妊娠與風(fēng)濕性疾病2018

1、妊娠與風(fēng)濕性疾病,,2018.9.24,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,系統(tǒng)性紅斑狼瘡,干燥綜合征,強(qiáng)直性脊柱炎,風(fēng)濕病和妊娠的關(guān)系密切,風(fēng)濕免疫性疾病是一類以自身免疫為發(fā)病基礎(chǔ)，可造成多系統(tǒng)損害的慢性疾病，常見的如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、主要要累及人群為育齡期女性，多數(shù)有生育需求，有些風(fēng)濕免疫病，如抗磷脂綜合征，甚至以異常妊娠為主要臨床表現(xiàn)。加強(qiáng)風(fēng)濕性疾病妊娠及圍產(chǎn)期的管理十分重要!風(fēng)濕免疫性疾病與妊娠關(guān)系密切，二者間相互影響因疾病不同而不盡

2、相同，大部分機(jī)制尚未明確，疾病本身大多不影響患者受孕，但部分患者異常妊娠比例增高。,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）抗磷脂抗體綜合征（APS）,CONTENTS,,SLE與妊娠,01,SLE是一種多系統(tǒng)損害的自身免疫性疾病，女性發(fā)病率幾乎為男性的10倍，且多為育齡期女性，SLE患者具有正常的生殖能力，但與妊娠相互影響。SLE影響妊娠：異常妊娠比例明顯升高：妊娠失敗、早產(chǎn)、死產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲滯以及子癇與先兆子癇。妊

3、娠影響SLE病情：半數(shù)SLE患者妊娠期病情復(fù)發(fā)加重，部分患者為妊娠期初發(fā)。妊娠期處于SLE疾病活動的患者死胎與過早產(chǎn)發(fā)生率較病情穩(wěn)定的患者高3倍，晚期早產(chǎn)與新生兒低體重發(fā)生率高2倍。妊娠前3個月出現(xiàn)腎臟及血液系統(tǒng)損害是發(fā)生不良妊娠的高危因素。 SLE并非妊娠生育的禁忌！,SLE患者LH,FSH與正常人無異,狼瘡患者LH ,FSH,雌激素與正常人群無異，說明狼瘡患者卵泡能

4、夠正常發(fā)育，具備生殖能力孕激素水平:活動期患者<非活動期患者<正常人群,孕激素,妊娠期SLE復(fù)發(fā)活動的主要表現(xiàn),,,,,Less,More,皮膚表現(xiàn)（25-90%）,血液系統(tǒng)病變（10%-40%） 血小板減少最常見,關(guān)節(jié)炎（20%）,狼瘡腎炎（4%-30%）,妊娠使狼瘡腎炎活動性增加,,,,,,LN活動,多為輕度且可逆,孕時有腎功能損害更容易出現(xiàn)高血壓及持續(xù)的腎功能損害,LN病史是孕期LN活動的危險因素危險性達(dá)20

5、%-30%,孕期任何時間及產(chǎn)后半年均有LN活動可能性,妊娠期間狼瘡活動的預(yù)測因素,,有反復(fù)復(fù)發(fā)活動病史,,孕前病情活動者，孕期內(nèi)病情加重風(fēng)險增加7.25倍,孕前半年內(nèi)(包括懷孕時)病情活動,停用羥氯喹,狼瘡活動導(dǎo)致異常妊娠風(fēng)險增加,狼瘡腎炎活動是妊娠禁忌癥,LN增加妊娠丟失,LN增加狼瘡活動風(fēng)險,LN增加子癇前期風(fēng)險,LN使子癇前期提前發(fā)生,推薦1.LN緩解6個月 以上方可妊娠2.孕期應(yīng)密切監(jiān) 測LN是否活動,如何解讀相關(guān)

6、實驗室指標(biāo),,血液系統(tǒng)異常,尿檢異常,補體,Ds-DNA,ESR及CRP,貧血:1.輕度,稀釋性2.溶血性,活動 或HELLP血小板減少1.狼瘡活動 2.HELLP3.重度子癇前期,尿蛋白:1,伴有活動性尿沉渣 為LN活動2,逐日增加產(chǎn)后很快 減少提示妊高癥3,伴有免疫學(xué)異 常提示LN活動（低補體,雙鏈coomb）4,伴PLT減少不能鑒別 LN活動或妊高癥5,肝酶,尿酸升高 多見于妊

