抗菌藥的臨床應用劉待見

1、抗菌藥物的臨床應用,抗菌藥物的分類及作用特點,按化學結構分類按來源進行分類按殺菌活性分類按抗菌機制進行分類按殺菌、抑菌進行分類,抗菌藥物按化學結構分類,一、抗生素類β-內酰胺類 氨基糖苷類大環(huán)內酯類四環(huán)素類酰胺醇類林可霉素類糖肽類其他主要抗生素,二、人工合成的抗菌藥喹諾酮類磺胺類硝咪唑類硝基呋喃類甲氧芐啶類,β-內酰胺類抗生素,頭孢菌素類,非典型類,青霉素類,天然青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗銅綠假

2、單胞菌青霉素,第一～四代頭孢菌素,單環(huán)內酰胺類碳青霉烯類,β-內酰胺酶抑制劑,棒酸 舒巴坦他唑巴坦,青霉素類,青霉素類,天然青霉素,,青霉素G青霉素V,耐酶青霉素,苯唑西林甲氧西林,,青霉素類,廣譜青霉素,,氨芐西林阿莫西林替卡西林,抗銅綠假單胞菌青霉素,哌拉西林美洛西林阿洛西林,,青霉素類的特點,1、繁殖期殺菌劑；2、作用機制：抑制細菌細胞壁的合成，人的細胞無細胞壁，對人類的毒副反應??；3、易引起變態(tài)反應，甚至可發(fā)

3、生致死性的過敏性休克；4、易被β內酰胺酶所水解、滅活。,青霉素類應用注意事項,1、一般不宜與抑菌劑合用；2、用藥前應常規(guī)做皮試； 3、時間依賴性殺菌劑，其殺菌作用主要取決于血與組織中藥物濃度超過MIC的時間，而與藥物峰濃度關系不大。該組藥物應用原則是縮短用藥間隔、減少每次用量、使血藥濃度在24 h有60％時間超過MIC。,青霉素類血腦屏障的通透性,較易透過血腦屏障：哌拉西林 阿莫西林 能透過有炎癥的血腦屏障：青霉素鈉 氨

4、芐西林 美洛西林 替卡西林,頭孢菌素類,臨床常用的頭孢菌素類,第一代：頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢硫脒。第二代：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢替安、頭孢尼西、頭孢雷特。第三代：頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢地嗪、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢甲肟、頭孢磺啶、頭孢咪唑。第四代：頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定。,頭孢菌素類的特點及合理應用,1、繁殖期殺菌劑；2、抑制細菌細胞壁合成；3、分為一、二、三、 四

5、代；4、頭孢菌素對β-內酰胺酶穩(wěn)定性比青霉素類高，抗菌譜比青霉素類廣，作用也比青霉素類強。,第一代頭孢菌素的特點,1、對G+ 菌抗菌作用優(yōu)于第二代與第三代頭孢菌素。2、抗陰性桿菌作用較弱。3、對綠膿桿菌與厭氧菌無效。4、某些一代品種有不同程度的腎毒性。,第二代頭孢菌素的特點,1、第二代頭孢菌素的抗菌譜較第一代有所擴大,抗陰性桿菌活性加強；2、對G+菌稍遜于第一代頭孢菌素，而比三代頭孢菌素強；3、對厭氧菌有一定作用；5、對綠

6、膿桿菌無效；6、腎毒性比一代頭孢菌素低；,第三代頭孢菌素特點,1、廣譜抗菌譜，有強大抗陰性桿菌作用；2、對革蘭氏陽性球菌作用不如一代和某些二代頭孢菌素；3、對綠膿桿菌與厭氧菌有不同程度抗菌作用；4、體內分布較廣，組織通透性較好。,第四代頭孢菌素,1、抗菌譜比第三代頭孢菌素更廣，對G+菌的殺菌活性明顯地強于第三代頭孢菌素；2、對β-內酰胺酶比第三代頭孢菌素更穩(wěn)定；3、對厭氧菌和耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）的作用仍不理想。,一

