保胎藥臨床應(yīng)用張建平

1、保胎藥的臨床應(yīng)用,張建平中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院e-mail：zjp2570@126.comhttp://jianping zhang haodf.com,,流產(chǎn)和早產(chǎn)是妊娠期最常見的兩大并發(fā)癥 ——各種類型的藥物進行保胎治療 流產(chǎn)和早產(chǎn)的界定在國際上還沒有統(tǒng)一 ——國內(nèi)以28孕周，有些國家以20孕周為界,,早期妊娠的保胎藥主要： ——支持黃體功能的激素、維生素、止血藥、

2、 抗凝劑、皮質(zhì)激素、靜脈注射用免疫球蛋 白及解痙藥等中晚期妊娠的保胎藥主要：宮縮抑制劑,早期妊娠的保胎藥,,激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等,絨毛膜促性腺激素（HCG）,作用：促進及支持黃體功能/含負電荷，覆蓋在滋 養(yǎng)細胞表面，防止母體免疫細胞的攻擊

3、 （安小巧 ，2006）HCG制劑： 適用于黃體功能不全、先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn) 孕期用藥屬于FDA C類,用法：用量為1000－2000IU，im，qd，至孕7－

4、 10周副作用：乳房腫大、頭痛、易激動、精神抑郁、易 疲勞等，偶有注射局部疼痛、過敏反應(yīng)禁忌癥： 垂體增生或腫瘤、血栓性靜脈炎、妊娠合并 卵巢過度刺激綜合征患者 目前沒有證據(jù)表明其有致畸作用,黃 體 酮,正常妊娠在孕7-9周時黃體－胎盤功能替換，胎盤滋

5、養(yǎng)細胞接替黃體產(chǎn)生孕激素并維持妊娠<孕10周流產(chǎn)可能——黃體產(chǎn)生的孕激素不足、或利 用障礙，妨礙孕卵著床和胚胎發(fā)育孕激素在母胎的免疫耐受上也起著重要的作用,,孕激素制劑常用于：黃體功能不全所致的先兆流產(chǎn) 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)孕期用藥屬于FDA D類常用有天然黃體酮針劑、地屈孕酮口

6、服片等,,用法： 天然黃體酮針劑：10－20mg/d，im qd或 q2-3w 地屈孕酮: 10－20mg/d，po，qd或q2-3w, 用至孕10－12周,,副作用： 人工合成孕激素有弱致畸作用；天然孕激 素尚未發(fā)現(xiàn)有致畸作用 大劑

7、量孕激素可致胎兒畸形或女胎男性化，尚 沒有證據(jù)表明小劑量孕激素有類似作用 該類藥禁用于嚴重肝功能障礙患者,早期妊娠的保胎藥,,激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等,維生素E,抗氧化劑，有利于孕卵發(fā)育，孕期可適量補充孕期用藥屬于FDA A類 常用劑量：100mg/d，po，可維持至整個孕期維生素K缺乏而引起的低

8、凝血酶原血癥及缺鐵性貧血 ——應(yīng)謹慎用藥，以免病情加重,,長期使用維生素E可能: 血栓栓塞、肺栓塞、高血壓、疲倦、乳腺腫瘤等 的發(fā)生有關(guān) 尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用,葉 酸,屬于維生素B族，為核酸合成過程中所需孕期葉酸缺乏易發(fā)生：早產(chǎn)、低體重新生兒、胎兒生

9、 長受限、神經(jīng)管畸形兒 （Theresa O ，2000）葉酸主要用于：各種原因引起的葉酸缺乏及葉酸缺乏 所致的巨幼紅細胞貧血,,孕期用藥屬于FDA A類已證明：該藥可預(yù)防胎兒神經(jīng)管畸形發(fā)生，常于孕 前1個月開

