妊娠與肝臟疾病

1、肝臟疾病與妊娠,鄂州婦幼保健院 金百靈,育齡肝病患者能否懷孕？妊娠前、妊娠中、生產時及生產后應當如何處理？這是長期困擾臨床肝病和消化病醫(yī)師及廣大肝病患者的常見而重要的問題，其關注的焦點是母體與胎兒的安全性。,針對這些問題，美國胃腸病學院于２０１６ 年２ 月發(fā)布了《肝臟疾病與妊娠》這一臨床指南，旨在對罹患肝病的妊娠婦女所面臨的診斷和處理問題進行較全面的述評，并采用“推薦意見分級的評估、制訂和評價（GRADE）

2、系統(tǒng)對各類循證醫(yī)學證據進行評估，進而提出３６ 條診治和預防建議并指出應用這些建議時應注意靈活性和個體化?，F(xiàn)介紹如下。,1. 肝酶異常孕婦的評估 對孕婦肝臟生化實驗異常的解讀，應建立在了解妊娠正常生理改變的基礎上。 即使是在相對年輕和健康的人群中，孕婦肝臟生化實驗異常的發(fā)生率仍為３％ ～ ５％ 。 某些肝臟生化實驗的結果在非妊娠個體可能提示肝臟或膽道功能異常，但事實上對妊娠婦女可能屬于“正?！爆F(xiàn)象。

3、 另一方面，對妊娠期肝臟生化實驗異常的結果應進行適當評估，因為不論是對母體還是新生兒，某些在妊娠期新診斷的疾?。ɡ绨捳钚愿窝住⒁倚透窝祝┛赡苄枰⒓锤深A。,在妊娠期，與胎盤相關的一些指標如ＡＬＰ 和甲胎蛋白水平會升高，而受血液稀釋影響的一些指標如白蛋白和血紅蛋白水平會降低。除此之外，大部分肝臟生化指標通常保持在正常范圍內，如ＡＳＴ／ ＡＬＴ、膽紅素、凝血酶原時間／國際標準化比值、５′ －核苷酸酶及ＧＧＴ 等。 需要指出的是

4、，妊娠期心輸出量較平時升高４０％ ～４５％ ，主要是腎臟、子宮和皮膚系統(tǒng)血流量有實質性增加，而肝臟血流的改變很小，這提示其占心輸出量的總比例是相對下降的。因此，氨基轉移酶和膽紅素的任何異常均需進一步進行評估（圖１）,第一步先要評估孕婦肝臟生化實驗異常是否與非孕期患者一致。應根據臨床表現(xiàn)進行全面的病史調查、體格檢查和標準的血清學實驗。經初步評估后可將患者分為２ 類： （１）與妊娠無關的預先或同時存在的指標異常； （２）與妊娠相

5、關的指標異常。,２　影像檢查 妊娠期間在臨床上可能有必要對肝臟及其脈管和膽道系統(tǒng)進行影像檢查。任何有氨基轉移酶水平異常或黃疸的孕婦，首先應進行腹部超聲影像檢查。超聲檢查應用的是聲波而不是電離輻射，不論是否應用多普勒成像，均不會對胎兒產生任何副作用。因此，孕期超聲檢查并無任何禁忌證，應作為孕期影像檢查的重要選擇。,推薦意見（推薦強度／證據質量等級）,初始評估１．肝臟生化實驗異常的妊娠婦女應與非妊娠婦女一樣接受標準檢查（Ｓ／ Ｖ

6、Ｌ）。,妊娠期影像檢查２．超聲檢查是安全的；若肝臟生化實驗異常提示孕婦存在膽道疾病，應優(yōu)先選用超聲成像進一步檢查（Ｓ／ ＶＬ）。３．無釓的磁共振成像（ＭＲＩ）在妊娠第２、３期可以應用（Ｃ／ ＶＬ）。４． ＣＴ 有導致胎兒畸形和兒童期血液惡性腫瘤的風險，但可審慎采用最低放射量方案［２ ～５ 拉德（ｒａｄ）］進行檢查（Ｃ／ ＶＬ）。,妊娠期內鏡檢查５．妊娠期內鏡檢查是安全的，但如有可能應推遲至妊娠第２ 期進行（Ｓ／ ＶＬ）。６．

7、哌替啶和二異丙酚可用做妊娠婦女內鏡檢查時的鎮(zhèn)靜劑（Ｓ／ Ｍ）。,妊娠期膽道疾病的處理７．孕婦出現(xiàn)膽汁性胰腺炎、有癥狀的膽總管結石病和（或）膽管炎等需要積極進行干預的膽道疾病，是可以進行經內鏡逆行胰膽管造影檢查的指征。但必須盡最大可能控制胎兒暴露于Ｘ 線（Ｓ／ Ｌ）。８．對于有癥狀的膽囊炎，應采用腹腔鏡膽囊切除術給予早期外科干預（Ｓ／ Ｌ）。,妊娠期肝臟腫塊 ９．妊娠期間，對于無癥狀性血管瘤和局灶性結節(jié)性增生（ＦＮＨ），不需要

8、進行常規(guī)影像檢查或監(jiān)控（Ｓ／ ＶＬ）。１０．妊娠期間，對于肝腺瘤應采用超聲檢查以監(jiān)控其生長狀況。肝腺瘤較大（＞５ ｃｍ）的患者，在妊娠前應先行予以切除（Ｓ／ Ｌ）。,妊娠期特有的肝病妊娠劇吐（ＨＧ）１１． ＨＧ 的治療為支持性的，且可能需要住院治療（Ｓ／ ＶＬ）。妊娠肝內膽汁淤積癥（ＩＨＣＰ）１２．由于ＩＨＣＰ 使得胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥的風險增加，建議在３７ 周時早產（Ｓ／ ＶＬ）。１３．對于ＩＨＣＰ 孕婦，應給予熊去氧膽酸（