7、高癥,1,升高提示 疾病活動，尤其LN活動2,不能預(yù)測 妊娠結(jié)局3,陽性伴疾 病活動使圍生期死亡率增加4-6倍，足月妊娠降低2-3倍,1,ESR極不可靠所有孕婦均升高2,CRP或許更能反應(yīng)全身炎癥妊娠SLE疾病復(fù)發(fā)活動與CRP關(guān)系尚未系統(tǒng)驗證,妊娠多升高SLE活動多降低但是:1,單純補體低不 提示疾病活動2,狼瘡活動伴 低補體使妊娠丟失及早產(chǎn)風(fēng)險 增加3-5倍,,妊娠并發(fā)癥-類似于

8、狼瘡活動的表現(xiàn),,選擇時機(jī),一般認(rèn)為同時滿足以下條件患者可考慮妊娠: (1) 病情穩(wěn)定至少6個月，最好1年以上，無重要臟器損害(2) 停用細(xì)胞毒藥物或免疫抑制劑至少6個月(3) 服用的糖皮質(zhì)激素用量低于10-15mg相當(dāng)劑量潑尼松。 對于未滿足上述條件的患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)采取避孕措施的重要性。避免意外妊娠。,注重監(jiān)測,妊娠期患者應(yīng)在產(chǎn)科及風(fēng)濕科醫(yī)師監(jiān)測下密切隨訪。建議在妊娠前20周，每4周一次隨訪，20-28周每2周一次隨訪

9、，28周后每周一次隨訪。隨訪內(nèi)容包括仔細(xì)問診查體有無新發(fā)皮疹、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱等臨床表現(xiàn)，進(jìn)行血、尿常規(guī)、血沉、補體水平、肝腎功能、尿酸、ds-DNA、抗磷脂抗體等檢測。,預(yù)防病情活動,盡可能推遲妊娠時間嚴(yán)格把握妊娠適應(yīng)癥按計劃隨訪、嚴(yán)密觀察繼續(xù)服用妊娠期允許的藥物，不應(yīng)停用(eg,HCQ),處理措施,如果妊娠期出現(xiàn)病情活動應(yīng)根據(jù)活動情況及胎齡決定治療方案。潑尼松及甲強(qiáng)龍經(jīng)過胎盤屏障時會滅活，可作為首選！但含氟激素，包括地塞米松及

10、倍他米松可透過胎盤屏障，影響胎兒，不宜選用。如果是在妊娠后期，可選用地塞米松有利于促進(jìn)胎肺成熟。羥氯喹的使用未增加SLE患者異常妊娠比例及胎兒異常，故認(rèn)為SLE患者妊娠期使用羥氯喹是安全的。羥氯喹已成為與潑尼松同等重要的可用于妊娠期維持治療，避免疾病復(fù)發(fā)加重的關(guān)鍵藥物。,處理措施,CTX和MTX 致畸風(fēng)險大，孕期應(yīng)禁用。停藥3個月后才可妊娠。來氟米特 禁用。硫唑嘌呤 超過2mg/kg*d，胎兒可出現(xiàn)一過性無癥狀性染色體異常，一過性

11、淋巴細(xì)胞減少，嚴(yán)重骨髓抑制； 孕期可用，但不應(yīng)超過2mg/kg*d。嗎替麥考酚酯 致畸風(fēng)險大，禁用。孕前至少6周停藥。,無活動者不需要處理，按計劃隨診輕度活動者，低劑量糖皮質(zhì)激素維持（≤20mg/d）副作用有高血壓及糖尿病,唇裂風(fēng)險增加2倍(2/1000)中度活動者，較高劑量皮質(zhì)激素，甚至沖擊劑量。其他選擇包括靜脈丙種球蛋白，對血液系統(tǒng)和狼瘡腎炎有效對于病情難以控制，近期又不能期待生產(chǎn)者當(dāng)終止妊娠。,SLE妊娠期病情控制,滿

12、37周，病情穩(wěn)定或僅輕度活動無陰道分娩禁忌癥，可陰道分娩 孕37周前出現(xiàn)病情活動時，應(yīng)全面評估病情及胎兒情況，適當(dāng)增加糖皮質(zhì)激素用量。若病情控制，應(yīng)盡可能延長孕周，提前剖宮產(chǎn)若病情不易控制甚至需加免疫抑制劑，當(dāng)立即終止妊娠。方式為剖宮產(chǎn)?？蓱?yīng)用地塞米松促進(jìn)胎肺成熟。若狼瘡重度活動，且孕周尚小，胎兒存活性小，應(yīng)以母體為重，可考慮引產(chǎn)。,終止妊娠的方式選擇,新生兒狼瘡,SLE患者妊娠還需關(guān)注的另一個問題是新生兒狼瘡。新生兒狼瘡可表

