抗抑郁藥的臨床應(yīng)用

1、抗抑郁藥的臨床應(yīng)用,紹興市第七人民醫(yī)院,1,梁勝林,情感障礙的單胺學(xué)說(shuō),1965年Schildkraut JJ 首先提出情感障礙發(fā)病的兒茶酚胺學(xué)說(shuō),認(rèn)為某些抑郁癥的發(fā)生與兒茶酚胺、尤其是NE在重要腦區(qū)的絕對(duì)或相對(duì)缺乏有關(guān)；1970年Van Praag HM等發(fā)現(xiàn)患者腦脊液5-HIAA含量低下；1972年Coppen A等提出，5-HT功能異常與情緒低落及自殺行為等存在關(guān)聯(lián)； 此后， Coppen A根據(jù)有關(guān)NE和5-HT系統(tǒng)研究提

2、出綜合這兩種遞質(zhì)系統(tǒng)的學(xué)說(shuō)，認(rèn)為5-HT系統(tǒng)低下為NE功能的改變所致的情感障礙提供了基礎(chǔ)，在5-HT功能低下的基礎(chǔ)上，NE功能低下出現(xiàn)抑郁，而NE功能亢進(jìn)則表現(xiàn)為躁狂。,情感障礙的單胺學(xué)說(shuō),從此，改善和提高與情感障礙相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)代謝成為開(kāi)發(fā)和應(yīng)用抗抑郁藥物治療抑郁癥的主要理論基礎(chǔ)和重要手段之一。,,MAO,MAO,MAO,MAO,單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT、NE和DA)從相應(yīng)的神經(jīng)元突觸前膜釋放后的代謝過(guò)程： 1、大部分（95%以上）

3、經(jīng)突觸前膜的轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝?。?2、部分在突觸間隙被MAO降解； 3、僅小部分（<5%）分別作用于相應(yīng)的神經(jīng)元后膜，產(chǎn)生理化反應(yīng)，傳導(dǎo)神經(jīng)信號(hào)和沖動(dòng)，產(chǎn)生情緒效應(yīng) 4、更小部分經(jīng)由血液入循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)一步降解。,神經(jīng)元突觸前膜,神經(jīng)元突觸后膜,突觸間隙,突觸間隙,4、進(jìn)入血循環(huán)后降解,1、轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取,2、,2、,3、作用于突觸后膜產(chǎn)生情緒效應(yīng),,MAO,MAO,MAO,5-HT,NE,2、被MAO降解,不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)

4、作用與抑郁癥癥狀的關(guān)系,Berman RM,et al. Transient depressive relapse induced by catecholamine depletion: potential phenotypic vulnerability marker? Arch Gen Psychiatry. 1999 May;56(5):395-403.,抗抑郁藥物,治療各種抑郁狀態(tài)不會(huì)提高正常人的情緒部分藥物對(duì)強(qiáng)迫、驚恐和焦

5、慮也有效,MAOI,抗抑郁藥的發(fā)展,,1950 1960 1970 1980 1990 2000,,非選擇性抗抑郁藥,,選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑,,SNRI,去甲腎上腺素及5-羥色胺抗抑郁藥,,單胺氧化酶抑制劑,,去甲腎上腺素及特異性5-羥色胺抗抑郁藥,NaSSA,,→↑新型抗抑郁藥,,,阿米替林丙米嗪氯丙咪嗪曲米帕明曲米帕明阿莫沙去甲替林地昔

6、帕明,TCA,苯乙肼反苯環(huán)丙胺,MAOI,西酞普蘭氟西汀氟伏沙明舍曲林帕羅西汀,SSRI,SARI,[奈法唑酮]曲唑酮,嗎氯貝胺,RIMA,SNRI,度洛西汀文拉法辛-XR,NDRI,安非它酮-SR,NaSSA,米氮平[米安舍林],ASRI,艾司西酞普蘭,,,,,,,NRI,瑞波西汀,不同受體藥理學(xué)特征的抗抑郁藥,抗抑郁藥物的療效和不良反應(yīng) 由其受體藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征決定,各類抗抑郁藥不同的受體