9、ＵＤＣＡ）１０ ～１５ ｍｇ／ ｋｇ，以改善癥狀（Ｓ／ Ｍ）。,先兆子癇和子癇１４．與肝臟相關的先兆子癇可增加重度先兆子癇的診斷。妊娠３６周后，重度先兆子癇的孕婦應立即生產，以降低母體和胎兒的并發(fā)癥（Ｓ／ VＬ）。溶血、肝酶升高及血小板減少（ＨＥＬＬＰ）綜合征１５．孕婦發(fā)生ＨＥＬＬＰ 綜合征應立即給予生產，尤其是在妊娠３４ 周以后（Ｓ／ ＶＬ）。１６．在生產前應考慮輸注血小板，使之達到４０ ０００ ～５０ ０００ 個／ μｌ，

10、尤其是在可能需要進行剖宮產時（Ｃ／ ＶＬ）。,妊娠急性脂肪性肝?。ǎ粒疲蹋校保罚l(fā)生ＡＦＬＰ 的婦女應當立即給予生產；觀望性處理是不適當的（Ｓ／ ＶＬ）。１８．所有發(fā)生ＡＦＬＰ 的婦女及其孩子均應接受長鏈３ － 羥?；o酶Ａ 脫氫酶（LCHAD）分子檢測（Ｃ／ Ｍ）。１９．應密切監(jiān)測ＡＦＬＰ 婦女的后代是否有ＬＣＨＡＤ 缺乏的表現(xiàn)，包括低酮性低血糖癥和脂肪肝（Ｃ／ ＶＬ）。,妊娠期甲型肝炎、戊型肝炎、單純皰疹病毒（ＨＳＶ）感染

11、２０．急性肝炎孕婦應接受急性肝損傷常見病原體檢測，包括甲型、乙型、戊型肝炎病毒和ＨＳＶ 等（Ｓ／ ＶＬ）。２１．對于疑為ＨＳＶ 感染的急性肝炎孕婦，應給予阿昔洛韋治療（Ｓ／ ＶＬ）。,妊娠期乙型肝炎２２．對所有ＨＢＶ 感染母親所生的嬰兒，均應采用乙型肝炎免疫球蛋白（ＨＢＩＧ）和ＨＢＶ 疫苗進行串聯(lián)主動和被動免疫預防，以阻斷圍產期傳播（Ｓ／ Ｌ）。２３．對于有慢性ＨＢＶ 感染且病毒載量較高（＞１０６拷貝／ ｍｌ 或＞２００ ００

12、０ ＩＵ／ ｍｌ）的婦女，應在妊娠第３ 期采用替諾福韋或替比夫定進行抗病毒治療，以減少圍產期ＨＢＶ 傳染（Ｓ／ Ｌ）。２４．對于ＨＢＶ 陽性的孕婦，不應選擇性采用剖宮產，以預防胎兒感染（Ｓ／ ＶＬ）。２５．母乳喂養(yǎng)對嬰兒健康十分重要，應允許有慢性ＨＢＶ 感染的婦女進行哺乳（Ｓ／ ＶＬ）。,妊娠期丙型肝炎２６．凡有感染ＨＣＶ 風險的婦女均應接受抗－ ＨＣＶ 篩查。但對于沒有ＨＣＶ 感染風險的婦女，不應進行這種篩查（Ｓ／ Ｌ）。２

13、７．對感染ＨＣＶ 的婦女及其胎兒，應最大限度控制侵入性操作，例如羊水穿刺術、侵入性胎兒監(jiān)測，從而預防丙型肝炎的垂直傳播（Ｓ／ ＶＬ）。２８．對于ＨＣＶ 陽性的孕婦，不應選擇性采用剖宮產，以預防胎兒感染（Ｓ／ ＶＬ）。２９．母乳喂養(yǎng)對嬰兒健康十分重要，應允許有慢性ＨＣＶ 感染的婦女進行哺乳（Ｓ／ ＶＬ）。３０．對孕婦丙型肝炎，不應進行治療用以控制ＨＣＶ 感染或降低垂直傳播風險（Ｓ／ ＶＬ）。,其他慢性肝病和肝移植３１．患有自身免

14、疫性肝炎（ＡＩＨ）的孕婦應繼續(xù)接受糖皮質激素和（或）硫唑嘌呤（ＡＺＡ）治療（Ｓ／ ＶＬ）。３２．患有原發(fā)性膽汁性肝硬化（ＰＢＣ）的孕婦應繼續(xù)接受熊去氧膽酸（ＵＤＣＡ ）治療（Ｓ／ ＶＬ）。３３．患有Ｗｉｌｓｏｎ 病（ＷＤ）的孕婦應繼續(xù)接受青霉胺、曲恩汀或鋅劑治療，但如有可能應減少劑量（Ｓ／ ＶＬ）。３４．疑有門靜脈高壓癥的孕婦在妊娠第２ 期應接受胃腸內鏡篩查，以判斷是否有食管靜脈曲張（Ｓ／ Ｌ）。３５．發(fā)現(xiàn)較大食管靜脈曲張的孕婦

15、應接受β 阻滯劑和（或）血管結扎治療（Ｃ／ ＶＬ）。３６．有肝移植史的孕婦應繼續(xù)接受除麥考酚酸以外的免疫抑制治療（Ｓ／ Ｍ）。,放射量＞１００ ｒａｄ 與致畸性之間的關系已明確建立，可導致生長受限和小頭畸形。最大暴露危險期是在妊娠第８ ～ １５周。 放射量＜５ ｒａｄ 時，胎兒異常和生長受限的風險似不增加。,胎兒暴露于放射線的劑量，從常規(guī)胃腸道影像檢查時單次腹部攝片的１００ ｍｒａｄ，到鋇劑灌腸或小腸系列檢查的２ ～ ４ ｒ

