)、硼替佐 米／阿霉素／地塞米松(PAD)及 來(lái)那度胺／硼替佐米／地塞米松(RVD)方案（即基于硼替佐米和地米的三聯(lián) 方案）均優(yōu)于硼替佐米／地塞米松(VD)或沙利度胺／地塞米松(TD)方案硼替佐米組成方案對(duì)伴t(4；14)或腎功能損害的患者有療效優(yōu)勢(shì)硼替佐米治療易發(fā)生周?chē)窠?jīng)病變(PN)，皮下注射可有效降低PN發(fā)生率,ASCT可顯著提高緩解率并延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存(PFS)期及總生存(0S)；ASCT聯(lián)合硼替佐米誘導(dǎo)

35、治療可改善部分伴不良染色體異?；颊叩?預(yù)后。因此，新版指南繼續(xù)推薦移植候選患者誘導(dǎo)治療后盡早進(jìn) 行ASCT的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。ASCT的年齡條件原則上限于65歲以下，但對(duì)于65-70歲、臨床狀況 評(píng)估為非常健康(very fit)的老年患者，也可考慮減低劑量強(qiáng)度的 ASCT治療(即適當(dāng)減低馬法蘭劑量)。對(duì)于移植候選患者應(yīng)避免使用干細(xì)胞毒性藥物(如亞硝基脲類(lèi)或烷 化劑)，以免影響造血干細(xì)胞儲(chǔ)備，保證其動(dòng)員采集

36、效率對(duì)于接受來(lái)那度胺組成方案治療的患者，其造血干細(xì)胞動(dòng)員時(shí)機(jī) 應(yīng)在前4個(gè)療程內(nèi)(因?yàn)閬?lái)那度胺有一定程度的造血干細(xì)胞損傷作 用)。,三、老年或脆弱MM患者的誘導(dǎo)治療老年MM 患者的身體狀態(tài)對(duì)治療的選擇和預(yù)后起著重要作用。在最近進(jìn)行的一項(xiàng)多參數(shù)分析中，身體狀態(tài)比高危細(xì)胞遺傳學(xué)和ISS 分期對(duì)OS 的影響更大。綜合年齡、并發(fā)癥、日常生活能力等因素對(duì)老年患者的虛弱狀態(tài)進(jìn) 行分級(jí)( 健康、非健康、虛弱)，根

37、據(jù)分級(jí)狀態(tài)選擇不同的治療方案 或進(jìn)行劑量調(diào)整在老年MM 患者的治療中已達(dá)成共識(shí),65-75歲、臨床狀況評(píng)估為健康(fit)的不適合移植患者，可選方案： 馬法蘭／潑尼松／沙利度胺(MPT) 馬法蘭／潑尼松／硼替佐米(VMP) 馬法蘭／潑尼松／來(lái)那度胺(MPR) 來(lái)那度胺／低劑量地塞米松(Rd) 沙利度胺／環(huán)磷酰胺／地塞米松(TCD)多項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)比較MPT方案與MP方案的療效，

38、結(jié)果均顯示MPT顯 著延長(zhǎng)PFS，部分研究顯示可延長(zhǎng)OS。Meta分析結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)， 與MP相比，MPT可明顯改善PFS和OS,VISTA 試驗(yàn)最先證實(shí)了VMP 方案療效優(yōu)于MP 方案。VMP 治療可 以顯著延長(zhǎng)總有效率(OPP)、CR 率、至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP) 和OS為減少硼替佐米的神經(jīng)毒性，有學(xué)者對(duì)硼替佐米的用法進(jìn)行了系 列研究。2010 年，西班牙和意大利的研究團(tuán)隊(duì)將硼替佐米的用法 從每周2 次