10、始口服，預(yù)防劑量為0.4 mg/d， 直到妊娠3個月副作用：主要有厭食、惡心、腹脹等胃腸道發(fā)應(yīng) 尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用,早期妊娠的保胎藥,,激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等,,先兆流產(chǎn)患者常有少量陰道流血有些患者雖然沒有陰道流血，但可出現(xiàn)絨毛下或蛻膜后血腫止血藥物對這些患者有一定的作用，多數(shù)止血藥物

11、對胎兒是安全的,氨 甲 環(huán) 酸,為人工合成的抗纖溶藥，能競爭性抑制纖溶酶原的激活孕期用藥屬于FDA B類母體的副作用主要：腹瀉、惡心、嘔吐，由于此藥可進入腦脊液，可致視力模糊、頭痛、頭暈、疲乏等癥偶有藥物過量所致顱內(nèi)血栓形成和出血有血栓形成者禁用，腎功能不全者慎用,,有研究表明：妊娠期用藥不增加孕婦發(fā)生血栓栓塞的 風(fēng)險本藥能通過胎盤，動物試驗未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。在人類

12、，是否有致畸作用尚無充分的研究報道 （蔣式時 ，1999）,早期妊娠的保胎藥,,激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等,,抗凝劑在孕期主要用于 ——血栓前狀態(tài)、抗磷脂抗體綜合征等所引起RSA目

13、前臨床上應(yīng)用最多的有： 普通肝素 低分子肝素（LMWH） 阿司匹林,普 通 肝 素,作用機制：抗凝血作用：帶負電荷的肝素與帶正電荷的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的賴氨酸殘基結(jié)合，使ATⅢ發(fā)生構(gòu)型改變而暴露出精氨酸反應(yīng)中心，與活化的絲氨酸蛋白酶結(jié)合而將其滅活 抗血栓作用：肝素- ATⅢ復(fù)合物可對抗多個活化的凝血因子,促進纖溶,,孕期用藥屬于FDA C類副作用：

14、 出血、血小板減少癥、骨質(zhì)疏松癥、過敏反應(yīng) ——分子量較大，不能通過胎盤，故對胎兒安全 近年由于低分子肝素的廣泛應(yīng)用，已少用于保胎,低分子肝素（LMWH）,與普通肝素相比：同屬于抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)依賴性凝血酶抑制劑半衰期長，對血小板功能、脂質(zhì)代謝影響少，抗凝血因子Xa/APTT活性比肝素大，極少增加出血傾向孕期用藥屬于FDA B類,,用法：5000-10000U qd 皮下注射

15、 診斷妊娠即開始用藥，治療過程監(jiān)測：如果胎兒生長發(fā)育良好，與孕周相符，凝血纖溶指標檢測項目恢復(fù)正常，即可停藥停藥后必須每月復(fù)查凝血纖溶指標，有異常時重新用必要時治療可維持整個孕期，一般在終止妊娠前24h停止使用,,禁用于： 對本藥過敏、急性細菌性心內(nèi)膜炎、血小板減 少癥、事故性腦血管出血患者孕期使用對母體是相對安全的，藥物不良反應(yīng)發(fā)生機會很小,,需注意及時停藥：

16、 ——發(fā)生藥物過敏、嚴重的出血事件及肝素誘導(dǎo) 的血小板減少癥時LMWH不通過胎盤，亦不分泌于乳汁中，對胎兒安全，無致畸作用,阿 司 匹 林,作用機制： 有效地抑制血栓烷A2的生成，從而緩解血管收縮， 降低血栓形成 （楊柳青 ，2007）孕期用藥屬于FDA

17、C類 用法：孕前即可以開始用藥，可用至妊娠結(jié)束。常用劑量 為50 mg～75 mg，po，qd,,禁忌癥： 有出血癥狀的潰瘍病或其它原因的活動性出血； 血友病或血小板減少癥對母體的副反應(yīng)主要： 胃腸道出血或潰瘍、支氣管痙攣性過敏反應(yīng)、 皮膚過敏反應(yīng)、肝或腎功能損害,,阿司匹林易通過胎盤，動物試驗表明，在妊娠前