16、ａｄ，再到ＣＴ 的３． ５ ｒａｄ。 若超聲檢查結果不確定且有必要進一步影像檢查，明智而慎重的考慮是采用無釓的ＣＴ 或ＭRI以便對急性病癥做出快速診斷。,ＣＴ 使用的口服或靜脈造影劑含有碘衍生物，在動物實驗中似無致畸跡象。然而有報道顯示，孕期暴露于碘化造影劑可引起新生兒甲狀腺功能減退。 不推薦應用釓作為造影劑，因其可透過胎盤，經胎兒腎臟排泄到羊水中并長期存在，使得胎兒肺臟和胃腸系統(tǒng)長期暴露于釓劑，造成潛在損傷。動物

17、研究也顯示，暴露于大劑量釓劑可引起自發(fā)性流產、骨骼和內臟異常。,所幸在孕期需要進行肝活組織檢查的情況是很少見的，絕大多數病因均可通過生化學、血清學和臨床參數得以確認。然而，若需肝活組織檢查，則經皮肝穿刺是安全的。也可經靜脈肝活組織檢查，但會伴隨０． ０５ ～０． １ ｒａｄ 的有限放射暴露。,孕婦肝臟生化異常的檢查分析　ＡＩＨ、Ｗｉｌｓｏｎ 病等；ＨＥＶ：戊型肝炎病毒；ＰＣＲ：多聚酶鏈式反應,,有關孕期內鏡檢查的安全性和有效性研究資

18、料有限。但若對風險、收益、臨床需求進行仔細評估，則孕期內鏡檢查也是安全和有效的。 過度鎮(zhèn)靜可能會導致低血壓和缺氧，或某種體位可壓迫下腔靜脈，導致子宮血流下降和胎兒缺氧。 患者應采取左側臥位，以避免血管壓迫，并應積極管理靜脈補液,關于孕期內鏡檢查所需的鎮(zhèn)靜劑，目前美國食品和藥品監(jiān)督管理局（ＦＤＡ）的孕期藥品目錄中并無Ａ 類鎮(zhèn)靜劑可選。 苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑屬于妊娠Ｄ 類藥品，已知可引起先天畸形，應避免在孕婦中

19、使用。 孕期最常用的一種鎮(zhèn)靜劑是阿片類止痛劑哌替啶，但目前已被二異丙酚等更短效的制劑所代替，其引起呼吸抑制和癲癇發(fā)作的風險更小。哌替啶可通過胎盤，轉換為長效的去甲哌替啶，因此應避免在妊娠晚期重復給藥或延長給藥，此即所謂妊娠Ｃ 類藥物。,丙泊酚是妊娠Ｂ 類麻醉劑，作用時間十分短暫，患者可迅速蘇醒，因此對于孕婦患者特別有益。應用丙泊酚時，麻醉師應密切監(jiān)測呼吸功能。,在內鏡檢查前，咨詢產科、麻醉科和外科的觀點是必要而有益的。

20、 如有可能，應延遲至妊娠第２ 期進行內鏡檢查，并應當特別注意對母體和胎兒的監(jiān)測，預防誤吸。,４　妊娠期膽道疾病的處理 孕期由于雌激素水平增加，導致膽固醇過飽和及膽石形成增加，因此膽石癥比較常見。孕婦膽石癥的發(fā)病率約為３． ５％ 。 膽囊炎是位列第二的孕期最常見的外科情況，在孕婦中的發(fā)病率約為１ ／１６００ ～ １ ／１０ ０００。 若實驗室檢查提示可能為膽道疾病，則首先考慮腹部超聲診斷，其診斷膽結石的敏感性

21、達９５％ 。 膽汁性胰腺炎、有癥狀的膽總管結石以及膽囊炎，若不進行干預可導致胎兒后果不良。多系列研究報道了ＥＲＣＰ（內窺鏡逆行性膽胰管照影） 的安全性，但部分研究報道其可導致胰腺炎風險增加（１６％ ）。 應盡可能通過限制放射暴露時間、體外胎兒防護以及調整患者體位等措施減少胎兒的放射暴露。,以往對孕期有癥狀的膽囊炎采取保守處理，但新近資料顯示這種處理方法的癥狀復發(fā)率較高（４０％ ～ ９０％ ），若不及時干預，則住院率

22、、早產率及自然流產率均增加。發(fā)生膽結石性胰腺炎則預示胎兒病死率增高（１０％ ～ ６０％ ）。因此，在ＥＲＣＰ之后應優(yōu)先考慮早期采用腹腔鏡下膽囊切除術進行外科干預。 新近一項研究對９７１４ 例在孕期進行膽囊切除術的婦女進行了分析，結果顯示住院時間較非妊娠婦女延長，母體和胎兒出現(xiàn)并發(fā)癥的概率分別為４． ３％和５． ８％ 。,５　妊娠期肝臟腫塊 孕期發(fā)現(xiàn)的肝臟腫塊很少，且多為良性。血管瘤、ＦＮＨ 和肝腺瘤可通過常

23、規(guī)超聲影像檢查發(fā)現(xiàn)。進一步明確診斷可能需要ＭＲＩ 和標記紅細胞掃描。巨大血管瘤患者可能無癥狀，也可能有疼痛或腹部發(fā)脹等不適。血管瘤的自發(fā)破裂特別罕見，即使是巨大的病灶，因此對無癥狀患者進行常規(guī)隨訪和經陰道分娩是安全的。,ＦＮＨ 在孕婦的發(fā)病率約為３％ ，多系列病例研究提示常規(guī)妊娠的臨床結果是良好的。由于激素的刺激，肝腺瘤在孕期生長的風險較大，應采用超聲檢查進行監(jiān)測。若育齡年輕婦女被診斷為巨大肝腺瘤，應適當咨詢和隨訪。若肝腺瘤超過５ ｃｍ

24、 或生長速度異常加快，則在妊娠前應給予外科或放射干預。,對肝臟局部病變的診斷和處理意見詳見相關ＡＣＧ 臨床指南。,６　妊娠期特有的肝病 多種肝損傷是妊娠期所特有的，通常在分娩后得以消退。 必須準確分辨這類損傷及其對母體和胎兒健康的潛在影響。孕齡是重要的診斷線索，有助于進行診斷評估，因為這類損傷往往僅在妊娠的某個階段出現(xiàn)。詳細的病史調查（包括孕前情況、高危行為和用藥史等）和體格檢查是十分必要的。,妊娠期特有的肝