39、的標(biāo)準(zhǔn)用法改為每周1 次，結(jié)果顯示每周1 次硼替佐米 的治療不影響療效，且周?chē)窠?jīng)病變(PN) 減少5%~7%。而且對(duì)于 老年患者更推薦每周1 次的用法，但是有部分學(xué)者認(rèn)為對(duì)于腎功 能不全和具有廣泛骨髓瘤骨病的患者每周2 次的療法可能更有效。,75歲以上(unfit)或75歲以下伴共存疾病的脆弱患者，應(yīng)選擇低劑量MPT、 VMP或Rd方案，以避免標(biāo)準(zhǔn)劑量治療誘發(fā)的嚴(yán)重不良事件(尤其是非血液 學(xué)不良事件)。

40、最近的FIRST 研究Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了持續(xù)使用Rd、使用18 個(gè)周期Rd 以 及使用12 個(gè)周期MPT 的療效。結(jié)果顯示持續(xù)Rd 治療在PFS ( 分別為25.5、 20.7 和21.2 個(gè)月) 和4 年的OS率( 分別為59.4%，55.7% 和51.4%，P=0.01) 方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。因此，在2016 年的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN) 指南中，持續(xù)使用Rd 已 被批準(zhǔn)成為初診非移植性患者的一

41、個(gè)新的( 無(wú)烷化劑) 標(biāo)準(zhǔn)治療方案。,鞏固治療 ?ASCT 后進(jìn)行以新藥為基礎(chǔ)的鞏固治療可進(jìn)一步提高緩解率和緩解深度 ?采用原誘導(dǎo)方案短期鞏固治療2-4個(gè)療程維持治療 ?控制殘余腫瘤克隆，提高患者的PFS 和OS ?可選用來(lái)那度胺或沙利度胺單藥、硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或潑尼松 ?對(duì)于哪些患者需要維持治療和維持治療的時(shí)間( 一直使用到疾病進(jìn)展或至 少2 年) 目前尚未達(dá)成共識(shí) ?為了避免治療不充

42、分和治療過(guò)度，以MRD 監(jiān)測(cè)為導(dǎo)向的維持治療的應(yīng)用 可能是未來(lái)發(fā)展的方向,異基因造血干細(xì)胞移植 ?allo-HSCT 是目前惟一可治愈MM 的方法 ?慢性移植物抗宿主病導(dǎo)致的移植相關(guān)病死率高達(dá)30%，限制了其臨床使用 ?初診MM 患者一般不推薦使用此治療方案 ?年輕、高危、復(fù)發(fā)難治患者可考慮,RRMM治療選擇解讀,一、RRMM的治療前評(píng)估,復(fù)發(fā)的定義需要根據(jù)誘導(dǎo)治療緩解程度而確定?CR后復(fù)發(fā) 至少符合以下一項(xiàng)： （

43、1）血或尿中再次出現(xiàn)M蛋白； （2）骨髓漿細(xì)胞比例≥5%； （3）出現(xiàn)新的MM癥狀（溶骨性損害、漿細(xì)胞瘤、高鈣血癥或貧血 等）。?對(duì)于未達(dá)到CR的患者，復(fù)發(fā)常定義為疾病進(jìn)展(PD)，是指血清M蛋 白、24 h尿輕鏈或骨髓漿細(xì)胞三者至少1項(xiàng)增加25％以上，以及新出 現(xiàn)MM癥狀或原有癥狀進(jìn)一步加劇。?難治性MM是指對(duì)現(xiàn)有治療無(wú)反應(yīng)或在前次治療結(jié)束60d內(nèi)疾病進(jìn)展 者。,?生化復(fù)發(fā)： 符合下列任意1條

44、：如果M蛋白小于5 g/L，在2個(gè)月內(nèi)M蛋白增加1倍以上；2個(gè)月內(nèi)M蛋白升高≥10 g/L；24 h尿M蛋白≥500mg；異常游離輕鏈(FLC)≥200 mg/L或增加超過(guò)25%。但要求無(wú)貧血、高鈣血癥、腎功能損害、骨破壞以及淀粉樣變性 等骨髓瘤相關(guān)器官功能損害。,?臨床復(fù)發(fā)至少符合以下一項(xiàng)：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細(xì)胞瘤；（2）已存在的骨病變或者軟組織漿細(xì)胞瘤增大50%以上，并在1cm 以上；（3）

