遺傳性疾病

1、遺傳性疾病Genetic Diseases,北京大學第一醫(yī)院兒科 包新華,OMIM Statistics for December 28, 2004,遺傳性疾病概述,新生兒出生缺陷約占活產(chǎn)嬰兒的0.8%～2.1% 其中70%-80%為遺傳因素所致遺傳性疾病:由于遺傳物質(zhì)改變所導致的疾病。,遺傳物質(zhì),染色體 (46, XY/46, XX)chromosomeDNA雙螺旋結(jié)構基因組hum

2、an genome 30億個堿基對, 組成約3萬個結(jié)構基因,,,,,,線粒體DNAMitochondrial DNA16569bp雙鏈閉環(huán)結(jié)構 編碼13種蛋白質(zhì)（呼吸鏈復合物的亞單位），22種tRNA2種rRNA,,,遺傳性疾病分類,1、染色體病chromosomal disorder 如:Down綜合征2、單基因病 monogenic diseases

3、 如:肝豆狀核變性3、多基因病polygenic diseases 如:神經(jīng)管畸形4、體細胞遺傳病somatogenic diseases 如： 癌癥,遺傳方式,染色體遺傳單基因遺傳：常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳 性連鎖顯性遺傳

4、 性連鎖隱性遺傳多基因遺傳：主效基因，微效基因，環(huán)境因素非典型遺傳：性腺嵌合體 線粒體DNA突變 基因組印跡 等位基因擴張,染色體病 Chromosomal Disorders,由于先天性染色體數(shù)目或結(jié)構異常所導致的疾病。,染色體病約有12

5、0余種染色體異常占早期自發(fā)性流產(chǎn)兒的50%，占死產(chǎn)嬰0.8％,占新生兒死亡的0.6％，占新生活嬰0.5～1％。,染色體病的概況,發(fā)生染色體病的危險因素,母親受孕時年齡過大放射線輻射病毒感染化學污染遺傳因素,數(shù)目異常abnormalities of chromosome number 增多如：Down Syndrome, 21-三體減少如：Turner Syndrome, 45, X0

6、 發(fā)生機制：染色體減數(shù)分裂或有絲分裂時不分離而不能平均分配到2個子細胞。結(jié)構異常 abnormalities of chromosome structure 缺失、易位、倒位、插入、環(huán)狀染色體、等臂染色體 如： Cri-du-chat syndrome， 5p-

7、 Prader-Willi Syndrome, 15q11-13 發(fā)生機制： 染色體發(fā)生斷裂,染色體異常種類,染色體病類型,常染色體病 (Autosomal chromosomal disease) 如：Down Syndrome, 21-三體性染色體病 (Sex chromosomal disease)

8、 如：Turner Syndrome, 45, X0,染色體病的特點,靜止病程多種先天畸形（包括外貌、皮紋、內(nèi)臟、骨骼、外生殖器等）3. 原因不明的智力運動障礙4. 體格發(fā)育異常（矮小、巨大)青春期發(fā)育延遲 （原發(fā)性閉經(jīng)）畸形或死胎家族史,,,,染色體病實驗室檢查染色體核型分析,染色體病預防遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷,又稱唐氏綜合征、先天愚型常染色體數(shù)目異常：多了一條21號染色體小兒染色體病中最常見

9、的一種活嬰中的發(fā)生率為1/600-80060%的患兒在胎兒早期即夭折流產(chǎn),21-三體綜合征 ( Down Syndrome),特殊面容：眼距寬、眼裂小、眼裂外側(cè)上斜、塌鼻 梁、舌大外伸、高腭弓、耳小低位、耳 廓畸形、小頭…手寬厚、指短、小指內(nèi)彎，第一、二腳指間距寬。智力低下,IQ 35～70；體格發(fā)育遲緩，骨齡落后。皮膚紋理：通貫掌，第五指單一指間褶。30％～40％伴先天性