25、病,１　妊娠初期３ 個月　 ＨＧ 的定義是持續(xù)嘔吐，體質量減輕達孕前的５％或更多，脫水，酮癥。ＨＧ 孕期發(fā)生率僅約０． ３％ ～２％ ，發(fā)生在妊娠早期，妊娠２０ 周后往往消退。危險因素包括葡萄胎、多胎妊娠、滋養(yǎng)層細胞病、先前曾有ＨＧ 以及胎兒發(fā)育異常（三倍體胎兒、２１ 三體綜合征、胎兒水腫）等。 ＨＧ 時肝臟生化實驗異常比較多見，嘔吐停止后則恢復正常。５０％ ～ ６０％住院治療的ＨＧ 孕婦均可有血清氨基轉移酶輕度

26、升高。黃疸和肝臟合成功能障礙比較少見。 雖然ＨＧ 孕婦的低出生體質量（ＬＢＷ）嬰兒、小于胎齡嬰兒、早產及較差的５ ｍｉｎ Ａｐｇａｒ 評分發(fā)生率升高，但結局通常是良好的。 對ＨＧ 的處理是支持性的，但若出現(xiàn)電解質紊亂和脫水，常需住院治療。,２　妊娠第２、３ 期,２． １　妊娠肝內膽汁淤積癥（ＩＨＣＰ）　妊娠期最常見的肝病，發(fā)病率為０． ３％ ～ ５． ６％ ?；颊叱掷m(xù)瘙癢，典型部位在手掌和足底，身體其他部位也可出現(xiàn)

27、瘙癢，伴膽汁酸水平升高，產后則消退。黃疸的發(fā)病率＜２５％ ，通常發(fā)生在瘙癢出現(xiàn)之后。若存在黃疸，有必要進一步評估是否由其他原因所致。脂肪吸收不良可導致脂溶性維生素缺乏，需要給予補充。,ＩＨＣＰ 的危險因素包括孕婦年齡較大、既往有口服避孕藥所致的膽汁淤積史、有ＩＨＣＰ 個人史和家族史。某些研究提示，ＩＨＣＰ 在丙型肝炎、膽石癥及非酒精性脂肪性肝?。ǎ危粒疲蹋模┗颊吡餍新瘦^高。 若膽汁淤積在產后仍不消退，應注意追溯其他病因。

28、 ＩＨＣＰ患者膽汁酸水平通常＞１０ μｍｏｌ／ Ｌ，伴有膽酸水平升高和鵝去氧膽酸水平下降。膽汁酸水平升高（＞ ４０ μｍｏｌ／ Ｌ）是鑒別ＩＨＣＰ 較高風險的因素之一，并且可能是唯一存在的生化異常。 膽汁酸水平還與胎兒窘迫相關。當膽汁酸水平＞４0 μｍｏｌ／ Ｌ時，可發(fā)生許多并發(fā)癥。 氨基轉移酶水平也可升高，可達＞１ ０００ Ｕ／ Ｌ。 應進行超聲檢查以除外膽石癥。,母體的結局

29、通常是良好的，但可能存在胎兒窘迫、早產、早熟及胎兒死亡等風險。鼓勵在妊娠第３７ 周給予早產，因為在妊娠最后１ 個月胎兒死亡更為常見，而在３７ 周之前則很少見。,ＩＨＣＰ 的一線治療藥物是ＵＤＣＡ，劑量為１０ ～ １５ ｍｇ／ ｋｇ 母體質量。孕婦和胎兒對ＵＤＣＡ 的耐受性均良好。ＵＤＣＡ 可增加膽鹽排出泵的表達，增加胎盤膽汁轉運蛋白。ＵＤＣＡ 可矯正胎兒血清膽汁酸的模式，且在羊水和臍帶血中的蓄積很少。 新近一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受

30、ＵＤＣＡ 治療的孕婦，其結果較好，瘙癢減輕，肝酶水平改善，并有可能改善胎兒的結局。ＵＤＣＡ 在控制瘙癢方面較考來烯胺或地塞米松更為有效。 如有必要也可應用地塞米松，以促進胎兒在分娩前的肺臟成熟，這是因為ＩＨＣＰ 時胎兒早產率較高。,２． ２　先兆子癇和子癇　 先兆子癇的特點是在妊娠２０ 周后出現(xiàn)新發(fā)作的高血壓（收縮壓≥１４０ ｍｍ Ｈｇ 或舒張壓≥９０ ｍｍ Ｈｇ）和蛋白尿（≥３００ ｍｇ／２４ ｈ）。出現(xiàn)器官功能障礙（

31、可有肝臟腫大和肝細胞損傷）提示重度先兆子癇。高達７． ５％的孕婦可能發(fā)生先兆子癇，但僅２５％的先兆子癇病情嚴重。 肝臟受損并非常見表現(xiàn)，但其發(fā)生時癥狀往往是非特異性的。 癲癇大發(fā)作時則表示發(fā)生子癇。 肝臟受累可表現(xiàn)為上腹部或右上腹部疼痛，可能是由于肝腫大牽拉肝包膜所致。肝損傷可能是血管收縮和纖維蛋白在肝臟沉積的結果。 ＡＳＴ 和ＡＬＴ 升高可能十分顯著。 并發(fā)癥可有肝包膜下血腫和肝破裂。,肝臟生化異

32、常的程度與母體而非胎兒的不良后果相平行。不能單純依賴肝臟生化實驗來指導臨床決策，因為即使肝酶正常也不能除外肝病。有建議采用觀察療法直至妊娠３４ 周后，以限制胎兒發(fā)病率。 然而有研究顯示，生產是唯一的治愈性途徑，且在妊娠３６ ～３７ 周后繼續(xù)妊娠并無明顯益處。,２． ３　ＨＥＬＬＰ 綜合征　 較少見，但常與高達２０％的重度先兆