7、藥理學(xué)特征及相應(yīng)的不良反應(yīng),,抗抑郁藥,DA再攝取抑制,H1阻斷,ACH阻斷,Alpha 1 阻斷,Alpha 2 阻斷,,5-HT2激動(dòng),5-HT3 激動(dòng),5-HT 再攝取抑制,,NE 再攝取抑制,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,精神運(yùn)動(dòng)激活精神病,鎮(zhèn)靜／困倦體重增加,視物模糊口干便秘竇速尿儲(chǔ)留記憶障礙,陰莖異常勃起,體位低血壓頭暈反射性竇速,口干尿儲(chǔ)留震顫,胃腸道功能紊亂激活效應(yīng),惡心,性功能障礙激活

8、副作用,,,,,,,,,,Richelson E Current Psychiatric Therapy 1993;232-239,1、TCA—— 5 種藥理作用,1） 三環(huán)類抗抑郁劑（TCA）,1、阻斷H1受體導(dǎo)致困倦、嗜睡、體重增加 ；2、阻斷M1受體導(dǎo)致視物模糊、口干、便秘、竇速、尿儲(chǔ)留、 記憶障礙；3、阻斷NRI受體可引起焦慮、激越、失眠、坐立不安等癥狀；,Stahl S M, Essential Psychophar

9、macology (2000),,TCA的臨床特點(diǎn),價(jià)格便宜與新藥一樣有效對(duì)嚴(yán)重抑郁可能更有效藥物副作用是影響其廣泛應(yīng)用的主要原因,TCA的慎用,不能耐受日間鎮(zhèn)靜、尿潴留、便秘的患者超重的患者自殺的患者（過(guò)量易致死）心血管疾病嚴(yán)重心肝腎疾患、粒少、青光眼、前列腺肥大、妊娠癲癇、老年人慎用,2）5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

10、,興奮或阻斷5-HT受體不同亞型引起的不同臨床效應(yīng),,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),,5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）,,1、抑制5-HT2c受體可降低食欲和減少攝食，導(dǎo)致焦慮增加；2、5-HT2激活時(shí)與失眠、焦慮/激動(dòng)不安和性功能障礙有關(guān)； 5-HT3激活時(shí)與惡心、嘔吐、頭痛有關(guān)。3、抑制NRI與引起焦慮、激越、失眠、坐立不安等癥狀有關(guān)，4、抑制2D6和3

11、A4：顯著影響經(jīng)此酶代謝的其他合用藥物的血 藥濃度，導(dǎo)致藥物相互作用；,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),1、抑制m-Ach受體：長(zhǎng)期作用可引起過(guò)度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知損害、與酒精明顯 相互作用的可能機(jī)制；2、抑制CYP2D6顯著影響經(jīng)此酶代謝的其他合用藥物的血藥濃度，導(dǎo)致藥 物相互作用；3、抑制NOS（一氧化氮合成酶）受體：損害性功能、尤其是勃起功能、 有助

12、于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和血管血栓的形成；,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),抑制CYP3A4和1A2影響經(jīng)此酶代謝的其他合用藥物的血藥濃度，導(dǎo)致藥物相互作用,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),西酞普蘭和舍曲林對(duì)肝臟P450酶的影響較少，與其他藥物合并使用時(shí)，發(fā)生藥物相互作用的可能性較少； 臨床上SSRIs所致的

13、其他不良反應(yīng)較少，耐受性、可接受性良好。但5-HT2和5-HT3受體被激活所致的不良反應(yīng)仍較常見(jiàn)。,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),ASRI ASRI,艾司西酞普蘭,艾司西酞普蘭的5－羥色胺雙作用機(jī)制= 增強(qiáng)的5－羥色胺再攝取抑制作用,Sanchez 2006,選擇性最強(qiáng)的5-HT再攝取抑制劑,此外還發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭及其去甲代謝產(chǎn)

14、物對(duì)140余種受體及結(jié)合位點(diǎn)均無(wú)明顯親和力,Owens et al.,2001 Sanchez et al.,2003,藥動(dòng)學(xué)：血漿蛋白結(jié)合率低,,,,舍曲林,,95%,,95%,,80%,,98%,草酸艾司西酞普蘭,帕羅西汀,氟西汀,與其他藥物發(fā)生相互作用的可能性較低 合并用藥最可靠的選擇,SSRI藥理特點(diǎn),主要藥理作用是選擇性抑制5－HT再攝取，使突觸間隙5－HT含量升高達(dá)到治療目的。有效率均在60%－79%，一年復(fù)發(fā)率在13