7、～四代頭孢抗菌活性比較,抗菌活性 頭孢分類 對G＋菌 對G－菌 第一代 ＋＋＋＋ ＋ 第二代 ＋＋＋ ＋＋ 第三代 ＋ ＋＋＋ 第四代 ＋＋ ＋＋＋＋,,,,,一～四代頭

8、孢酶穩(wěn)定性的比較,對β-內酰胺酶的穩(wěn)定性頭孢分類 金葡菌 G－ 桿菌 第一代 ＋＋＋ ＋第二代 ＋＋ ＋＋第三代 ＋ ＋＋＋第四代 ＋＋ ＋＋＋,,,,,頭孢菌素類的不良反應,1、變態(tài)反應；2、胃腸道反應，VimB族和K族缺乏，凝血功能 障礙；3、肝毒性：使ALT、ALP、B

9、IL升高，較輕， 停藥后多數(shù)可恢復正常；4、腎毒性：偶見蛋白尿和BUN、Cr升高；5、造血系統(tǒng)毒性；6、“醉酒樣”反應。,頭孢菌素類藥物的注意事項,1、防止過敏反應：用藥前應作皮試，對青霉素過敏者應慎用；2、可能引起二重感染，用藥期間出現(xiàn)腹瀉，考慮偽膜性腸炎之可能，須及時停藥，并給予相應的治療；3、注射溶液要現(xiàn)配現(xiàn)用，不能與NaHCO3等堿性液體混裝在一個容器內。,頭孢菌素類血腦屏障通透性,較易透過血腦屏障： 頭孢曲松

10、能透過有炎癥的血腦屏障：頭孢呋辛 頭孢噻肟鈉 頭孢他啶 頭孢哌酮鈉 頭孢吡肟 難以透過血腦屏障：頭孢克洛 頭孢拉定 頭孢唑啉,β-內酰胺酶抑制劑,許多致病菌對青霉素類或頭孢菌素類耐藥，主要是細菌產生的ß-內酰胺酶使上述抗生素水解失活。目前已有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等酶抑制劑。與氨芐西林、阿莫西林、頭孢哌酮等制成合劑，可保護ß-內酰胺類抗生素免受酶的攻擊而使原來的耐藥菌轉呈敏感β內酰胺酶抑制劑，治療各種

11、由產酶細菌引起的感染。,單環(huán)類β內酰胺抗生素,氨曲南抗菌譜狹窄，僅對大多數(shù)需氧革蘭陰性菌有很強的抗菌活性對于病原菌未明的嚴重感染，不能排除革蘭陽性菌或厭氧菌混合感染時，聯(lián)合應用不良反應少而輕微，二重感染發(fā)生率低，本品與青霉素和頭孢菌素類藥物無交叉過敏反應,碳青霉烯類,亞胺培南/西司他丁 美羅培南 比阿培南 厄他培南抗菌譜極廣，抗菌活性極強，對絕大多數(shù)酶都穩(wěn)定主要適用于醫(yī)院內獲得性重度耐藥菌感染，尤其是免疫缺陷患者或需氧菌與厭氧

12、菌混合感染者,碳青霉烯類,與青霉素和頭孢菌素之間有一定的交叉過敏反應，對β內酰胺類藥物過敏者慎用 老年人、中樞神經系統(tǒng)感染、腎功能不全或伴有其他可誘發(fā)癲癇因素的患者慎用，腎功能減退，應調整劑量。,氨基糖苷類抗生素,抗菌機理：主要為通過阻止mRNA與核糖體的結合，阻斷敏感菌蛋白質的合成；抗菌譜主要G-菌，對多數(shù)需氧G-桿菌和少數(shù)耐藥的金葡菌有較強的抗菌活性，部分品種對結核分枝桿菌及其它枝桿菌屬也有較好的抗菌活性；,氨基糖苷類抗生素