45、高鈣血癥；（4）Hb下降≥20g/L；（5）血肌酐再次上升≥177umol/L（2mg/dl）或出現(xiàn)新的腎功能不全。（6）需要治療的高黏滯綜合征。,并非所有復(fù)發(fā)的MM患者均需要治療對(duì)于僅為生化復(fù)發(fā)的患者，臨床上往往不需要治療，但需要對(duì)這些 患者進(jìn)行密切觀察，每2-3個(gè)月復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，直到出現(xiàn)臨床癥狀再 治療而對(duì)于臨床復(fù)發(fā)的患者，需要給予抗骨髓瘤治療細(xì)胞遺傳學(xué)異常及M蛋白上升的幅度不是治療的指征遺傳學(xué)異常與預(yù)后判斷有

46、關(guān)，如果患者在新診斷時(shí)具有高危的遺傳 學(xué)異常，則其不良預(yù)后往往伴隨患者終生，復(fù)發(fā)后不需要再次行細(xì) 胞遺傳學(xué)檢測(cè)；如果發(fā)病時(shí)是遺傳學(xué)標(biāo)危的患者，則在復(fù)發(fā)時(shí)可能 發(fā)生新的克隆異常，需要再次行細(xì)胞遺傳學(xué)檢查,二、RRMM的治療策略,在我國(guó)，硼替佐米、來(lái)那度胺、沙利度胺仍是RRMM治療的關(guān)鍵 藥物，常與在療效上具有相加或協(xié)同作用的藥物（如蒽環(huán)類(lèi)、烷 化劑、糖皮質(zhì)激素）聯(lián)合使用。對(duì)于復(fù)發(fā)的MM患者，再誘導(dǎo)的療程數(shù)為

47、6～9個(gè)，即使患者在1～ 2個(gè)療程時(shí)就獲得較深程度的緩解。盡管是復(fù)發(fā)的患者，臨床上仍以含新藥的3藥聯(lián)合的方案治療為 主，2藥聯(lián)合方案的療效不如3藥聯(lián)合方案。4藥聯(lián)合方案盡管可以提高近期緩解率，但是副反應(yīng)相對(duì)較大， 對(duì)復(fù)發(fā)患者的耐受性差，一般用于年輕伴有高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常 的患者。,對(duì)于復(fù)發(fā)的MM患者，使用一線(xiàn)誘導(dǎo)化療的方案再治療還是換用 含其他新藥的方案治療，國(guó)際上觀點(diǎn)尚不統(tǒng)一，需要根據(jù)一線(xiàn)誘 導(dǎo)治療

48、緩解的深度、緩解的時(shí)間及毒副反應(yīng)確定。臨床上常以緩解時(shí)間是否超過(guò)6個(gè)月作為再治療的時(shí)間點(diǎn)，中國(guó) 的指南也是據(jù)此作為時(shí)間的節(jié)點(diǎn)。盡早變更治療方案可能減少耐 藥克隆出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)：換用未用過(guò)的新方案； 緩解后半年以上復(fù)發(fā)：可試用原誘導(dǎo)緩解方案或換用新方案年齡小于65歲，且有儲(chǔ)存的造血干細(xì)胞的患者，可考慮自體干細(xì) 胞移植，一般需要再誘導(dǎo)達(dá)到緩解后再考慮移植治療,對(duì)于多次復(fù)發(fā)出現(xiàn)對(duì)硼替佐米及來(lái)那度胺雙耐

49、藥的患者，國(guó)外指 南建議使用新一代的蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或單克隆抗體， 但是在中國(guó)這些藥物尚未上市。對(duì)于這部分患者，造血干細(xì)胞移 植的療效欠佳，可以考慮多藥的聯(lián)合治療。,三、RRMM的治療選擇,生化復(fù)發(fā),增加維持藥物的劑量,加用糖皮質(zhì)激素,加用烷化劑或蒽環(huán)類(lèi),要求治療的“生化復(fù)發(fā)”患者的治療策略,,,,伴漿細(xì)胞瘤復(fù)發(fā),全身化療,局部放療,緩解后,以孤立的漿細(xì)胞瘤形式復(fù)發(fā),局部放療,以多發(fā)的漿細(xì)胞瘤形式復(fù)發(fā),全身化療