10、心臟病，20％消化道畸形。免疫功能低下，易患各種感染。白血病的發(fā)生率較正常小兒增高10-30倍。,21-三體綜合征的臨床表現(xiàn),染色體核型分析(karyotype analysis)21-三體型 占 95%, 核型為 47 XX（或XY） +21 雙親細胞核型正常易位型 占 3%~4%, 如：46XX, -14, +t (14q；21q) 親代中有14/21易位染色體攜帶者嵌合型

11、 占 1%, 患者體內(nèi)有正常和21-三體兩種細 胞系, 如核型為46XX/47XX，+21 關鍵區(qū)：21q22.2-22.3，50～100個基因,21-三體綜合征的診斷,,,,21-三體綜合征21三體型:47XY,+21,,21-三體綜合征D/G易位型:46XX,-14,+t(14q;21q）,21-三體綜合征G/G易位型:46XY,-21,+t(21q;21q）,,21-三

12、體綜合征的治療早期教育與訓練合理營養(yǎng)合并癥的治療 如：先天性心臟病矯正術抗感染,,,21-三體綜合征的預后,1／3死于嬰兒期，1／2患兒5歲前死亡，部分可以活到50～60歲死因：先天性心臟病、呼吸道感染、白血病與Alzheimer病有關，30歲后出現(xiàn)老年癡呆,21-三體綜合征的遺傳咨詢,父母核型正常，再發(fā)風險同普通人群個別21三體女性有生育能力，子代發(fā)病50％D/G易位，55％為新生易位，45％由親代平衡易

13、位而來,如45XX,-14,-21,+t(14q;21q）G／G易位大部分為新生易位，5％為遺傳。,21-三體綜合征的預防,父母核型檢查孕婦唐氏篩查：孕婦血清中的甲胎蛋白、非結(jié)合雌三醇、絨毛膜促性腺激素，前兩者降低，后者升高，風險增加。產(chǎn)前檢查：羊水穿刺取羊水細胞／絨毛膜標本行核型分析,單基因病的遺傳方式,孟德爾遺傳mendelian inheritance常染色體隱性遺傳autosomal recessive inheri

14、tance如: 苯丙酮尿癥, 肝豆狀核變性常染色體顯性遺傳autosomal dominant inheritance如:家族性高膽固醇血癥X-連鎖隱性遺傳 X-linked recessive inheritance 如:Duchenne肌營養(yǎng)不良X-連鎖顯性遺傳 X-linked dominant inheritance如:抗維生素D性佝僂病非孟德爾遺傳,苯丙酮尿癥 Phenylk

15、etonuria, PKU,苯丙酮尿癥是一種常見的氨基酸（苯丙氨酸）代謝障礙，呈常染色體隱性遺傳。,愛爾蘭1/4404德國 1/6971美國1/10059日本1/73000我國1/16500,PKU發(fā)病率,1. 苯丙氨酸羥化酶缺乏— 經(jīng)典型PKU, 占95%以上　 苯丙酮尿癥：苯丙氨酸羥化酶缺乏2. 四氫生物蝶呤代謝異常 — 異型PKU，占1%~5% 6丙酮酰四氫生物蝶呤

16、合成酶 三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶 二氫蝶啶還原酶,PKU的分型,經(jīng)典型PKU的遺傳特點,常染色體隱性遺傳，我國人群雜合子占1/60~1/30。致病基因位于染色體12q22-24，由13個外顯子組成。已報告的基因突變達400余種，基因型與人種、民族、臨床表現(xiàn)有一定的關系。突變引起苯丙氨酸羥化酶缺陷。,病因　　　基因突變造成相關蛋白質(zhì)（酶）結(jié)構、

17、功能異常生化改變 正常 A B C D E 異常 A B C D E F 發(fā)病機理 1 有害中間代謝產(chǎn)物蓄積（A、B）如：PKU–苯丙氨酸蓄積2 旁路代謝物生成（F) 　　如：PKU–苯丙酮酸3 生理活性物質(zhì)缺乏（C、D、E) 如：PKU–