13、現(xiàn)為面部蝶形紅斑，血液系統(tǒng)異常及心臟傳導(dǎo)阻滯。發(fā)生機(jī)制一般認(rèn)為是由于母親體內(nèi)抗SSA抗體或抗SSB抗體通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)導(dǎo)致的系統(tǒng)損害。在妊娠16-24周進(jìn)行胎兒心臟超聲檢查早期發(fā)現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)異常以及監(jiān)測PR間隔有助于早期發(fā)現(xiàn)和早期治療。,頰部紅斑盤狀或環(huán)狀皮損,新生兒狼瘡綜合征-皮損,新生兒狼瘡綜合征,HR<50-55bpm,b受體激動劑,特布他林2.5-7.5mg,q4-6h,Max 30mg/d沙丁胺醇10mg q8

14、h,Max 40mg/d,評價,一般能夠增加HR5-10bpm,副作用：顫抖、心悸、出汗 多可耐受逐漸適應(yīng)合并糖尿病、高血壓、甲亢、癲癇史快速心律失常的母親應(yīng)禁用,RA與妊娠,02,RA與妊娠的關(guān)系：部分RA患者在妊娠期間病情改善，甚至出現(xiàn)緩解。在妊娠期，大約75%RA患者出現(xiàn)臨床癥狀緩解，緩解開始于妊娠最初的3-6個月。妊娠對于病情的緩解作用甚至強(qiáng)于一些藥物。90％妊娠期間病情緩解的患者分娩后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)與

15、哺乳和恢復(fù)月經(jīng)無關(guān)，多數(shù)同時伴隨有類風(fēng)濕因子效價升高。妊娠可以影響RA病情的活動度，但是不能夠改變疾病的進(jìn)程。,發(fā)病率方面的研究表明在妊娠前3個月及分娩后發(fā)生RA的危險性增加。多產(chǎn)可能成為疾病嚴(yán)重性的危險因素。生育3次以上的經(jīng)產(chǎn)婦發(fā)生嚴(yán)重RA的危險性增加近5倍。,發(fā)病率,妊娠期RA病情改善機(jī)制,激素水平：妊娠期間糖皮質(zhì)激素、雌二醇、黃體酮均增高，其中糖皮質(zhì)激素可以通過抑制IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子發(fā)揮抗炎及免疫抑制等發(fā)揮

16、緩解關(guān)節(jié)炎癥的作用。但妊娠期間增高的雌二醇和黃體酮是否也與病情緩解相關(guān)尚缺乏依據(jù)。免疫系統(tǒng)：表現(xiàn)為向TH2的偏移，從而抑制了以TH1為主的RA自身免疫應(yīng)答。關(guān)節(jié)區(qū)致炎因子可以被抑制或下調(diào)，從而使病情緩解。,RA對妊娠的影響,RA對妊娠的影響包括兩方面，一方面來自于疾病本身，另一方面來自于治療藥物。目前尚無研究表明RA患者疾病本身對受孕率有影響。RA疾病本身對妊娠期及分娩的影響方面，2002年美國35個州的RA合并妊娠的分析提示妊娠

17、合并RA的患者在平均住院日、合并妊娠高血壓、胎膜早破、胎兒生長受限、被迫行剖宮產(chǎn)術(shù)等方面比例較正常對照較組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同年另一個研究RA患者妊娠并未增加胎兒畸形率及流產(chǎn)率，但早產(chǎn)、先兆子癇、低體重兒比例增加，新生兒住院時間較長。因此對妊娠合并RA的患者要注意做好胎兒生長情況的監(jiān)測，預(yù)防母親的高血壓及早產(chǎn)。,APS與妊娠,03,APS是一種以血小板減少、血栓形成、異常妊娠及抗磷脂抗體陽性為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。包括原發(fā)性

18、及繼發(fā)性，常見繼發(fā)于SLE?？沽字贵w的存在可在任何階段導(dǎo)致妊娠失敗。如妊娠10周及以內(nèi)不明原因的出現(xiàn)胎兒死亡，妊娠34周或以內(nèi)因嚴(yán)重子癇或先兆子癇或胎盤功能不全引起的早產(chǎn)，或三次及以上不明原因的連續(xù)自發(fā)流產(chǎn)等?；颊邔?dǎo)致異常妊娠發(fā)生的機(jī)制可能包括抗磷脂抗體造成的高凝狀態(tài)使胎盤血栓形成以及補體激活。,APS患者妊娠管理,患者妊娠管理是風(fēng)濕專科醫(yī)師的一個挑戰(zhàn)，應(yīng)嚴(yán)格掌控風(fēng)險，正確評估以指導(dǎo)患者選擇合適時機(jī)計劃妊娠。以下措施有助于防止