13、,濃度依賴型抗感染藥物，殺菌作用與藥物的峰濃度有關，具有首次接觸效應和抗生素的后效應，可每日給藥1次；變態(tài)反應發(fā)生率較低：用藥前不必常規(guī)作皮試（鏈霉素除外）；,氨基糖苷類抗生素,與β內酰胺類抗生素聯(lián)合應用常常獲得協(xié)同作用；青霉素和頭孢菌素類作用于細菌細胞壁，使氨基糖苷類易于進入細菌體內，與核糖體結合而發(fā)揮其抗菌作用；耳、腎毒性較大，對神經肌肉有阻滯作用；能通過血腦屏障，易透過胎盤，不宜用于老年人、嬰幼兒和孕婦；,氨基糖苷類抗生素,

14、與強利尿藥聯(lián)用可加強耳毒性；與頭孢菌素類第1-2代聯(lián)合應用，可致腎毒性加強，右旋糖酐可加強本類藥物的腎毒性；本類藥物與堿性藥(如碳酸氫鈉、氨茶堿等)聯(lián)合應用，抗菌效能可增強，但同時毒性也相應增強，必須慎重。,大環(huán)內酯類抗生素,1、作用機理：作用于細菌細胞核糖體50S亞單位，阻礙細菌蛋白質的合成；2、快效抑菌劑，抗菌譜窄，主要為G+菌，對G-菌作用較差，易形成耐藥性；3、治療支原體和衣原體感染，是治療軍團菌感染的首選藥物；,4、不

15、良反應： (1)肝毒性 主要表現(xiàn)為膽汁淤積、肝酶升高等，一般停藥后可恢復。 (2)局部刺激 不宜肌內注射，靜脈滴注可引起靜脈炎，故滴注液宜稀(<0．1％)，滴入速度不宜過快。 (3)胃腸道反應。 (4)可抑制茶堿的代謝，聯(lián)合應用，可致茶堿中毒，甚至死亡。,大環(huán)內酯類抗生素,氯霉素類,氯霉素 甲砜霉素,林可霉素類,林可霉素,四環(huán)素類,四環(huán)素 金霉素 土霉素 多四環(huán)素 米諾環(huán)素,萬古霉

16、素(Vanoomycin):主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新青霉素株）、難辨梭狀芽胞桿菌等所致的系統(tǒng)感染和腸道感染，如心內膜炎、敗血癥、偽膜性腸炎等。去甲萬古霉素(Norvancomycin)：對多數(shù)革蘭陽性菌均有良好抗菌作用 ，為目前治療耐甲西林金葡菌的首選藥物。 替考拉寧(Teicoplanin )：耐青霉素、頭孢菌素菌及青霉素過敏的革蘭陽性菌感染 。,糖肽類抗生素,糖肽類抗生素,對革蘭氏陽性菌包括MRSA，MRSE和腸球

17、菌的作用優(yōu)繁殖期殺菌劑，適應于嚴重感染對難辨梭菌作用突出組織分布好，能透入房水、腦膜炎和胎盤，達有效濃度不良反應需引起重視(耳、腎毒性、紅人綜合征等)對敏感菌所致嚴重感染療效確切細菌耐藥性產生慢,血腦屏障的通透性,能透過有炎癥的血腦屏障：阿米卡星、去 甲萬古霉素、美羅培南、萬古霉素、氨曲南難于透過血腦屏障：林可霉素、紅霉素、阿奇 霉素、亞胺培南-西司他丁鈉,喹諾酮類,人工合成抗菌藥；抑制細菌的DNA旋轉

18、酶，使DNA不能控制mRNA和蛋白質的合成；廣譜：G-為主，耐藥菌，衣原體，支原體等；殺菌劑，具有抗生素后效應；,口服生物利用度較高，分布廣胞內穿透力強小兒，孕婦不宜應用細菌耐藥快，交叉耐藥氧氟沙星及左氧氟沙星具有抗結核分枝桿菌作用,喹諾酮類,不宜應用于既往有中樞神經系統(tǒng)疾病患者，尤其是有癲癇史的患者避免與茶堿類、咖啡因和口服抗凝藥(法華令)等藥物同時應用 不宜與阿的平和H2受體阻滯劑合用 不宜與制酸劑同時應用 ，