18、多巴、腎上腺素,,,,,,,,遺傳代謝病的病因、發(fā)病機理,,蛋白質(zhì)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　 　　 　苯丙氨酸羥化酶　　　　　　　　　四氫生物喋呤 苯丙氨酸 四氫生物蝶呤　　　　　　　　酪氨酸　　　　　　3,4二羥苯丙氨酸　　　

19、 苯丙酮酸 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　黑色素　　　　　　　　多巴胺 苯乙酸　　　

20、　　　　　　　 甲狀腺素　　　　去甲腎上腺素　　 　苯乳酸　 　　　　　　　　　　腎上腺素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

21、　　　　　　 　0－羥－苯乙酸,,,,,,,,,,經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn),,,,*尿液、體液常有鼠尿味,*皮膚白皙、頭發(fā)黃,*中度至極重度智力低下 近半數(shù)合并癲癇 精神行為異常: 煩躁、 易激惹、多動等,,,經(jīng)典型PKU的臨床表現(xiàn),神經(jīng)系統(tǒng)損害智力損害（進行性）：生后3-6月出現(xiàn)，如不治療將造成中度至極重度智力低下（mental retardation)；近半數(shù)合并癲癇(epilepsy)；精神行為異常: 煩躁、易

22、激惹、多動等。黑色素缺乏: 皮膚白皙(fair skin) 、頭發(fā)黃 (blond hair) ，虹膜顏色淺 尿液、體液常有鼠尿味 (mousy odor)易合并濕疹、嘔吐、腹瀉。,蛋白質(zhì)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　色氨酸　　　　　　五羥色胺 　　　　　　　　　　　　　　四氫生物蝶呤?。场《?/p>

23、氫生物喋呤 　　 　　?。薄　　　　　?苯丙氨酸 　　　　　　　　　　酪氨酸　　　　　　3,4二羥苯丙氨酸　　　 4a-羥－四氫生物喋呤

24、 苯丙酮酸 　　　　　　　　　　　　　?。病　　　　　『谏亍　　　　　　　《喟桶?苯乙酸　　　　四氫生物蝶呤　?。场　《渖镟┻省　　　　　〖谞钕偎亍　　∪ゼ啄I上腺素　　

25、 　苯乳酸　6羥氧丙基四氫生物蝶呤　6乳酰生物蝶呤　　生物蝶呤（尿）　　　　　　腎上腺素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　0－羥－苯乙酸　　　?。侗Ｋ臍渖锏省　　　　　?　　　　　４　　　　　　　　　　　　二氫三磷酸新蝶呤　　　　　　　　　　　　　　　　　?。?

26、 　　三磷酸鳥苷 　新蝶呤（尿）,,,,,,,,,,,苯丙氨酸、生物喋呤代謝途徑,1.苯丙氨酸羥化酶，２.蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶,３.二氫蝶啶還原酶,４.6丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,異型PKU(BH4代謝異常)的臨床表現(xiàn),與經(jīng)典型PKU相似豎頭不穩(wěn)，肌張力增高，流涎，吞咽困

27、難，肌陣攣發(fā)作雖經(jīng)低苯丙氨酸飲食治療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀仍繼續(xù)進展,PKU的診斷,1、臨床表現(xiàn)與體征Mental retardationepilepsyFair skin, blond hairMousy odor,2、實驗室檢查尿三氯化鐵試驗Guthrie試驗：枯草桿菌生長抑制試驗血尿氨基酸、有機酸測定：血苯丙氨酸測定, 典型多在20 mg/dl以上(正常<2mg/dl)基因診斷,3、輔助檢查: 　　智力測驗、

28、EEG、頭 顱CT、MRI,4.經(jīng)典型PKU診斷標準生后１周新生兒血清苯丙氨酸>1.2mmol/L (20mg/dl)尿中苯丙酮酸、苯乙酸增高口服苯丙氨酸100mg/kg后，血清酪氨酸不增高生物喋呤正常,PKU的鑒別診斷Deferential diagnosis for PKU,一、高苯丙氨酸血癥經(jīng)典型PKU：苯丙氨酸羥化酶缺陷持續(xù)性高苯丙氨酸血癥：雜合子，酶活性降低，同工酶缺陷一過性高苯丙氨酸血癥：苯丙氨酸羥化酶

