神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病ffl

1、第十八章 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病,Genetic Diseases of the Nervous System,本章重點(diǎn),1. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病(遺傳方式)分類(lèi), 診斷步驟2. 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的共有癥狀&各亞型特征性癥狀3. Friedreich型共濟(jì)失調(diào)的主要臨床表現(xiàn)4. 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的主要臨床表現(xiàn)5. 腓骨肌萎縮癥的主要臨床表現(xiàn)6. 線粒體肌病&線粒體腦肌病的概念7. 簡(jiǎn)述線粒體腦肌病的分型

2、&病理特征8. 神經(jīng)皮膚綜合征主要包括哪些疾病9. 神經(jīng)纖維瘤病的分型&診斷標(biāo)準(zhǔn),第一節(jié) 概述,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病是生殖細(xì)胞&受精卵遺傳物質(zhì) 數(shù)量\結(jié)構(gòu)&功能改變, 發(fā)育個(gè)體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng) 功能缺損表現(xiàn),概念,非遺傳性 與胎兒在母體受到風(fēng)疹病毒感染, 引起先天性心 臟病不同 與環(huán)境因子引起家族性疾病不同 (如家族性甲狀腺功能減退癥),出生后--半乳糖血癥&先天愚型

3、 嬰兒期--嬰兒型脊肌萎縮癥 兒童期--假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良 少年期--肝豆?fàn)詈俗冃診少年型脊肌萎縮癥 青年期--腓骨肌萎縮癥 成年期--強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良 成年后期--遺傳性共濟(jì)失調(diào) 老年期--橄欖腦橋小腦萎縮 大多數(shù)神經(jīng)遺傳病在30歲前發(fā)病出現(xiàn)癥狀,概念,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病可在不同時(shí)期發(fā)病,已發(fā)現(xiàn)人類(lèi)遺傳性疾病7 004種半數(shù)以上累及神經(jīng)系統(tǒng),流行病學(xué),我國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病患病率109.3/10萬(wàn),遺傳性共濟(jì)失調(diào)&a

4、mp;進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良最常見(jiàn)遺傳代謝性疾病種類(lèi)多\發(fā)病率低,許多神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病病因&發(fā)病機(jī)制未明 致殘\致畸\致愚率高, 危害極大, 治療困難,流行病學(xué),近10年分子遺傳學(xué)迅速發(fā)展&人類(lèi)基因組計(jì)劃完成 弄清了人類(lèi)3×109個(gè)核酸排序 隨著神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病基因定位\克隆\基因產(chǎn)物&基 因診斷\治療的突破, 將推動(dòng)神經(jīng)遺傳學(xué)發(fā)展,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類(lèi),1. 單基因遺傳病,分類(lèi),單個(gè)基

5、因發(fā)生堿基替代\插入\缺失\重復(fù)\動(dòng)態(tài)突變 引起的疾病,常染色體顯性 常染色體隱性 X連鎖隱性 X連鎖顯性 動(dòng)態(tài)突變性遺傳,遺傳方式,肝豆?fàn)詈俗冃?13q14.3-q21.1染色體 ATP7B基因突變所致 (編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶β多肽) 導(dǎo)致銅代謝性障礙,分類(lèi),常見(jiàn)的單基因遺傳病 假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 腓骨肌萎縮癥 肝豆?fàn)詈俗冃?植烷酸貯積病(Refsum病) 植烷

6、酸-CoA-羥化酶基因 突變所致,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類(lèi),1. 單基因遺傳病,一個(gè)以上基因突變的累加效應(yīng), 與環(huán)境因素相 互作用所致,分類(lèi),癲癇\偏頭痛\腦動(dòng)脈硬化癥等 常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)多基因遺傳病,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類(lèi),2. 多基因遺傳病,線粒體DNA突變所致, 為母系遺傳,分類(lèi),3. 線粒體遺傳病,線粒體肌病 線粒體腦肌病,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類(lèi),染色體數(shù)目&結(jié)構(gòu)異常所致,分類(lèi),4. 染色體