18、3個月應(yīng)用可致畸胎，如：脊椎裂、頭顱裂面部裂、腿部畸形中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)臟和骨骼的發(fā)育不全在人類也有報道應(yīng)用后發(fā)生胎兒缺陷者： 妊娠晚期長期使用可致胎兒動脈導(dǎo)管收縮或過早關(guān)閉， 導(dǎo)致新生兒持續(xù)性肺動脈高壓及心力衰竭,早期妊娠的保胎藥,,激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等,,皮質(zhì)激素類藥物主要用于： 免疫機制異常所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，尤其是自身

19、 免疫性抗體陽性所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者診斷妊娠即可用藥，常用藥物為強的松孕期用藥屬于FDA B類,強 的 松,用藥方案：5mg，bid，從受精周期第一天開始，妊娠試驗陽性時，改為10mg，bid，維持至10周，或至化驗結(jié)果正常后可逐漸停藥持續(xù)小劑量應(yīng)用，5mg，qd，至化驗結(jié)果正常后即可停藥,,禁用于：有嚴重的精神病史、活動性胃、十二指腸潰 瘍、明顯的糖尿病、嚴重的高血

20、壓等患者副作用：小劑量應(yīng)用對母體無明顯副作用因可通過胎盤，動物試驗研究證實孕期給藥可增加： 胚胎顎裂、胎盤功能不全、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育受限的發(fā)生率尚未證明對人類有致畸作用需注意新生兒是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的表現(xiàn),早期妊娠的保胎藥,,激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等,靜脈注射用免疫球蛋白（IVIG）,IVIG是來自數(shù)以萬計血液供體的一種IgG制劑從1980年開始用于各

21、種免疫紊亂疾病，近年已用于同種免疫異常型復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，還可聯(lián)合低分子肝素或阿司匹林治療抗磷脂抗體陽性的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者 （劉玉昆，張建平 ，2006）孕期用藥屬于FDA C類,,目前IVIG的用法尚未達成一致大多數(shù)研究組采用，從妊娠第5周（目前尚未有成功處理4周內(nèi)妊

22、娠流產(chǎn)的資料）開始靜脈注射為每月350-500mg/kg，或每2周150-250mg/kg大多數(shù)學(xué)者認為IVIG的半衰期是25天，一般臨床常用為25gIVIG21-28天給藥一次,,輸注速度不應(yīng)超過25ml/h，同時應(yīng)準備腎上腺素以備急用 ——給藥過程中可能發(fā)生一些副反應(yīng)（如呼吸困難、腹 痛、高血壓、虛脫和死亡等妊娠的第7-9月，IgG通過胎盤↑——母體IgG的半衰期↓，

23、 同時IgG水平可降至保護值以下 ——頻繁給予免疫球蛋白治療以維持母體IgG水平在200mg/dL以上滿意效果——妊娠24周（少數(shù)報道），28周或直至妊娠足月為止（多數(shù)）,各國研究者對IVIG的使用總量及時間,,最近研究表明： 小劑量IVIg長期應(yīng)用于免疫性流產(chǎn)患者 也可以有效地降低流產(chǎn)的危險性，具有良好療效 IVIG應(yīng)用安全性較高，很少發(fā)生嚴重不良反應(yīng)不良反應(yīng)：

24、 頭痛、肌痛、發(fā)熱、發(fā)冷、頭暈、惡心、嘔吐等尚未發(fā)現(xiàn)對胎兒有致畸作用,早期妊娠的保胎藥,,激素維生素止血藥抗凝劑皮質(zhì)激素靜脈注射用免疫球蛋白解痙藥等,,先兆流產(chǎn)的患者常因子宮痙攣導(dǎo)致下腹隱痛，宮縮的敏感增高與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)也有一定的關(guān)系宮縮抑制劑和解痙劑在先兆流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的保胎中有一定的作用幾乎所有的的宮縮抑制劑和大多數(shù)的解痙藥不適用于早期妊娠，只有間苯三酚是唯一可選用的藥物,間 苯 三