29、成熟延遲，多見于早產(chǎn)兒苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏：血苯丙氨酸增高，尿苯丙酮酸、苯乙酸不增高，苯丙氨酸負荷后，血中酪氨酸不增加異型PKU,,,蛋白質(zhì)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　色氨酸　　　　　　五羥色胺 　　　　　　　　　　　　　　四氫生物蝶呤?。场《渖镟┻?　　 　　　１　　　　　　 苯丙氨酸

30、 　　　　　　　　　　酪氨酸　　　　　　3,4二羥苯丙氨酸　　?。?4a-羥－四氫生物喋呤 苯丙酮酸 　　　　　　　　　　　　　?。病　　　　　『?/p>

31、色素　　　　　　　　多巴胺 苯乙酸　　　　四氫生物蝶呤　?。场　《渖镟┻省　　　　　〖谞钕偎亍　　∪ゼ啄I上腺素　　 　苯乳酸　6羥氧丙基四氫生物蝶呤　6乳酰生物蝶呤　　生物蝶呤（尿）　　　　　　腎上腺素　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

32、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　0－羥－苯乙酸　　　?。侗Ｋ臍渖锏省　　　　　?　　　　?。础　　　　　　　　　　　《淙姿嵝碌省　　　　　　　　　　　　　　　　　。?　　三磷酸鳥苷 　新蝶呤（尿）,,,,,,,,,,,苯丙氨酸、生物喋呤

33、代謝途徑,1.苯丙氨酸羥化酶，２.蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶,３.二氫蝶啶還原酶,４.6丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,二、苯丙氨酸負荷試驗 （phenylalanine loading test）口服苯丙氨酸100mg/kg，1~4小時測定血苯丙氨酸　　濃度?！∪?BH4負荷試驗（BH4 loading test）　　口服BH420mg/kg(靜脈2~10mg/kg

34、)，1,2,4,8小時測定　　血苯丙氨酸濃度，負荷前、負荷后4~8小時進行尿蝶　　呤譜分析 （urinary pterine analysis）。,PKU的鑒別診斷Deferential diagnosis for PKU,經(jīng)典型PKU和異型PKU，苯丙氨酸負荷后血苯丙氨酸濃度均升高。異型PKU（BH4缺乏者） BH4 負荷后４～８小時，血苯丙氨酸濃度正常，經(jīng)典型PKU血苯丙氨酸濃度無明顯下降。,四、尿蝶呤譜分析 （urinary

35、 pterine analysis） 　　　　　　　 　　 　　　　　　　　　　 4a-羥－四氫生物喋呤 　　　　　　　　　　　　　

36、　　　　?。病　　　　　∷臍渖锏省。场《渖镟┻?7生物喋呤　　　　　　　　 　　　　　6羥氧丙基四氫生物蝶呤 6乳酰生物蝶呤 生物蝶呤(尿)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　?。侗Ｋ臍渖锏省　　　　　?

37、 　　　　４　　　　　　　　　　二氫三磷酸新蝶呤　　　　　　　　　　　　　　　　?。?　三磷酸鳥苷　新蝶呤（尿）,２.蝶呤-4a-甲醇胺脫水酶,３.二氫蝶啶還原酶,４.6丙酮酰四氫生物蝶呤合成酶,５.三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶,,,,,,,,,,,,PKU的鑒別診斷,新蝶呤　生物喋呤　新蝶呤／生物喋呤 7生物喋呤5

38、 減低　　　減低　　　　　正常4　增高　　　減低　　　　　增高　　　3　正?！　　≡龈摺　　　　p低2　　　　　　　　　　　　　　　　　　　增高,,,,,,PKU的鑒別診斷Deferential diagnosis for PKU,五、酶學分析enzyme study 六、基因診斷gene diagnosis,PKU的治療Treatment for PKU,一、低苯丙氨酸飲食(diet with low