33、子癇／子癇病例并發(fā)。雖然本病通常發(fā)生于妊娠２８ ～３６ 周，但約３０％在產后第１ 周出現(xiàn)癥狀。 危險因素包括大齡妊娠、初次妊娠及多胎妊娠等。 ＨＥＬＬＰ 綜合征的診斷多依賴對典型實驗室檢查結果的識別，例如溶血性貧血表現(xiàn)伴血小板＜ １００ ０００ ／ μｌ，血清ＡＳＴ、ＡＬＴ、膽紅素及乳酸脫氫酶水平升高。 臨床上并無特異征象，且某些ＨＥＬＬＰ 綜合征孕婦可能是無癥狀的。右上腹或上腹痛、惡心、嘔吐、全身疲乏、頭痛、水

34、腫及體質量增加是常見的主訴。 可能會出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，發(fā)生率高達８０％ 。黃疸少見，僅見于約５％的患者。,母體的結果可能比較嚴重，病死率為１％ ～ ３％ 。病情進展可以很快，但實驗室檢查結果通常在產后４８ ｈ 恢復正常。 胎兒的預后與生產時的胎齡和出生時的體質量密切相關。 肝臟的后果包括肝臟梗死、包膜下血腫和肝實質內出血等。當ＡＬＴ 或ＡＳＴ ＞１０００ Ｕ／ Ｌ，或腹痛放射至右肩部時，橫斷面成像較超聲檢查有助于

35、更準確地排除肝臟并發(fā)癥。右上腹疼痛伴發(fā)熱時，應懷疑肝臟梗死；而腹部腫脹或休克表現(xiàn)則提示肝臟破裂。,對于許多伴有肝臟血腫的情況，支持治療是適宜的；但肝臟血腫增大，或有證據顯示肝臟破裂伴血流動力學不穩(wěn)，應給予外科治療。 另有報道，病情穩(wěn)定的孕婦采用經皮穿刺肝動脈栓塞治療獲得成功。對于經過標準的干預治療而肝臟仍持續(xù)失代償的患者，有報道肝移植也是有效的補救治療措施。,糖皮質激素通常是ＨＥＬＬＰ 綜合征治療方案的一部分，尤其是在妊娠＜

36、３４ 周、處于觀察性處理期間、胎兒肺部成熟加速的階段。 密西西比大學發(fā)明的“密西西比治療方案包括糖皮質激素、硫酸鎂和收縮壓控制，常被用來作為ＨＥＬＬＰ 綜合征孕婦的標準處理方案。 然而，新近一項循證醫(yī)學回顧研究發(fā)現(xiàn)，雖然地塞米松能較顯著改善血小板計數，但孕婦ＨＥＬＬＰ 綜合征的發(fā)病率和病死率或圍產期嬰兒的死亡風險并無明顯改善。 血小板減少癥可以十分顯著，輸注血小板并無禁忌證，建議在有侵入性操作時血小板應補充至＞４

37、０ ０００ ／ μｌ。,２． ４　妊娠急性脂肪性肝?。ǎ粒疲蹋校?是一種罕見的、威脅生命的疾病，其特點是肝臟微泡性脂肪浸潤，可導致肝衰竭。被診斷時的中位孕齡為３６ 周。 危險因素包括雙胎妊娠和低ＢＭＩ。 早期診斷、立即生產和支持治療對于優(yōu)化母體和胎兒的預后是必要的，因為產后的臨床過程依賴于出現(xiàn)癥狀和終止妊娠之間的間隔。 若肝功能不能迅速改善，則進行肝移植評估可為患者提供最大的生存機會。

38、 臨床癥狀為非特異性的，主要有惡心、嘔吐、腹痛等。近一半的這類患者伴發(fā)先兆子癇。,氨基轉移酶顯著升高和高膽紅素血癥是典型的生化異常。 肝衰竭的表現(xiàn)有肝功能異常、肝性腦病、凝血異常和低血糖癥等。腎功能不全和胰腺炎比較常見。 ＡＦＬＰ 的診斷通常依據相應的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像檢查結果。,斯旺西標準包括１４ 條指標： （１）嘔吐；（２）腹痛；（３）煩渴、多尿；（４）腦?。唬ǎ担┠懠t素升高（＞１４ μ

39、ｍｏｌ／ Ｌ）；（６）低血糖癥（＜ ４ ｍｍｏｌ／ Ｌ）；（７）尿素升高（＞３４０ μｍｏｌ／ Ｌ）；（８）白細胞增多（＞ １１ × １０６ ／ Ｌ）；（９）超聲檢查發(fā)現(xiàn)腹水或光亮肝；（１０）ＡＳＴ 或ＡＬＴ 升高（＞ ４２ Ｕ／ Ｌ）；（１１）血氨升高（＞ ４７ μｍｏｌ／ Ｌ）；（１２）腎功能受損（肌酐＞１５０ μｍｏｌ／ Ｌ）；（１３）凝血異常（凝血酶原時間＞ １４ ｓ，或活化部分凝血酶時間＞３４ ｓ）；（１４）肝活組織

40、檢查顯示微泡性脂肪變性。 若無其他病因存在，則符合上述６ 條或更多，即可診斷ＡＦＬＰ。,斯旺西標準在英國（孕婦ＡＦＬＰ 發(fā)病率為５ ／１００ ０００）的一項大隊列研究中被證明是有效的，其與ＡＦＬＰ 的臨床診斷有著很好的一致性。在懷疑妊娠相關肝病并接受肝活組織檢查的婦女中進行的一項大型研究顯示，應用斯旺西標準篩查肝臟微泡性脂肪變性的陽性預測值為８５％ ，陰性預測值為１００％ 。 心臟、肝臟和骨骼肌往往受累。病例