15、%－26%之間。特點(diǎn)是抗膽堿能反應(yīng)小，對(duì)心血管等臟器影響小，鎮(zhèn)靜作用較輕，耐受性好，服用方便。白天服用，常在早餐后服用，如出現(xiàn)倦睡、乏力可改為晚上服。年老體弱者從半量或1/4量開(kāi)始，緩慢加量。,SSRIs適應(yīng)癥和禁忌癥,適應(yīng)癥：各種不同類型和不同嚴(yán)重程度抑郁癥、非典型抑郁－TCAS無(wú)效或不能耐受TCAS不良反應(yīng)的老年、軀體疾病患者。－焦慮癥－強(qiáng)迫癥－創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙,主要禁忌癥：對(duì)藥物過(guò)敏者。嚴(yán)重肝、腎病及孕婦慎用。禁

16、與MAOIS、氯米帕明、色氨酸聯(lián)用。慎與鋰鹽、抗心律失常、降糖藥聯(lián)用。,SSRI的臨床特點(diǎn),不同靶癥狀的劑量、起效時(shí)間、耐受性和療效不同多數(shù)副作用是短時(shí)、一過(guò)性、可產(chǎn)生耐受的對(duì)具體患者不同SSRI的耐受性及療效不同合并用藥常常增強(qiáng)療效和耐受性對(duì)嚴(yán)重抑郁療效不如TCAs療效在較長(zhǎng)時(shí)間停藥后才逐漸消失,氟西汀的臨床特點(diǎn),抗抑郁作用對(duì)于厭食癥和貪食癥的患者有效改善精神運(yùn)動(dòng)性遲滯，改善認(rèn)知功能性功能障礙和激越性失眠患者避免使用

17、半衰期長(zhǎng)，活性代謝產(chǎn)物半衰期更長(zhǎng)對(duì)NE和5HT2C選擇性低,西酞普蘭的臨床特點(diǎn),選擇性最強(qiáng)的SSRICYP2D6抑制弱過(guò)量安全激越和睡眠紊亂患者避免使用少有性功能障礙胃腸系統(tǒng)的副作用少?zèng)]有明顯的失眠、焦慮、激越作用,氟伏沙明的臨床特點(diǎn),對(duì)強(qiáng)迫及焦慮抑郁混合狀態(tài)有效阻斷茶堿、氯氮平代謝，合用時(shí)應(yīng)減量有撤藥反應(yīng)和胃腸癥狀對(duì)多種胃腸癥狀、激越、失眠和性功能障礙的患者避免使用,舍曲林的臨床特點(diǎn),CYP2D6弱抑制劑腹瀉較

18、多見(jiàn)對(duì)驚恐患者常激活和致驚恐作用對(duì)DA具有一定選擇性具有抗抑郁作用多種胃腸癥狀、激越、失眠和性功能障礙的患者避免使用,帕羅西汀的臨床特點(diǎn),對(duì)各類焦慮障礙有效對(duì)乙酰膽堿具有一定選擇性，因此有輕度抗膽堿副作用停藥太快可能有撤藥反應(yīng)，如靜坐不能、肌張力障礙、不安、胃腸癥狀、頭暈驚恐治療的耐受性好對(duì)焦慮抑郁混合狀態(tài)有效睡眠過(guò)多、遲滯、失眠或性功能障礙者避免使用,SSRI對(duì)中樞系統(tǒng)的作用譜 鎮(zhèn)靜作用vs.激活作用,3）5-羥

19、色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 （SNRIs）,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),SNRIs的代表藥物：文拉法新、度洛西汀和米那普侖,此類藥物對(duì)M1、H1、 ɑ1受體作用輕微，故抗膽堿能、鎮(zhèn)靜、體位低血壓等癥狀較輕；主要副作用為5-HT2和5-HT3受體被激活所致的不良反應(yīng)；3%的患者可有輕度血壓增高（舒張壓上升1-7.5mmHg）；少數(shù)病人轉(zhuǎn)氨酶和血清膽固醇升高；,

20、精神病學(xué)/沈漁屯主編 --4版 北京，701,米那普侖是平衡高效的5HT/NE再攝取抑制劑,根據(jù)臨床前研究：米那普侖能平衡地抑制5-HT和NE再攝取米那普侖對(duì)多巴胺的再攝取沒(méi)有影響米那普侖與其它神經(jīng)遞質(zhì)沒(méi)有親和力,抗抑郁藥對(duì)NE&5HT重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制作用(Ki, nM)比較,Bymaster FP, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4),米那普侖對(duì)5HT&am