39、phenylalanine)　　苯丙氨酸限制在30~50mg/kg，維持血苯丙氨酸的濃度在0.12~0.6mmol/L(2~10mg/dl)母乳（苯丙氨酸含量相當于牛奶的1/3）低或無苯丙氨酸奶粉不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉天然低蛋白食品如：蔬菜、薯類（紅薯、土豆）、水果人工低蛋白食品：淀粉面、低蛋白點心限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋類、魚蝦、奶類、谷物、豆類,PKU的治療Treatment for PKU,二、保證熱量、維

40、生素、礦物質(zhì)、微量元素三、定期監(jiān)測血苯丙氨酸濃度與營養(yǎng)狀況，有計劃的調(diào)整食譜,苯丙氨酸完全缺乏：嗜睡、厭食、貧血、皮疹、腹瀉、甚至死亡,四、異型PKU：四氫生物喋呤小劑量降低苯丙氨酸濃度，大劑量（20~40mg/kg）通過血腦屏障，改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀左旋多巴五羥色胺,PKU的治療Treatment for PKU,PKU的治療Treatment for PKU,五、PKU治療時間　　生后早期開始治療，至少到6歲，或青春期以后

41、，最好終生治療。,PKU的預后Prognosis of PKU,PKU的預后取決于治療早晚和飲食控制情況生后三個月內(nèi)開始治療者，智商平均可達100。1歲以內(nèi)治療者，智商多在60 以上。1歲后治療者，智商多在60 以下。,一、新生兒篩查生后72小時，充分哺乳后足跟血（100微升），厚濾紙采集Guthrie 法：枯草桿菌生長抑制試驗我國篩查覆蓋率10%北京、上海、廣州篩查覆蓋率95%二、遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷基

42、因突變分析遺傳代謝病和新生兒篩查領域最成功、最經(jīng)典的病種,PKU的預防,Maternal PKU,PKU女性妊娠期如不合理控制飲食，易發(fā)生流產(chǎn)、死胎、宮內(nèi)發(fā)育異常。其嬰兒常有智力低下、小頭畸形、先天性心臟病。PKU女性應在妊娠前半年直到分娩，使血苯丙氨酸濃度控制在2～6mg/dl。,肝豆狀核變性Hepatolenticular Degeneration (Wilson disease ),常染色體隱性遺傳性銅蓄積性疾病，發(fā)病率

43、為1/5萬。,病因與發(fā)病機制,致病基因 (ATP7B) 定位于染色體13q14.3, 基因全長80kb, 已發(fā)現(xiàn)至少200種突變P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶缺乏該基因的缺陷可導致銅經(jīng)膽汁排泄障礙及銅與脫輔基銅藍蛋白的結(jié)合障礙病人體內(nèi)銅蓄積，血清銅藍蛋白(ceruloplasmin)降低,發(fā)病機制,食物中的Cu　　　　　　　　　 腸　　

44、 角膜、腦、腎、尿……　　　　　　　　　　血　5％Cu (白蛋白、氨基酸疏松結(jié)合)，95％銅藍蛋白　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶 　　　　　　　　　肝　　脫輔基銅藍蛋白＋Cu　　　P型銅轉(zhuǎn)運ATP酶　　　　　　　　　　膽汁,,,,,,,,發(fā)病機制,過量的銅損害細胞膜和多種細胞成分：線粒體，過氧化酶體，微管，DNA過量

45、銅抑制重要蛋白質(zhì)功能過量銅產(chǎn)生自由基，具有氧化毒性：　　　使紅細胞細胞膜脂質(zhì)過氧化　　　對肝細胞細胞膜和細胞骨架中富含　　　硫的蛋白成分氧化毒性,病 理,肝臟早期肝細胞呈脂肪變性，以后可伴有碎片狀壞死，隨病程進展出現(xiàn)肝臟纖維化和肝硬化，與慢性活動性肝炎相似。腦 主要病變在基底節(jié)區(qū)（殼核、蒼白球、尾狀核），可有磚紅色的色素沉著、海綿樣變性。鏡下見神經(jīng)元減少、軸索變性、星形膠質(zhì)細胞增生。,臨 床 表 現(xiàn),