41、報告證實了臨床表型的異質性，包括低酮性低血糖癥、脂肪肝、嬰兒膽汁淤積和低鈣血癥等。,妊娠期其他原因急性肝病,１.甲型肝炎　 雖然急性ＨＡＶ 感染與早產和胎膜早破相關，但有報道認為其對母體和胎兒并無明顯影響。妊娠狀態(tài)似乎并不改變急性ＨＡＶ 感染的病程。盡管如此，急性肝炎孕婦仍應檢測抗－ ＨＡＶ ＩｇＭ，因為有報道ＨＡＶ 也可發(fā)生垂直傳播，甚至可在新生兒病房發(fā)生爆發(fā)流行。除了加強感染的預防控制，美國疾病預防控制中心還推薦，若母體

42、在生產前２ 周內感染ＨＡＶ，則對新生兒應用ＨＡＶ 免疫球蛋白。 治療措施主要是支持性的。,２.　戊型肝炎　 ＨＥＶ 感染與妊娠的相關性引人注目，東南亞地區(qū)報道ＨＥＶ 感染可增加急性肝衰竭（ＡＬＦ）的風險，導致母體和胎兒的高病死率。在歐美國家，盡管可能因為警惕性不足而導致低估ＨＥＶ 感染，但急性ＨＥＶ 感染確實是少見的。然而，急性肝炎孕婦仍應接受抗－ ＨＥＶ ＩｇＭ 檢測，以提高預見性，警惕進展為ＡＬＦ 并可能

43、需要進行肝移植評估。 治療措施一般也是支持性的。,３.　ＨＳＶ 肝炎　很罕見，但美國孕齡婦女ＨＳＶ 血清流行病學調查陽性比較普遍，ＨＳＶ 肝炎的臨床線索是發(fā)熱、上呼吸道感染癥狀或實驗室檢查顯示無黃疸性重度肝炎。其特殊的皮膚黏膜損害存在于＜５０％的病例；若急性肝炎孕婦出現(xiàn)這種表現(xiàn)，應高度懷疑ＨＳＶ 感染。 ＨＳＶ 肝炎很難診斷，而據報道其病死率可高達７４％ ，疑有ＨＳＶ 肝炎時應進行ＨＳＶ ＰＣＲ檢測。

44、 推薦對懷疑ＨＳＶ 肝炎的孕婦給予經驗性阿昔洛韋治療。美國婦產科學會推薦，對先前有ＨＳＶ 感染的孕婦，在妊娠３６周時給予阿昔洛韋，以預防ＨＳＶ 復發(fā)和母嬰垂直傳播。越早治療越能改善預后，應立即給予阿昔洛韋治療。若ＨＳＶ ＰＣＲ 陰性，可考慮停用阿昔洛韋。,４.急性乙型肝炎　妊娠期可能會發(fā)生急性ＨＢＶ 感染，但可能難以與ＨＢＶ感染復發(fā)相鑒別。推薦對急性肝炎孕婦進行ＨＢｓＡｇ和抗－ＨＢｃ ＩｇＭ檢測。孕期ＨＢＶ感染的處理參見下文。,慢

45、性肝病、肝硬化和肝移植,１.　乙型肝炎　慢性ＨＢＶ感染是引起肝硬化和肝細胞癌的重要原因之一。據估計，全球慢性ＨＢＶ 感染人數達３． ５ 億以上。ＨＢＶ 的母嬰傳播（ＭＴＣＴ）仍然是新發(fā)ＨＢＶ 感染病例的重要來源。原因包括，在某些流行區(qū)未充分執(zhí)行乙型肝炎疫苗和ＨＢＩＧ 預防方案，或免疫預防失敗。,形成慢性ＨＢＶ 感染的風險與暴露時的年齡密切相關。在嬰兒、幼兒和低齡兒童、成人時期感染ＨＢＶ，轉變?yōu)槁缘娘L險分別約為９０％ 、５０％ 和５％

46、。 ＭＴＣＴ 的發(fā)生率也與母體ＨＢｅＡｇ 狀態(tài)密切相關，ＨＢｅＡｇ 陽性和陰性的母親發(fā)生ＭＴＣＴ的風險分別為７０％ ～９０％和１０％ ～４０％ 。標準的主動－被動預防措施阻斷ＭＴＣＴ 的概率達９５％左右。 但新近有研究回顧性分析１９７５ － ２０１１ 年的數據顯示，對于高病毒載量的母親，上述主動－被動免疫預防方法阻斷ＭＴＣＴ 的失敗率高達８％ ～３０％ 。推測免疫預防失敗的原因包括：母體病毒血癥水平高，宮內感染，

47、或ＨＢｓＡｇ 變異。 因此臨床上仍有必要對免疫預防失敗的原因進行鑒別，并尋找安全有效的方法來降低ＭＴＣＴ 發(fā)生率。,母體高病毒血癥與孕期發(fā)生ＨＢＶ 傳播的最高風險相關。新近一些研究支持重新考慮選擇性剖宮產以減少ＭＴＣＴ 發(fā)生率；其中一項薈萃分析認為，與單純免疫預防相比，同時選擇剖宮產可使ＭＴＣＴ 的絕對風險下降１７． ５％ 。然而，其他研究并未發(fā)現(xiàn)選擇性剖宮產有任何益處。 北京在２００７ － ２０１１ 年進行的一項

48、關于１４０９ 例ＨＢｓＡｇ 母親所生嬰兒的研究顯示，所有嬰兒在出生時均接受適當的免疫預防，ＭＴＣＴ 的發(fā)生率在選擇性剖宮產、經陰道分娩和緊急剖宮產者分別為１． ４％ 、３． ４％ 和４． ２％ （Ｐ ＜ ０． ０５）。在母體ＨＢＶ ＤＮＡ 載量較低（＜ １０６ 拷貝／ ｍｌ 或２ × １０５ ＩＵ／ ｍｌ時，生產方式不影響ＭＴＣＴ。這提示母體ＨＢＶ ＤＮＡ 載量較高（＞ １０６ 拷貝／ｍｌ 或２ ×１０５ ＩＵ／