25、 酚,為親肌性非阿托品類、非罌粟堿類純平滑肌解痙藥，作為子宮肌解痙藥，療效顯著適用于：孕20周前各種原因引起的不規(guī)則宮縮、下腹脹痛或/和陰道流血的先兆流產(chǎn)患者孕期用藥屬于FDA B類對母體的副作用少，實驗表明該藥對動物沒有致畸、致突變及致癌性,中晚期妊娠的保胎藥,主要是宮縮抑制劑 ：妊娠20周以后的先兆流產(chǎn)和早產(chǎn)必須使用硫酸鎂、β2 腎上腺素能受體激動劑最常用,硫酸鎂β2 腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體

26、拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體,中晚期妊娠的保胎藥,主要是宮縮抑制劑 ：,硫酸鎂β2 腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體,,作用機理鈣離子拮抗劑，抑制神經(jīng)肌肉沖動，松弛平滑?。˙類）硫酸鎂抑制宮縮有效，但不及利托君一級醫(yī)院或缺乏對利托君監(jiān)護能力的二級醫(yī)院可作為首選，或用于利托君不適宜者,硫酸鎂—用法及禁忌癥,用法：首次劑量為5 g ivd

27、rip 1/2h內(nèi)）——2 g/h ——宮縮抑制后繼續(xù)維持4～6 h—— 改1 g/h，宮縮消失后繼續(xù)點滴12 h禁忌證：重癥肌無力、腎功能不全、近期心肌梗死 史和心肌病史,硫酸鎂—副作用,孕婦：發(fā)熱、潮紅、頭痛、惡心、嘔吐、肌無力、 低血壓、運動反射減弱、嚴重者呼吸抑制、

28、 心跳停止、水腫 胎兒：無負荷試驗(NST)無反應(yīng)型增加，胎心率變 異減少，基線下降，呼吸運動減少新生兒：呼吸抑制、低Apgar評分、腸蠕動降低 腹脹,硫酸鎂—監(jiān)測指標,呼吸、心率、尿量、膝腱反射，有條件者監(jiān)測血鎂濃度血鎂濃度1.5～2.5 mmol／L可抑制宮縮，但血鎂濃度過高可抑制呼吸，嚴重者可使心跳停止準備10

29、％葡萄糖酸鈣10 ml用于解毒備用,中晚期妊娠的保胎藥,主要是宮縮抑制劑 ：,硫酸鎂β2 腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體,利托君（安寶）,孕期用藥屬于B類作用機理選擇性刺激子宮平滑肌β2腎上腺素能受體降低細胞內(nèi)鈣離子濃度,安寶－應(yīng)用方法,100mg，加入輸液500ml，靜點起始劑量5滴/min每10min增加5滴直至宮縮被抑制最大量35滴/min宮縮完全停止

30、后繼續(xù)維持18小時以上逐漸減量后改口服片劑心率≥140次應(yīng)停藥,“梯形”應(yīng)用方法,,“減速滴注”與“口服片劑維持”治療意在： 逐漸降低并保持有效治療濃度，預(yù)防宮縮復(fù)發(fā),安寶—禁忌癥,絕對禁忌證：孕婦心臟病、肝功能異常、子癇前期、產(chǎn)前出血、未控制的糖尿病、心動過速、低血鉀、肺動脈高壓、甲狀腺功能亢進癥、絨毛膜羊膜炎相對禁忌證：糖尿病、偏頭痛、偶發(fā)心動過速,安寶－副作用,孕婦：心動過速、震顫、心悸、心肌缺血、焦慮、氣短、頭痛