46、起病隱匿，個體差異大發(fā)病年齡3～60歲，兒童期和青年期發(fā)病者占多數(shù)多系統(tǒng)損害，青春期前以肝病表現(xiàn)為主，青春期后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常見,臨 床 表 現(xiàn),肝損害：subacute or chornic heptitis, heptomegaly, cirrhosis2. 神經(jīng)系統(tǒng)損害錐體外系癥狀：dysarthria, dystonia， 　　　　　　　　trem

47、or 精神、行為異常智力倒退、驚厥 seizure,臨 床 表 現(xiàn),3. 溶血性貧血: hemolysis4. 腎損害：hematuria, protinuria5. 骨關節(jié)損害: 骨質(zhì)疏松、骨關節(jié)疼痛6. 角膜色素環(huán)(Kayser-Fleisher 環(huán) ):棕色7. 內(nèi)分泌功能失調(diào): 女孩可有月經(jīng)延遲　　　　　　　　　或月經(jīng)失調(diào),實 驗 室 檢 查,血清銅藍蛋白測定 95%的患者降低，20%的雜合子也降低

48、2. 24小時尿銅測定 正常人100μg/24h3. 肝組織銅測定 正常肝銅含量20-45μg/克干重 患者多>250 μg/克干重,部分雜合子也增高4. 基因診斷,輔 助 檢 查,頭顱影像學檢查 頭顱CT示基底節(jié)低密度,頭顱MRI示基底節(jié)長T1、長T2信號,診　斷,臨床出現(xiàn)以下表現(xiàn)時應考慮本病的可能Clinical suspicion1、原因不明的急性或慢性肝病；2、Coombs試驗陰性的急性血

49、管內(nèi)溶血；3、錐體外系為主的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；4、原因不明的血尿；5、原因不明的骨關節(jié)疼痛。,診　斷,符合以下4項中的任何2項者可確診：1、角膜K-F環(huán)陽性；2、血清銅藍蛋白降低；3、 24小時尿銅> 100μg；4、 肝組織銅含量>250 μg/克干重。,治　療,1、低銅飲食—減少銅攝入 　　限制高銅食品，如動物內(nèi)臟、水生貝殼類、堅果、巧克力、豆類、蘑菇等，每日銅攝入限制在１mg以內(nèi)。,治　療,2、銅螯合

50、劑—促進銅排泄青霉胺（penicillamine)青霉素皮試餐前半小時或餐后２小時20mg/kg監(jiān)測尿銅、K－F環(huán)合用維生素B6過敏反應：發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、血小板與白細胞減少狼瘡樣綜合征、骨髓抑制、腎損害….,治　療,2、銅螯合劑—促進銅排泄(2)曲恩?。╰rientine) 青霉胺不能耐受500mg/日開始，漸加量(3)四硫鉬酸銨　3mg/kg，分6次,治　療,3、鋅鹽—減少銅吸收葡萄糖酸鋅（元素

51、鋅5mg/35mg）、硫酸鋅（元素鋅20mg/100mg），成人50mg／次，兒童25mg ／次，3～4次／日?？崭狗镁S持治療與癥前治療4、肝移植5、對癥治療 左旋多巴、安坦,預　后,未經(jīng)治療的患者癥狀不斷加重，最終死亡青霉胺等銅螯合劑的治療能阻止病情進展，早期治療可避免嚴重后遺癥癥狀前早期診斷和治療可預防病損的發(fā)生,遺 傳 咨 詢,1. 癥前診斷　對患者的同胞兄弟姐妹應進行系統(tǒng)檢查，以確定或最終除外本病