49、 ｍｌ）時，選擇性剖宮產對降低ＭＴＣＴ 可能有潛在益處。,越來越多的文獻支持對有免疫預防失敗高風險的孕婦（ＨＢＶ ＤＮＡ ＞ ７ ｌｏｇ１０拷貝／ ｍｌ）在晚期妊娠時應給予抗病毒治療，以減少ＭＴＣＴ 風險。 雖然某些研究建議甚至可在妊娠第１、２ 期即給予抗病毒治療并且具有良好的安全性，但從純粹為減少ＭＴＣＴ 風險的角度看，應當在妊娠第３ 期開始給予抗病毒治療，從而最大限度地控制胎兒暴露于這些藥物。 對于ＨＢＶ

50、ＤＮＡ ＜ ６ ｌｏｇ１０拷貝／ ｍｌ（２ ×１０５ ＩＵ／ ｍｌ）的孕婦，似無必要進行抗病毒治療，除非孕婦本身有需要進行抗病毒治療的肝病。,為減少ＭＴＣＴ 風險而進行的抗病毒治療，其治療終點對于計劃進行母乳喂養(yǎng)的母親，通常是在產后期直接停藥，除非母親本身的肝病有需要繼續(xù)抗病毒治療的指征。 產后任何時期停藥，均應進行密切監(jiān)測，以便及時發(fā)現(xiàn)停藥后潛在乙型肝炎發(fā)作的可能。 對于接受了適當免疫預防的嬰兒，

51、母乳喂養(yǎng)引起感染ＨＢＶ 的風險很低。目前世界衛(wèi)生組織建議對這類嬰兒可行母乳喂養(yǎng)，因為無證據顯示這會導致嬰兒感染ＨＢＶ 風險增加，即使是在未接受免疫預防的情況下。 若母親存在乳房破損或乳頭溢血等乳房疾病，則應避免母乳喂養(yǎng)。 口服核苷和核苷酸類藥物可分泌至乳汁中，盡管水平很低，但尚無資料可供判斷其對嬰兒的影響。,2.丙型肝炎　 慢性ＨＣＶ感染可導致重要的肝臟相關發(fā)病率，增加死亡率。出生前感染ＨＣＶ 的流行率一般

52、較低。孕期ＨＣＶ 感染對母親和胎兒的影響均甚微。但有資料提示，感染ＨＣＶ 的婦女出現(xiàn)胎膜早破和妊娠糖尿病的風險增加。ＡＬＴ 和病毒載量會波動，但缺乏臨床意義。在妊娠第２、３ 期，氨基轉移酶水平會下降，僅在產后才發(fā)生反彈。病毒載量在妊娠第３ 期達高峰，產后則恢復至孕前水平。 在生產時ＨＣＶ 的傳染風險僅為３％ ～ １０％ ，但垂直傳播依然是兒童期ＨＣＶ 感染的主要原因。這一風險在同時感染有ＨＣＶ 和人類免疫缺陷病毒的婦女是最高的

53、。通常認為應避免在孕期進行胎兒宮內監(jiān)測等侵入性操作。 雖然延遲（＞６ ｈ）胎膜破裂可能會增加胎兒ＨＣＶ 傳染的風險，但ＨＣＶ 垂直傳播的風險在經陰道自然分娩者較剖宮產似乎并無增加。,并無證據顯示母乳喂養(yǎng)可增加ＨＣＶ 垂直傳播的風險。但在乳腺皮膚破損或乳頭破裂等可增加ＨＣＶ 潛在暴露風險的情況下，應避免母乳喂養(yǎng)。 ＨＣＶ 感染很少需要緊急治療，這更便于推遲至分娩后進行抗病毒治療。在孕期應嚴禁使用干擾素和利巴韋林。目前尚

54、無證據支持在孕期可以進行純口服聯(lián)合抗病毒治療。,３.　其他慢性肝病 目前并無關于妊娠期間自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）、原發(fā)性膽汁性肝硬化（ＰＢＣ ）和ＷＤ 的系統(tǒng)綜述或薈萃分析，由于妊娠情況下慢性肝病用藥資料缺乏，限制了對此問題的深入討論。但有一條原則是明確的：母親越健康，則嬰兒健康的機會也越大，母體結局也越優(yōu)。因此，對罹患ＡＩＨ、ＰＢＣ 和ＷＤ 等慢性肝病的婦女，若計劃妊娠，應認真考慮對慢性肝病的優(yōu)化控制。除

55、了權衡治療方案本身的收益和風險之外，還必須認真考慮不治療妊娠狀態(tài)下慢性肝病的風險，以及此后對母體和胎兒健康的風險。,３． １　自身免疫性肝炎（ＡＩＨ）　 ＡＩＨ 與胎兒早產和損失的風險增加相關。ＡＩＨ 病情控制不充分，尤其是在妊娠前或妊娠期間未行治療或中斷治療，胎兒的結果會更差。 既往認為ＡＩＨ 在妊娠期間是靜息的，但新近數據提示ＡＩＨ 也可在妊娠期間首次出現(xiàn)活動，產時發(fā)作的風險＞ ２０％ ，產后發(fā)作的風險達３０％ ～５０

56、％ 。 ＡＩＨ 的治療是基于糖皮質激素和（或）ＡＺＡ 的免疫抑制療法。應用糖皮質激素和ＡＺＡ 保持孕婦ＡＩＨ 病情得到控制，其潛在收益可能顯著超過對母體和胎兒進行治療的相關不良反應。,３． ２　原發(fā)性膽汁性肝硬化（ＰＢＣ）　 既往文獻提示罹患ＰＢＣ的婦女妊娠結果不良。鑒于ＰＢＣ 發(fā)病年齡較大，加之以往并不鼓勵ＰＢＣ 婦女妊娠，因此有關ＰＢＣ與妊娠關系的研究十分稀缺。然而新近Ｔｒｉｖｅｄｉ 等報道，ＰＢＣ婦女妊娠也可獲

