圍產(chǎn)期感染相關(guān)腦損傷

1、圍產(chǎn)期感染相關(guān)腦損傷,第五屆上海國際新生兒論壇內(nèi)容匯報,絨毛膜羊膜炎的定義,必要條件：孕母發(fā)熱（≥37.8℃或≥38 ℃ ）附加條件： 胎膜早破 排除其他引起發(fā)熱的因素 子宮壓痛、母親及胎兒心動過速、羊水惡臭、 白細胞升高 臨床上：孕母發(fā)熱+其中一項附加條件即可診斷,

2、臨床應(yīng)用,臨床研究：孕母發(fā)熱≥38 ℃ +以下其中2項： -母親白細胞升高（＞15000/mm3） -母親心動過速（＞100bpm） -胎兒心動過速（ ＞100bpm） -子宮壓痛 -羊水惡臭,,隨著新生兒及母親孕期發(fā)病率的增加，在早產(chǎn)兒中的定義為:羊水中存在高病原體濃度（ ＞ 100菌落/ml）及毒力強的病原體（GBS、革蘭氏陰性菌、厭氧菌及解脲支原體）,臨床絨毛膜羊膜炎,母親分娩時發(fā)熱（ ≥38 ℃ ）

3、或母親白細胞+CRP升高（ ≥ 15000/mm3 +CRP ≥ 30mg/L） CRP ≥ 60mg/L母親無誘因下白細胞升高（ ≥ 30000/mm3 ）或 羊水惡臭或膿性,組織學(xué)絨毛膜羊膜炎,羊膜、臍帶及絨毛膜中性粒細胞浸潤臍帶炎定義：臍帶血管壁及華通氏膠中性粒細胞浸潤,臨床絨毛膜羊膜炎與組織學(xué)區(qū)別,60例神經(jīng)發(fā)育損傷的極低體重兒病例中，28%為組織學(xué)證實的臨床絨毛膜羊膜炎；而59例中無神經(jīng)發(fā)育損傷的對照組中，1

4、2%為組織學(xué)可證實的臨床改變。 Redline et al,pediatr Res 2000,47(6):721-726組織學(xué)絨毛膜羊膜炎中59%也具有臨床表現(xiàn)，但有10%的病例沒有組織學(xué)改變。 Rivora et al,Early Human Development 2011,87:253-257,臨床絨毛膜羊膜炎與組織學(xué)區(qū)別,2472例小于27周的早產(chǎn)兒進行胎盤病理兩者兼?zhèn)?8.9%臨床診斷3.3%組織學(xué)診斷

5、36.8%無異常41%,胎兒炎癥反應(yīng),胎盤絨毛膜血管炎或臍帶血管炎（臍帶炎）臍靜脈炎（累及臍靜脈）臍動脈炎絨毛膜血管炎，不伴血栓形成絨毛膜血管炎，伴非梗阻性血栓形成臍帶血管周圍炎,早發(fā)性敗血癥的危險因素,回顧性研究:在波士頓及凱撒醫(yī)療機構(gòu)14個中心隨機選取210例病例組及659例對照組,早發(fā)性敗血癥的危險因素,早發(fā)性敗血癥發(fā)生率：0.6/1000例新生兒 -胎齡34+0周 -母親產(chǎn)前最高40 ℃ -

6、胎膜早破144小時 -母親GBS感染情況：+ve， -圍產(chǎn)期抗感染使用情況：未使用或使用時間<2小時,早發(fā)性敗血癥的危險因素,早發(fā)性敗血癥的危險因素,早發(fā)性敗血癥發(fā)生率：0.3/1000例新生兒 -胎齡40+0周 -母親產(chǎn)前最高37.2 ℃ -胎膜早破2小時 -母親GBS感染情況：+ve， -圍產(chǎn)期抗感染使用情況：分娩前針GBS抗感染治 療≥2小時,早發(fā)性敗血癥的危險因

7、素,胎兒腦損傷,絨毛膜羊膜炎,,胎兒腦損傷,雙重打擊？,炎癥,早產(chǎn)兒腦癱的相關(guān)因素,12個研究中提示與臨床絨毛膜羊膜炎有關(guān)RR1.9[1.5-2.5]8個研究中提示與組織學(xué)絨毛膜羊膜炎有關(guān)RR1.5[0.9-2.5]注意：臨床絨毛膜羊膜炎研究非同質(zhì)性P=0.24，而組織學(xué)絨毛膜羊膜炎中P=0.01與囊性腦室周圍白質(zhì)軟化有關(guān)對絨毛膜羊膜炎的認識增加，臨床診斷的病例也增多，可能出現(xiàn)過度診斷僅少數(shù)研究在矯正混雜因素后仍存在統(tǒng)計學(xué)差異