52、　分子生物學：RFLPs，微衛(wèi)星家系分析　基因突變分析2. 產(chǎn)前診斷,多基因遺傳病,多個基因及環(huán)境因素互相作用與積累效應的結(jié)果。 主效基因，微效基因。符合多基因遺傳的疾?。捍搅雅c脊柱裂,特殊的遺傳方式,- 性腺嵌合體- 線粒體DNA突變- 基因組印跡- 等位基因擴張,線粒體DNA突變,線粒體是唯一的含有能自我復制的、多拷貝環(huán)狀雙鏈DNA的細胞器。線粒體DNA（ mtDNA ）長16.6Kb，含37個結(jié)構

53、基因（2個rRNA, 22個tRNA, 13個呼吸鏈酶亞單位）。多系統(tǒng)受累，與高能量消耗器官如腦、心、肌肉的病變密切相關。,線粒體DNA突變的遺傳特點,由mtDNA本身突變導致的疾病呈母系遺傳，母親傳給子代，不論男女，不會由父親傳給子代。線粒體腦肌病臨床表現(xiàn)取決于體內(nèi)異常mtDNA所占比例（閾值效應、劑量效應）。在細胞分裂時，子代細胞的突變型比例發(fā)生漂移，導致相應表型改變。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

54、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,線粒體DNA遺傳病家系圖,線粒體病,線粒體病不完全等于線粒體DNA突變導致的疾病。線粒體蛋白中98％是由核DNA編碼的，其基因位于X染色體、常染色體上。線粒體代謝包括幾個環(huán)節(jié)：基質(zhì)轉(zhuǎn)運，基質(zhì)利用，三羧酸循環(huán)，呼吸鏈，氧化磷酸化。,表 線粒體腦肌病遺傳方式基因突變,疾病 DNA突變 遺傳方式 生

55、化缺陷 KSS 　 mtDNA缺失,重排 散發(fā) 呼吸鏈酶多處部分缺陷 MELAS mtDNA點突變 母系 呼吸鏈酶Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ A3243G多 MERRF mtDNA點突變 母系 同上 A8344G,T8356C Leigh

56、 1.核DNA突變 1.常隱, X連鎖 CoX 2.mtDNA點突變 2.母系 PDHCEI-a (mt8993)LHON mtDNA 母系 15種點突變

57、 mt11778,14459 肉鹼缺乏癥 核DNA突變 常隱 基質(zhì)轉(zhuǎn)運或利用的缺陷,,,,基 因 組 印 跡,配子特定部位的基因在遺傳給子代后，其臨床表現(xiàn)取決于這一基因來源于父親還是母親。典型疾病Prader-Willi綜合征與Angelman綜合征。,基 因 組 印 跡,Prader-Willi綜合征　　　智力低下，性腺發(fā)育差，肌張力低下，肥胖 （H3O

58、）。,Angelman綜合征　　嚴重智力運動發(fā)育落后，驚厥，無語言，奇特怪笑面容，木偶樣行走。（Happy puppet）,二者均可以由Chr15q11-q13缺失導致，缺失發(fā)生在父親來源染色體上，（或者兩條15號染色體都來源于母親即單親二體）表現(xiàn)為Prader-Willi綜合征，缺失的是母親來源的表現(xiàn)為Angelman綜合征 。,,,等位基因擴張,染色體上特定DNA片段在長度上的改變。多發(fā)生在一段重復的三核苷酸序列。量變到質(zhì)變

59、：正常人，突變前期，患者。,等位基因擴張的遺傳病,遺 傳 病 的 診 斷,病史性別、年齡癥狀、體征家系調(diào)查染色體檢查生化檢查,細胞學檢查酶學檢查病理檢查電生理檢查神經(jīng)影像學檢查基因診斷,遺傳病的預防,一、預防 　　1. 適齡結(jié)婚與生育 2. 婚前檢查 3. 避免近親結(jié)婚　　4. 攜帶者檢查,遺傳病的預防,5. 遺傳咨詢　　　繪制家系圖譜；對家族中的每一位患者收集盡可能全面的醫(yī)學資料；對家族成員