57、得母體和胎兒的良好結果。孕婦在生產后可有ＰＢＣ 發(fā)作。通常推薦的治療藥物ＵＤＣＡ 是妊娠Ｂ 類藥物。目前謹慎建議在孕期繼續(xù)應用ＵＤＣＡ 治療ＰＢＣ。,３． 3　肝硬化和門靜脈高壓癥　 有資料顯示，有肝硬化的孕婦，其早產、自發(fā)性流產以及母體和胎兒的病死率均增高。 據報道孕婦非肝硬化性門靜脈高壓癥好于肝硬化性門靜脈高壓癥的結果。 靜脈曲張破裂出血是孕期門靜脈高壓癥最常見和最嚴重的并發(fā)癥；該并發(fā)癥的風險在

58、生產時及妊娠第２ 期尤高，可能是因為血管容量增加、妊娠子宮壓迫及反復做堵鼻鼓氣動作所致。有資料顯示，高達３０％的肝硬化孕婦在孕期可發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血；若孕前即存在食管靜脈曲張，則這一比例可高達５０％ ～ ７８％ 。一次食管靜脈曲張破裂出血可使母體病死率高達２０％ ～ ５０％ ，而胎兒損失的風險更高。,考慮到出血的突發(fā)性和對生命的嚴重威脅，孕期食管靜脈曲張破裂出血與普通患者靜脈曲張破裂出血的處理很相似，重點是內鏡下止血和對母體及胎兒

59、的支持治療。 孕期內鏡診治看似安全，但必須嚴格掌握應用指征。肝硬化孕婦靜脈曲張破裂出血、相關病死率的顯著增高，對食管靜脈曲張進行篩查至少是一個中等度的指征。鎮(zhèn)靜和內鏡檢查雖有風險，但小而不顯著，其潛在收益似乎超過了風險。篩查孕期食管靜脈曲張的時機應是在妊娠第２ 期特別謹慎地進行，亦即在妊娠第１ 期胎兒已完成器官發(fā)生之后，以及在出血風險最大時即生產之前進行。血管結扎和應用β －阻滯劑是非妊娠食管靜脈曲張患者的一線處理

60、方法。,傳統(tǒng)上提倡短第２ 產程的經陰道分娩，如有必要則輔以產鉗和真空吸引。然而，若經陰道分娩產程延長，孕婦反復鼓氣，將增加食管靜脈曲張破裂出血的風險，這使得剖宮產成為一種重要的選項。 胎兒窘迫或早產時可能需要剖宮產，但這使得門靜脈高壓癥背景下外科手術部位發(fā)生出血并發(fā)癥的風險增加。 不管如何，目前并無比較經陰道產和經剖宮產孰優(yōu)孰劣的研究數據。若選擇剖宮產，明智的做法是安排血管外科給予支持，以防手術部位難以控制的側

61、支循環(huán)出血。,３． ５　肝移植　 有研究顯示，肝移植成功后，生育能力可迅速恢復，８０％的患者１ 年內月經周期可恢復正常，最早可在肝移植后數月恢復?？紤]到肝移植后１ 年可以減少免疫抑制劑的用量，發(fā)生急性細胞排斥反應和機會性感染的風險均降低，因此大多數專家提議在肝移植術后至少１ 年，部分專家提議在肝移植術后２ 年，可以考慮懷孕。關鍵是要與患者就生育能力和妊娠可能性進行及時而適當的討論，以期與母體－胎兒藥物提供者及肝移植中心達成

62、一致的管理計劃。,一項關于肝移植婦女妊娠結果的系統(tǒng)綜述顯示，與普通人群相比，此類人群的早產和剖宮產率較高。 基于調查問卷的國家移植妊娠注冊資料報道，肝移植孕婦出現(xiàn)早產、ＬＢＷ 嬰兒、母體高血壓和先兆子癇以及需要剖宮產的風險均較普通人群高。 若肝移植后６ 個月內即妊娠，則發(fā)生急性細胞排斥和移植物喪失的風險增高。 總體上，這些文獻提示肝移植婦女妊娠是安全的，并沒有什么特別的不同；如果給予仔細的處理和

63、監(jiān)測，可以取得較好的結果。關鍵是要保持移植肝的功能，以保障母體的健康，為健康妊娠和生產健康的嬰兒提供最大的機會。,關于肝移植背景以及應用他克莫司、ＡＺＡ、麥考酚酸或皮質類固醇這些免疫抑制藥物，總體上，除了麥考酚酸以外，應用環(huán)孢素、他克莫司、ＡＺＡ、西羅莫司、依維莫司和皮質類固醇對母體和胎兒的風險，似低于因停用或減量應用這些免疫抑制藥物所致的急性細胞排斥和移植肝喪失而給母體和胎兒帶來的風險。雖然據報道早產和ＬＢＷ嬰兒的風險較高，但先天畸形

64、的風險與普通人群相比似無明顯增加，且也未發(fā)現(xiàn)相關的特異性畸形模式。 若擬實施剖宮產，必須考慮依維莫司和西羅莫司對傷口愈合的潛在不利影響。 現(xiàn)已明確在孕期不應使用麥考酚酸，因其有引起先天畸形和胚胎－胎兒中毒的風險。,考慮到免疫抑制藥物對嬰兒的潛在損害和相關安全性資料，傳統(tǒng)上相關專家和學會反對在器官移植后應用免疫抑制劑的情況下進行母乳喂養(yǎng)。 新近有一些小型報告顯示，肝移植后接受免疫抑制劑治療的

65、母親進行母乳喂養(yǎng)的安全性好，對嬰兒的不良事件無或很小。 此外，關于母乳中藥物濃度的藥代動力學和藥物安全性數據提示，這些免疫抑制藥物很少排泌至母乳中。 盡管這些資料尚有限，但隨著其積累，再加上越來越認識到母乳喂養(yǎng)的重要性，這些均在促使反對母乳喂養(yǎng)的傳統(tǒng)觀念的松動，尤其是當母親希望母乳喂養(yǎng)時。,９　結論 對肝臟生化實驗異常孕婦的臨床評估依賴于對原有肝病或妊娠期特有肝病的準確判斷。審慎而及時的循證醫(yī)學處理