8、,新生兒腦癱的相關(guān)因素（2000-2009）,12個研究中提示與臨床絨毛膜羊膜炎有關(guān)RR 2.4[1.5-3.8]8個研究中提示與組織學(xué)絨毛膜羊膜炎有關(guān)RR 1.8[1.2-2.5]注意：其中2個研究中包含足月兒研究中已矯正胎齡及其他混雜因素 Shatrov et al,Obstert Gynecol 2010;116:387-92,挪威：絨毛膜羊膜炎,回顧性研究9618例（胎齡≦31周

9、）相關(guān)結(jié)局 -腦癱（與無孕期疾病比較：9.1%vs5.7%）82702例（32-36周）相關(guān)結(jié)局 -腦癱（與無孕期疾病比較：2.1%vs0.4%） 1442508例（37-41周）相關(guān)結(jié)局 -腦癱（與無孕期疾病比較：0.3%vs0.1%）,臨床/組織學(xué)絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)兒,回顧性研究2472例<27周的新生兒比較:無胎盤病變/僅組織學(xué)改變/組織學(xué)+臨床組織學(xué)+臨床病例與BayleyⅢ

10、認知功能<70分有關(guān)（14% vs7%（無病變），8%（僅組織學(xué)改變））與腦癱、痙攣性雙癱、大運動發(fā)育落后、語言發(fā)育遲緩或行為異常無關(guān),日本：組織學(xué)絨毛膜羊膜炎,回顧性研究5849例<1500g新生兒與3歲前以下結(jié)局無關(guān) -腦癱 -發(fā)育商<70 -視力障礙 -嚴重聽力障礙 -死亡,絨毛膜羊膜炎與足月兒腦病,隊列研究：≥36周，臍帶血PH10,5分鐘阿氏評分≤5分納入25

11、8例新生兒與以下呈負相關(guān) -BSIDⅡMDI<70或BSIDⅢ認知評分<85, -第5天MRI表現(xiàn)為中重度腦損傷,絨毛膜羊膜炎與足月兒腦病,荷蘭回顧性研究：異常的輔助檢查+3個以下表現(xiàn)：晚期減速或羊水糞染，呼吸啟動延遲，臍帶血PH<7.1，1/5分鐘阿氏評分≤7分,多臟器功能衰竭納入95例新生兒，生后15天完善MIR檢查表現(xiàn)為保護因素 -無MIR腦損傷， 絨毛膜羊膜炎59% -任何MI

12、R腦損傷，絨毛膜羊膜炎39% p=0.08,絨毛膜羊膜炎:新生兒預(yù)后的雙刃劍,好處 壞處減低RDS風(fēng)險 BPD增加 遲發(fā)型感染 早發(fā)型敗血癥 腦癱Bargain et al,J Matern Fetal N

13、eonatal Med.2012Apr;25 Suppl 1:12-6,母親發(fā)熱及感染與腦癱,丹麥回顧性研究231582記錄中109例無誘因腦癱患兒，218例對照與以下有關(guān) -臨床絨毛膜羊膜炎：14%vs4%，OR3.8 [CL1.5-10.1] -孕母發(fā)熱：20%vs7%，OR3.3 [CL1. 5-7.0]注意：與組織學(xué)絨毛膜羊膜炎無明顯相關(guān)性多因素分析：臨床絨毛膜羊膜炎、IUGR、母親年齡、≥25歲、黑人、初產(chǎn)婦

14、 Wu et al,JAM,2003;290:2677-2684,極低出生體重兒-孤獨癥,91例<1500g新生兒的回顧性研究父母問卷：嬰幼兒孤獨癥改良問卷—16-30月齡MCHAT23/91 MCHAT異常與臨床絨毛膜羊膜炎有關(guān) 母親發(fā)熱：無關(guān),超聲中腦白質(zhì)損傷,既往研究證據(jù)：囊性PVL2003年前，5個研究中的2個提示絨毛膜羊膜炎與超聲中PVL有關(guān)2003年后