50、,決定是否行干細(xì)胞移植,局部放療,對(duì)于RRMM患者，沙利度胺、來(lái)那度胺、硼替佐米的療效已得到 大量的臨床資料驗(yàn)證。含沙利度胺的3藥聯(lián)合的療效(包括近期緩解率、緩解深度及無(wú)進(jìn) 展生存)優(yōu)于2藥聯(lián)合；含來(lái)那度胺的3藥聯(lián)合的療效與2藥聯(lián)合相 比，無(wú)明顯差異；含硼替佐米的3藥聯(lián)合在近期緩解率、緩解深度及無(wú)進(jìn)展生存， 甚至總生存方面均優(yōu)于2藥聯(lián)合。硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或來(lái)那度胺的2種新藥方案療效優(yōu)于任何 一種僅

51、含新藥的方案。,不論是國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，對(duì)RRMM尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療策略可以借鑒。 需要進(jìn)行多中心、大樣本、前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究探討不同治療方 案的療效及不良反應(yīng)，制定RRMM的最佳治療策略,MM療效評(píng)估解讀,隨著各類(lèi)新藥序貫或不序貫移植等方法或治療手段的增加，2006 年及之前最高的療效水平——完全緩解(CR)或嚴(yán)格意義的完全緩 解(sCR)已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足MM治療效果的評(píng)估。因此，IMWG分別在2011年、2014年

52、發(fā)表了新的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)， 對(duì)比兩次發(fā)布的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)，除2014年版增加1條“若基線(xiàn)M 蛋白水平≥50 g/L，則M蛋白僅需增加10 g/L就應(yīng)該判斷為PD”外， 其他均無(wú)變化。對(duì)比2006年以前的療效標(biāo)準(zhǔn)，IMWG 2011、2014年的新療效評(píng)判 標(biāo)準(zhǔn)提出了采用流式細(xì)胞術(shù)、分子學(xué)方法檢測(cè)微小殘留病(MRD)， 并且規(guī)定了達(dá)到這些標(biāo)準(zhǔn)所采用的方法。免疫表型CR(ICR)、分子 學(xué)CR(MCR)可以

53、更敏感、更深層次地用于療效判斷。,療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn),完全緩解（CR）嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）免疫表型CR（ICR）分子學(xué)CR（MCR）部分緩解（PR）非常好的PR（VGPR）微小緩解（MR）疾病穩(wěn)定（SD）疾病進(jìn)展（PD）,對(duì)“可測(cè)量病變”的規(guī)定，滿(mǎn)足下列3項(xiàng)中至少1項(xiàng)： (1)血清M蛋白≥10 g/L； (2)尿M蛋白>1200 mg/24h； (3)血清游離輕鏈(sFLC)檢測(cè)：sFLC比值異常，受

54、累FLC≥100 mg/L。,CR：新版療效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)CR的定義增加了對(duì)僅有sFLC為“可測(cè)量病 變”患者的CR療效判斷。新的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，對(duì)于這些患者，除了 滿(mǎn)足以往的CR標(biāo)準(zhǔn)外，還需加上2次連續(xù)檢測(cè)sFLC比值正常(0.26- 1.65)才能定義為CR。sCR：sCR的定義是在CR基礎(chǔ)上還要求sFLC比例恢復(fù)正常以及經(jīng)免 疫組化證實(shí)骨髓中無(wú)克隆性漿細(xì)胞。有研究顯示，22％傳統(tǒng)定義 為CR的患者可以發(fā)現(xiàn)sFLC比例異常