19、不宜與含鎂和鋁鹽的抗酸劑和非皮質激素類抗炎劑合用,喹諾酮類,喹諾酮分類及特征簡表,第一代第二代第三代 第四代代表藥 萘啶酸 氧氟沙星 司帕沙星 曲伐沙星 吡哌酸 環(huán)丙沙星 格帕沙星 莫西沙星 氟洛沙星

20、 帕珠沙星 加替沙星抗菌譜 G(-)桿菌 G(-)桿菌 G(-)桿菌 G(-)桿菌 非典型菌 G(+)球菌 G(+)球菌 非典型菌 非典型菌 厭氧菌

21、 厭氧菌應用范圍 尿路、腸道 各系統(tǒng)感染 各系統(tǒng)感染 各系統(tǒng)感染,,,,喹諾酮類的不良反應,胃腸道反應：惡心、嘔吐、疼痛等中樞神經反應：頭痛、興奮、抽搐、誘發(fā)癲癇心臟毒性: QT 間期延長 (Grepafloxacin光敏反應：用藥期間應避免皮膚直接暴露在陽光下照射關節(jié)損害與跟腱炎：幼齡動物關節(jié)軟骨損害一過性WBC減少，ALT、BUN、Cr升高等,甲硝唑,抗菌譜：厭

22、氧菌和寄生蟲感染對厭氧菌有良好抗菌活性，包括難辨梭菌，尤其對脆弱類桿菌比青霉素有優(yōu)勢可選擇性用于滴蟲病、阿米巴病治療聯(lián)合治療幽門螺桿菌,,作用部位 機 制 抗菌藥物 主要靶位細胞壁 阻斷細胞壁合成核糖體 阻止核糖體 蛋白合成核酸 阻斷DNA、

23、 RNA的合成細胞膜 影響細胞漿膜通透性葉酸合成 影響葉酸代謝,轉肽酶轉肽酶乙酰-D-丙氨酰-丙氨酸、多聚酶丙酮酸UDP-NAG轉移酶丙氨酸消旋酶/合成酶異丙基磷酸鹽肽鏈轉移酶轉位酶肽鏈轉移酶伸長因子G核糖體亞基A位初始合成階段和轉運過程DNA旋轉酶RNA聚合酶DNA支架結構DNA支架結構磷脂二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶,青霉素類頭孢菌素類糖肽類磷霉素類

24、環(huán)絲氨酸桿菌肽氯霉素類大環(huán)內脂類林可霉素類呋西地酸四環(huán)素類氨基糖甙類喹諾銅類利福霉素類硝基咪唑類呋喃類多粘菌素磺胺類甲氧芐胺嘧啶,,,,,,抗生素藥物分類,,繁殖期殺菌劑,,青霉素類，頭孢菌素類，?-內酰胺酶抑制劑，單環(huán)類、頭霉素類衍生物、青霉烯類、頭孢烯類、磷霉素、糖肽類等,靜止期殺菌劑,,氨基糖甙類、多粘菌素類,快速抑菌劑,,四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內酯類、林可霉素類等,慢速抑菌劑,,磺胺藥類、環(huán)絲氨酸等

25、,抗菌藥物－按殺菌活性分類,第一大類：時間依賴殺菌作用持續(xù)后效應-無或輕、中度b -內酰胺類 (青霉素類、頭孢菌素、氨曲南、碳烯類)，克林和大環(huán)(紅、克)、四環(huán)、鏈、萬古在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間血藥濃度超過MIC時間（T>MIC)是與臨床療效相關的主要參數(shù),抗菌藥物－按殺菌活性分類,第二大類：濃度依賴殺菌作用藥物持續(xù)后效應氨基糖苷類和喹諾酮類，甲硝唑投藥目標達到最大藥物接觸，藥物