15、，8個研究中有3個提示與PVL有關(guān)注意： PVL發(fā)病率逐年下降囊性PVL對腦癱的陽性預(yù)測值：77%其他超聲指標難以預(yù)測腦癱的發(fā)生,總結(jié)與思考,年齡需要了解其啟動時間及持續(xù)時間早產(chǎn)兒有別于足月兒產(chǎn)科與兒科考慮問題的差異是否中間存在觸發(fā)因素導(dǎo)致的不可逆損傷？需要更可靠的生物標記物了解胎兒大腦、新生兒大腦與遠期預(yù)后的關(guān)系,糖皮質(zhì)激素對早產(chǎn)兒器官損傷的防治作用,,產(chǎn)前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（磷酸/醋酸倍他米松或地塞米松）治療可降低早產(chǎn)兒

16、RDS，腦室內(nèi)出血，NEC及死亡風(fēng)險合成糖皮質(zhì)激素可進入胎兒體內(nèi)并在12-30小時從胎兒血液中清除而母體及內(nèi)源性皮質(zhì)激素（氫化可的松）卻為早產(chǎn)兒機體所抵抗胎兒持續(xù)高皮質(zhì)激素活性可能導(dǎo)致嚴重胎盤功能不全引起生長受限，可能造成不良神經(jīng)及認知預(yù)后,隨機對照試驗研究除發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前多劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素除降低RDS風(fēng)險及嚴重度外，未發(fā)現(xiàn)其它益處由于產(chǎn)前多劑量激素治療患兒的遠期隨訪仍未完成，目前暫不推薦妊娠有早產(chǎn)征兆（胎齡<34周）產(chǎn)前1

17、-10天內(nèi)均應(yīng)給予單劑量產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素治療（倍他米松12mgx2 im q24h或地塞米松6mgx4 im q12h）,生后地塞米松全身用藥可降低慢性肺損傷、BPD風(fēng)險，薈萃分析發(fā)現(xiàn)，藥理學(xué)劑量1周內(nèi)使用仍可增加腦癱風(fēng)險，因此極早產(chǎn)兒應(yīng)該避免全身性使用日齡>10天仍無法脫機及給氧，則符合使用低于藥理學(xué)劑量的地塞米松（如總劑量<1mg/kg，共5-10天逐漸減量）指征重度BPD伴肺動脈高壓不推薦全身使用糖皮質(zhì)激素,最近有一

18、項還未發(fā)表的隨機盲法試驗納入863名，出生胎齡在23-28周隨機吸入布地奈德或安慰劑，生后早期開始持續(xù)到糾正胎齡32周治療組可增加無BPD幸存者（p=0.05）,且降低糾正胎齡至36周時的中重度BPD的發(fā)生率（p=0.004），但關(guān)于該治療的遠期預(yù)后仍需進一步研究另外一項關(guān)于出生超過2周的極早產(chǎn)兒（胎齡<28周）的試驗顯示地塞米松可能阻止這些仍需給氧及機械通氣患兒的肺損傷進程。,振幅整合腦電圖預(yù)測極早早產(chǎn)兒腦損傷及遠期不良

19、神經(jīng)預(yù)后的效果,研究對象胎齡<32周，排除先天性顱腦畸形、染色體病、遺傳性及代謝性疾病至少完成aEEG、頭顱超聲、頭顱MRI中的一項， aEEG于出生后72小時內(nèi)監(jiān)測，監(jiān)測時間≧4個小時，頭顱超聲于生后3天內(nèi)進行第1次檢查，以后每周1次直至生后4周，頭顱MRI于糾正胎齡40周,隨訪至糾正胎齡18個月，記錄有無腦癱、嚴重視力或聽力障礙，智力低下、死亡等不良神經(jīng)預(yù)后。納入342例合格的早產(chǎn)兒，其中152例完成aEEG，210例完成

20、頭顱MRI，101例完善了三項檢查失訪18例，預(yù)后正常262例，預(yù)后不良62例（包括死亡31例）結(jié)果出生后72小時內(nèi)aEEG異常程度與早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷程度呈正相關(guān)（p<0.0001）,但與顱內(nèi)出血的程度無關(guān)（p<0.186）,早產(chǎn)兒生后72小時內(nèi)aEEG、1月內(nèi)頭顱超聲、糾正胎齡40周頭顱MRI異常均與糾正胎齡18個月時的不良神經(jīng)預(yù)后相關(guān)，敏感性和特異性分別為： aEEG（75%，60.9%）、頭顱超聲（65.2%，6