21、p;NE重吸收抑制劑作用最均衡,文拉法辛：臨床特點(diǎn),低劑量時(shí)不優(yōu)于SSRI起效時(shí)間可能比其他抗抑郁藥更快中至高劑量可能對(duì)抵抗SSRI的病例有用中至高劑量的耐受不怎么好文拉法辛撤藥反應(yīng)常見(jiàn)（胃腸反應(yīng)、頭暈、出汗等）藥物相互作用可能性低（除MAOI外）,4）去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑郁劑（NɑSSA）,代表藥米氮平與TCA和SSRIs比較，藥理學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)是對(duì)5-HT2和5-HT3受體沒(méi)有激活作用，避免了5-HT2和

22、5-HT3受體被激活所致的不良反應(yīng)； 對(duì)H1-受體親和力較高，有鎮(zhèn)靜、倦睡作用、食欲增加和體重增加等副作用。,精神病學(xué)/沈漁屯主編 --4版 北京，701,5）去甲腎上腺素與多巴胺再攝取抑制（NDRI）,代表藥安非他酮，其藥理學(xué)特征是無(wú)明顯的5-HT再攝取抑制作用，故無(wú)SSRIs類藥物的不良反應(yīng)； 與SSRIs相比，安非他酮導(dǎo)致性功能障礙發(fā)生率低，鎮(zhèn)靜作用較少，很少有體重增加和撤藥反應(yīng)； 其療效與其他抗抑

23、郁藥物相當(dāng)，可用于戒煙、注意缺損多動(dòng)障礙（ADHD）的治療，對(duì)肥胖也有療效； 安非他酮具有良好的耐受性。但臨床研究發(fā)現(xiàn)少數(shù)患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，臨床調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，每日劑量低于450 mg，癲癇發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)很低。,精神病學(xué)/沈漁屯主編 --4版 北京，701,6）奈法唑酮和曲唑酮(SARI）,奈法唑酮是曲唑酮（美舒郁）的類似藥。副作用較之減少。對(duì)5-HT能系統(tǒng)作用獨(dú)特，優(yōu)點(diǎn)是性功能障礙少，不引起體重增加和較早減輕焦慮和失眠癥狀，缺點(diǎn)是

24、有鎮(zhèn)靜作用。 奈法唑酮是5-HT2受體拮抗劑和弱的5-HT再攝取抑制劑（SARI）；在突觸前抑制神經(jīng)元再攝取5-HT和NE，對(duì)5-HT再攝取抑制比曲唑酮強(qiáng)，但比SSRIS和文拉法辛弱得多。突觸后拮抗5-HT2A受體，其抗抑郁作用與此有關(guān)，也與其激活作用小和性功能少有關(guān)。,7）去甲腎上腺素再攝取抑制劑瑞波西?。∟RI）,NRI,NRI,,FDA批準(zhǔn)用于治療： 1、抑郁癥； 2、心境惡劣； 3、驚恐

25、障礙； 4、注意缺損多動(dòng)障礙,瑞波西?。∟RI）的受體藥理學(xué)特征,增加去甲腎上腺素，亦可能增加前額葉皮質(zhì)的多巴胺；阻斷去甲生上腺素的再攝??；推測(cè)可增加去甲腎上腺素的神經(jīng)傳導(dǎo)；去甲腎上腺素在前額葉皮質(zhì)的再攝取使多巴胺失活，致使此腦區(qū)缺少多巴胺遞質(zhì)，瑞波西汀能增加這部分腦區(qū)的多巴胺神經(jīng)傳導(dǎo)。,瑞波西?。∟RI）主要的不良反應(yīng),失眠，頭暈，焦慮，激越；口干 便秘；排尿猶豫，尿儲(chǔ)留；性功能障礙（陽(yáng)痿）；與劑量相關(guān)的低血壓

26、。 無(wú)體重增加和鎮(zhèn)靜的報(bào)告,8） 非單胺能（褪黑激素能）抗抑郁藥 阿戈美拉汀,阿戈美拉汀兼有褪黑激素能激動(dòng)劑和互補(bǔ)性5-羥色胺2c（5-HT2c)拮抗劑作用而發(fā)揮抗抑郁作用。,,,晝夜生物節(jié)律的再同步化,,抗抑郁劑的特征,,同步化作用機(jī)制,,抗焦慮特征,,改善睡眠質(zhì)量和模式,,保持性功能,,MT1/MT2激動(dòng),,5-HT2c拮抗,,,,,,,,,,＋,＋,＋,＋,＋,＋,＋,,＋,,阿戈