26、濃度越高，殺菌率及殺菌范圍也越大24小時AUC（濃度時間曲線下面積)/MIC、峰濃度/MIC是療效相關的主要參數(shù),臨床合理應用抗菌藥物,臨床上抗生素不合理應用情況,預防用藥偏多　 抗生素劑量不當 聯(lián)合用藥不當 給藥方法不當 用藥起點高　 頻繁更換抗生素，不斷升級,細菌耐藥 延誤治療 增加醫(yī)療費用 破壞機體正常菌群 對肝腎等臟器的毒性反應增加 感染性疾病的發(fā)病率及死亡率增加,抗生素不合理應用后果,合理用藥,

27、在有明確指征下選用適宜的抗菌藥物，并采用適當?shù)慕o藥途徑、劑量和療程，最大限度的發(fā)揮抗菌藥物的治療和預防作用，以達到殺滅病原體和控制感染的目的；同時應防止和減少各種不良反應的發(fā)生。,《抗生素合理使用的指導原則》,,,,機 體,藥 物,細 菌,流行情況病原菌耐藥性產酶,抗菌譜藥動學藥效學副作用,合理用藥應掌握的信息,機體狀態(tài)（免疫器官功能）感染部位、病情程度,抗生素選擇時需考慮的因素,抗生素選擇時需考慮的因素,,,,藥物

28、,感染部位濃度,對細菌MIC,結果,微生物學抗菌機制抗菌譜耐藥性,藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄給藥方案,藥效學時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效,臨床效果細菌清除患者依從性耐受性時效價格,,,抗生素臨床應用的基本原則,正確選藥 盡早確立病原學診斷(主要為細菌學)，測定細菌藥物敏感試驗，是正確選用抗菌藥物的先決條件。應熟悉抗菌藥物的抗菌譜、抗菌活性、臨床藥理、適應證及可能產生的不良反應，結合

29、患者具體情況合理用藥，尤其應注意對老年人、孕婦、肝腎功能障礙、免疫功能缺陷、院內外感染、原發(fā)基礎疾病等患者的用藥。,抗生素臨床應用的基本原則,經驗性治療 在病原菌分離出來之前，或藥敏試驗獲結果前，先根據(jù)臨床診斷考慮最可能的病原菌，進行經驗性治療。下列情況必須盡快治療：①感染直接威脅生命時；②如果治療獲得培養(yǎng)結果后再進行治療，那么本來威脅不大的感染加劇；③致病菌可預測到，即使治療失敗，所引起的危險性不大。,抗生素臨床應用的基本原則,特定

30、性治療 當感染類型已確定，病原菌獲得陽性結果，藥物試驗已獲結果，即可選擇抗菌藥物進行特定性治療。盡量應用窄譜抗生素，但如果病情嚴重，或混合感染，則應采用聯(lián)合抗菌治療若按標準治療方案失敗時，則須進一步研究病因，對不常見的病原學需尋找不同的特殊治療,抗生素的配伍,出現(xiàn)嚴重感染時，要選用兩種抗生素聯(lián)合應用，但不是品種越多越好。注意繁殖期殺菌劑(ß—內酰胺類、萬古霉素)與靜止期殺菌劑(氨基糖苷類、喹諾酮類)有協(xié)同作用。,抗生素

31、的配伍,靜止期殺菌劑與快速抑菌劑(氯霉素、林可霉素、大環(huán)內脂類)有累加作用。但注意不要聯(lián)合使用快速抑菌劑和繁殖期殺菌劑，因前者阻止細菌進入繁殖期，后者則無從發(fā)揮作用。聯(lián)合用藥的目的：選用協(xié)同，相加作用；避免拮抗。,肝功能減退時抗菌藥物的應用,（1）肝功能減退時不需調整劑量的藥物 氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑ 頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬古霉素 （2）肝功能減退時需減量應用的藥物 哌拉西林﹑

32、頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟 （3）肝功能減退時應避免使用的藥物 氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑ 兩性霉素B﹑酮康唑,腎功能減退時抗菌藥物的應用,（1）腎功能減退時不需調整劑量的藥物 大環(huán)內酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑ 利福平﹑強力霉素 （2）腎功能減退時應減少劑量或延長給藥間期的藥物 兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