31、、惡心、嘔吐、低血鉀、高血糖、肺水腫胎兒：心動過速、心律失常、心肌缺血、高胰島素血癥新生兒：心動過速、低血糖、低鈣、高膽紅素血癥、低血壓、顱內(nèi)出血,安寶－監(jiān)測指標,英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)院建議在利托君使用期間：每15分鐘監(jiān)測脈搏和血壓每4小時監(jiān)測血糖每24小時檢測電解質(zhì)和腎功能嚴格記錄出入量：輸液量<2500ml/d注意肺部聽診,中晚期妊娠的保胎藥,主要是宮縮抑制劑 ：,硫酸鎂β2 腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮

32、抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體,阿 托 西 班,作用機理：非肽類的催產(chǎn)素受體拮抗劑效果與腎上腺素能β受體激動劑相似，副反應(yīng)少副作用：很輕，僅有輕微惡心、嘔吐、頭暈、頭痛。 發(fā)生率不到10%,阿托西班－用法,首次單次6.75mg iv（溶于0.9mL生理鹽水）150mg溶于生理鹽水200ml中300μg/min（24ml/h）ivdrip 3h100μg/m

33、in（8ml/h） ivdrip 15h如有效，繼續(xù)以100μg/min（8ml/h） ivdrip ， 一般療程48h,中晚期妊娠的保胎藥,主要是宮縮抑制劑 ：,硫酸鎂β2 腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體,心痛定（片劑）—硝苯地平細胞內(nèi)鈣離子濃度下降(C類)一般不作為首選用藥前需讓孕婦及家屬了解用藥風(fēng)險并簽署同意書,,首次負荷量30 mg口服或10 m

34、g舌下含，1次/20 min，連續(xù)4次90 min后改為10～20 mg/4～6 h口服, 或10 mg/4～6 h舌下含用藥不超過3 d,硝苯地平—用法,副作用：血壓下降、心悸、胎盤血流減少、 胎心率減慢禁忌證：心臟病、低血壓和腎臟病,硝苯地平—副作用及禁忌癥,中晚期妊娠的保胎藥,主要是宮縮抑制劑 ：,硫酸鎂β2 腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素

35、合成酶抑制劑一氧化氮供體,消炎痛（吲哚美辛)（片劑）使PG水平下降、減少宮縮(B／D類）一般不作為首選用藥前需讓孕婦及家屬了解用藥風(fēng)險并簽署同意書,,150～300 mg／d 首次負荷量為100～200 mg，直腸給藥，吸收快 或50～100 mg 口服，以后25～50 mg／4～6 h 限于妊娠32周前短期內(nèi)應(yīng)用,吲哚美辛—用法,孕婦：主要是消化道反應(yīng)，惡心、嘔吐和上腹部不適等，陰道出血時間延長，分娩時出血增加

36、 胎兒：如果在妊娠34周后使用，PG水平下降使動脈導(dǎo)管收縮、狹窄，胎兒心臟衰竭和肢體水腫，腎臟血流減少，羊水過少等,吲哚美辛—副作用,中晚期妊娠的保胎藥,主要是宮縮抑制劑 ：,硫酸鎂β2 腎上腺素能受體激動劑縮宮素受體拮抗劑鈣離子通道阻滯劑前列腺素合成酶抑制劑一氧化氮供體,,如硝酸甘油，可松弛平滑肌，抑制宮縮孕期用藥屬于FDA C類用于早產(chǎn)可口服，或經(jīng)皮膚、靜脈給藥，但療效并不肯定，效果不及其它宮縮抑制劑母

37、體低血壓為較常見不良反應(yīng)（Buhimschi CS ，2002）,,EI-Sayed比較：靜脈滴注硝酸甘油和硫酸鎂治療31例孕周<35周的孕婦結(jié)果：硝酸甘油抑制宮縮的失敗率高于硫酸鎂，25％孕婦因血壓過低而不得不終止治療應(yīng)用NO供體應(yīng)警惕心血管副作用其有效性和安全性尚需深入研究 （EI-Sayed YY ，1999）,Thank Yo