55、，因此認(rèn)為它是一個(gè)比CR更敏 感的指標(biāo)。但目前研究認(rèn)為sFLC比例異常和比例正常患者的TTP 和0S的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此對(duì)于sFLC的臨床意義尚有待于 證實(shí)。,ICR：除了符合sCR標(biāo)準(zhǔn)外，還需要應(yīng)用至少4色流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)， 而且對(duì)細(xì)胞數(shù)也有一定要求，至少檢測(cè)100萬(wàn)個(gè)骨髓有核細(xì)胞證實(shí)無(wú)克 隆性漿細(xì)胞，才能證實(shí)為ICR。 該指標(biāo)也常用作檢測(cè)MRD。流式細(xì)胞術(shù)操作方便，耗時(shí)短(2-3h)，便于 推廣，

56、不同臨床中心可重復(fù)性高，檢測(cè)費(fèi)用相對(duì)便宜。其缺點(diǎn)在于需 要新鮮標(biāo)本 (放置36 h內(nèi))，結(jié)果需要專(zhuān)業(yè)人士分析，而且在斑片狀骨髓 浸潤(rùn)及髓外病變患者中不適用。,MCR：在CR基礎(chǔ)上還需要應(yīng)用等位基因特異性寡核苷酸雜交 PCR(ASO-PCR)檢測(cè)陰性。 分子生物學(xué)方法是基于對(duì)VDJH克隆性重排的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行突變基 因的定量檢測(cè)，從而分析腫瘤MRD的檢測(cè)手段。ASO-PCR的檢測(cè) 靈敏度高，不需要新鮮標(biāo)本，不同臨床

57、中心間可重復(fù)性好，其方 法學(xué)在歐洲已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化。但其應(yīng)用前提是初診時(shí)患者必須存在IgH 重排，因此適用于約60%-70%的MM患者，不適用于無(wú)IgH重排和/ 或斑片狀骨髓浸潤(rùn)及髓外病變患者，且該檢測(cè)方法耗時(shí)，費(fèi)用昂 貴。,PR：IMWG標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于PR的定義自2006年即增加了對(duì)僅有sFLC為“可測(cè)量病變”患者的PR的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，要求受累與未非受累 sFLC之間的差值縮小≥50%，以替代M蛋白標(biāo)準(zhǔn)。新版指南中增加

58、 了如做影像學(xué)檢查，則應(yīng)無(wú)新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的 證據(jù)。VGPR：新版標(biāo)準(zhǔn)中把原來(lái)的接近CR(nCR)、VGPR統(tǒng)一為VGPR這一 術(shù)語(yǔ)。新版指南中增加了對(duì)僅有sFLC為“可測(cè)量病變”患者VGPR 的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，除了滿(mǎn)足VGPR的定義外，還需要連續(xù)2次檢測(cè) 證實(shí)受累和未受累sFLC之間的差值下降>90%才能定義為VGPR。,MR：血清M蛋白減少25%-49%，24h尿輕鏈減少50%-89%；若基

59、 線(xiàn)存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求漿細(xì)胞瘤縮小25%-49%；溶骨性 病變數(shù)量和大小沒(méi)有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。SD：不符合CR、VGPR、PR及PD標(biāo)準(zhǔn)者。如做影像學(xué)檢查，則應(yīng) 無(wú)新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。,PD：與EBMT（1998年歐洲骨髓移植協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)）對(duì)PD的定義相比，新版指南 中PD療效標(biāo)準(zhǔn)有兩個(gè)改變。首先，對(duì)于血清或尿中如無(wú)可測(cè)量M蛋白的患者，受累與非受累sFLC之間的差 值增加

60、≥25%(增加絕對(duì)值須>100 mg/L)。其次，采用“最低反應(yīng)數(shù)值”代替基線(xiàn)數(shù)值，M蛋白、骨髓漿細(xì)胞以及sFLC均 與“最低反應(yīng)數(shù)值”相比增加≥25%。對(duì)M蛋白水平升高的絕對(duì)值也進(jìn)行了規(guī)定，要求血清M蛋白水平的升高絕對(duì)值≥ 5g/L，尿M蛋白升高絕對(duì)值≥200 mg/24h。如果基線(xiàn)血清M蛋白≥50 g/L，M蛋白 增加≥10 g/L即可認(rèn)定PD，不需要增加≥25％，這主要是因?yàn)楹笳咴跀?shù)學(xué)計(jì)算上 很難