19、病態(tài)妊娠的發(fā)生:如果患者既往無異常妊娠或血栓史，建議妊娠后服用小劑量阿司匹林既往有血栓病史者，妊娠前期應(yīng)用華法林抗凝，妊娠后期改用肝素治療至分娩既往有異常妊娠史患者妊娠期建議阿司匹林聯(lián)合肝素治療,合并APS者妊娠處理建議,小劑量：75mg/d妊娠前即開始服用預(yù)產(chǎn)期前3周停止服用產(chǎn)后立即使用終生服用,阿司匹林使用要點,確診妊娠，立即使用分娩前4周停用低分子肝素，改用普通肝素普通肝素一直使用到分娩或剖宮產(chǎn)術(shù)前8小時分娩后

20、或術(shù)后12小時恢復(fù)肝素使用，直至分娩后6周需終生抗凝者恢復(fù)華法林使用普通肝素具有阻斷補體激活的作用,因此有抗炎作用有發(fā)生肝素相關(guān)性血小板減少的風(fēng)險劑量：普通肝素：5000U，bid,皮下注射 低分子肝素：5000U，qd，皮下注射,肝素使用要點,半衰期長，為普通肝素（t1/2=1h）的兩倍使用方便，1天1次不需要檢測INR妊娠骨質(zhì)疏松發(fā)生率低肝素相關(guān)性血小板減少發(fā)生率低,低分子肝素的優(yōu)勢,其他風(fēng)濕病和妊娠

21、,除上述SLE、RS以及與妊娠關(guān)系密切的APS外，常見的風(fēng)濕性疾病還包括干燥綜合征、炎性肌病、硬皮病、系統(tǒng)性血管炎及脊柱關(guān)節(jié)病等，目前認(rèn)為這些患者的生育能力一般不會受疾病影響。但臨床醫(yī)師應(yīng)向患者強(qiáng)調(diào)治療用藥可能造成異常妊娠，所有患者均應(yīng)在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下計劃妊娠，特別是處于疾病活動期，患者應(yīng)避免意外妊娠。,非甾體消炎藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑生物制劑,風(fēng)濕病治療用藥：留、悅,非甾體消炎藥,根據(jù)FDA分類，非甾類藥物多為C級，可能使流產(chǎn)、

22、胎兒心臟缺陷及唇腭裂發(fā)生率增加，建議避免使用。所有非甾類藥物在妊娠最后3個月為D級，不能使用。,糖皮質(zhì)激素,潑尼松及甲潑尼龍為B級，可透過胎盤屏障，但胎盤產(chǎn)生的11-β脫氫酶可使其滅活，建議小劑量應(yīng)用時是安全的。地塞米松可通過胎盤屏障而不能被11-β脫氫酶滅活，屬于C級，但可用于促進(jìn)胎肺成熟。糖皮質(zhì)激素對母體的影響是可以加重妊娠高血壓和糖尿病，促使胎膜早破。對胎兒的影響可能有宮內(nèi)發(fā)育遲緩。,免疫抑制劑,甲氨蝶呤及來氟米特為X級，妊娠期

23、禁用，可導(dǎo)致母體流產(chǎn)和胎兒上額裂、腦積水等異常。硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、金制劑以及青霉胺均為D級，F(xiàn)DA建議妊娠前3個月停用環(huán)磷酰胺，而硫唑嘌呤經(jīng)醫(yī)師權(quán)衡利大于弊后可以考慮應(yīng)用。羥氯喹為C級，F(xiàn)DA建議為妊娠期首選用藥。環(huán)孢素為C級，無研究證實增加畸形，可考慮使用。柳氮磺吡啶為B級，有2份研究提示可能增加畸形，其他研究則無影響，因此理論上在妊娠前及妊娠期是安全的，建議用藥時同時補充葉酸及維生素。,生物制劑,TNF-α拮抗劑、依那西普

24、、英夫利昔單抗、阿達(dá)木均歸為FDA中B級藥物。依那西普、英夫利昔單抗的動物研究均未發(fā)現(xiàn)母體毒性、胚胎毒性及致畸性。阿達(dá)木由于缺乏相關(guān)動物模型，尚無研究資料。國外多數(shù)觀察性研究表明，妊娠患者接受TNF-α拮抗劑后，其正常分娩率、流產(chǎn)率與普通婦女基本一致，但分娩低體重兒、早產(chǎn)兒的概率較普通婦女稍高。因此，對于妊娠前、妊娠期間、妊娠后立即使用TNF-α拮抗劑是否絕對安全，還有待進(jìn)行隊列研究積累更多的臨床資料。2010年6月我國提出的依那西