27、美拉汀抗抑郁機(jī)制,阿戈美拉汀抗抑郁機(jī)制,阿戈美拉汀的和耐受性不良反應(yīng),與其他抗抑郁藥相比具有良好的耐受性，不良反應(yīng)與安慰劑近似，不影響體重和性功能，無(wú)撤藥綜合征；在臨床研究中顯示頭暈是唯一較安慰劑有顯著差異的副作用；第一個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的單純性、可逆性的升高，總體發(fā)生率為1.1%，劑量治療時(shí)預(yù)防性檢查肝功能，隨后6周、12周及6個(gè)月后定期復(fù)查。阿戈美拉汀禁用于肝功能受損患者。,杜絕抗抑郁藥不合理聯(lián)用,

28、聯(lián)用抗抑郁藥的藥物相互作用,目前，臨床上抗抑郁藥物以及抗抑郁藥物與治療軀體疾病藥物之間的不合理聯(lián)合使用有不斷增多的趨勢(shì)，由此所產(chǎn)生的不良反應(yīng)、特別是藥物相互作用所帶來(lái)的潛在危害卻未引起足夠的重視，評(píng)估治療效益與風(fēng)險(xiǎn)的原則得不到有效貫徹，將嚴(yán)重?fù)p害著患者的身心健康，有礙治療水平的提高！,服用前后：制劑不相容藥代動(dòng)力學(xué)相互作用：胃腸道：影響藥物吸收，生物利用度?血漿：血漿結(jié)合蛋白（臨床意義不大）肝臟：氧化、降解、共軛等CYP

29、450（1A2、3A、2C9、2C19、2D6）腎臟：藥物排泄藥效學(xué)相互作用：靶器官,藥物相互作用可能的環(huán)節(jié),http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm110632.htm,減少藥物向靶點(diǎn)輸送的過(guò)程,增加藥物向靶點(diǎn)輸送的過(guò)程,,CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重

30、要的4個(gè)藥酶;上述4種CYP占藥物代謝的約90%;;CYP3A4約占60%CYP2D6約占30%,是大部分抗抑郁劑的主要代謝酶?jìng)€(gè)體差異范圍一般為4~40倍;僅CYP2D6在歐洲人群中就有48種，等位基因已發(fā)現(xiàn) 53個(gè);,J Clin pharmacol 2000; 40:930~938,臨床最重要的四個(gè)藥物代謝CYP450酶,左洛復(fù)®文拉法辛西酞普蘭右旋西酞普蘭帕羅西汀氟伏沙明氟西汀,1A2,2

31、D6,,,,,,,,,2C9/10,2C19,3A3/4,?,?,?,?,?,+++,?,+,+,+,++,+++,?,+++,?,?,?,?,?,?,+++,?,?,?,?,?,+++,++,?,?,?,?,?,++,+,? No or minimal effect (<20%)**,+ Mild effect (20%-50%)**,++ Moderate effect (50%-150%)**,+++ Substant

32、ial effect (>150%)**,,**該抗抑郁藥與經(jīng)此CYP酶代謝的藥物合用時(shí)，增加后者血漿濃度水平的百分比％,常用SSRIs對(duì)P450酶的影響,強(qiáng)效酶抑制劑容易引起其他藥物藥代動(dòng)力學(xué)的改變，增加DDI的潛在風(fēng)險(xiǎn),Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner,藥物相互作用的臨床表

33、現(xiàn),各種嚴(yán)重不良反應(yīng)，如猝死、驚厥、心律紊亂、5-HT綜合征、 高血壓危象、抗精神病藥物所致惡性綜合征和譫妄耐受性差：患者對(duì)不良反應(yīng)過(guò)于“敏感”療效不佳出現(xiàn)易混淆的癥狀，可能導(dǎo)致誤診當(dāng)前治療的疾病明顯惡化撤藥癥狀或患者有覓藥行為,Sheldon H. Preskorn, et al. 2010 Guide to Psychiatric Drug Interactions. Primary Psychiatry. 2009;