7、病,先天愚型體細(xì)胞中多一個(gè)21號(hào)染色體(21三體),神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類(lèi),1. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣 包括共同性&特征性癥狀,智能發(fā)育不全\癡呆&行為異常語(yǔ)言障礙\癇性發(fā)作&眼球震顫不自主運(yùn)動(dòng)\共濟(jì)失調(diào)&行動(dòng)笨拙癱瘓\肌張力增高\(yùn)肌萎縮&感覺(jué)異常面容異常\五官畸形\脊柱裂&弓形足指趾畸形\皮膚毛發(fā)異常&肝脾腫大,癥狀體征&診斷,共同性癥狀&

8、;體征,(2) 特征性癥狀&體征,肝豆?fàn)詈俗冃?-K-F環(huán),黑矇性癡呆--眼底櫻桃紅斑,共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥--結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張,結(jié)節(jié)性硬化癥--面部血管纖維瘤,1. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣,癥狀體征&診斷,根據(jù)病史\癥狀\體征\常規(guī)輔助檢查等 遺傳學(xué)診斷可提供重要證據(jù) 系譜分析 染色體檢查 DNA分析,2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,癥狀體征&診斷,是否為遺傳病? 為單基因\多基因\線粒體遺

9、傳病? 根據(jù)有無(wú)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象推測(cè)是否為動(dòng)態(tài)突變病,(1) 搜集臨床資料,(2) 系譜分析,發(fā)病年齡\性別 獨(dú)特的癥狀&體征, 如K-F環(huán)\眼底櫻桃紅斑 \皮膚牛奶咖啡斑(神經(jīng)纖維瘤病)等,2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,癥狀體征&診斷,假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良: 血清肌酸激酶↑ 肝豆?fàn)詈俗冃? 血清銅\銅藍(lán)蛋白(CP)水平↓, 尿銅排泄↑ 遺傳性肌陣攣性癲癇: EEG & EMG特征 結(jié)節(jié)性硬化癥\

10、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)\OPCA: 頭部MRI 腓骨肌萎縮癥: 神經(jīng)活檢等,(3) 常規(guī)輔助檢查 (生化\電生理\影像學(xué)\病理),2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,癥狀體征&診斷,(4) 遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測(cè),1) 染色體檢查: 數(shù)目異常&結(jié)構(gòu)畸變 染色體>&<23對(duì) 染色體斷裂后導(dǎo)致缺失\倒位\重復(fù)\易位等畸變 檢查: 先天愚型患兒&雙親

11、 精神發(fā)育遲滯伴體態(tài)異常 多次流產(chǎn)的婦女&丈夫 生過(guò)先天畸形病兒的雙親,染色體數(shù)量&結(jié)構(gòu)\DNA分析\基因產(chǎn)物檢測(cè),常用的檢測(cè)方法,,2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,癥狀體征&診斷,2) 基因診斷: 用于單基因遺傳病 檢測(cè)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良\家族性ALS 等基因突變&連鎖分析. 采用: Southern雜交法 聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法 限制

12、性酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析(RFLP),(4) 遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測(cè),常用的檢測(cè)方法,可檢出 DNA缺失\重復(fù) \點(diǎn)突變 是否帶致病基因 診斷對(duì)象— 有癥狀患者 癥狀前患者 隱性遺傳病 基因攜帶者 高危胎兒 (產(chǎn)前診斷)等,癥狀體征&診斷,2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,3) 基因產(chǎn)物檢測(cè): 免疫技術(shù)--對(duì)已知基因產(chǎn)物的遺傳病進(jìn)行蛋白分析 肌活檢--假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 免疫法--測(cè)

13、定肌細(xì)胞膜抗肌萎縮蛋白(dystrophin) 含量,常用的檢測(cè)方法,(4) 遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測(cè),癥狀體征&診斷,2. 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷,避免近親結(jié)婚, 推行遺傳咨詢(xún) 攜帶者基因檢測(cè) 產(chǎn)前診斷 選擇性人工流產(chǎn), 防止患兒出生,防治,神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病治療困難, 預(yù)防尤為重要,措施,肝豆?fàn)詈俗冃浴?銅螯合劑青霉胺, 促進(jìn)體內(nèi)銅排除 苯丙酮尿癥— 低苯丙氨奶粉&苯丙氨酸降氨酶治療 其他

14、: 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥 飲食療法 酶替代(黏多糖Ⅰ型&Ⅱ型),防治,遺傳病如早期診斷&及時(shí)治療, 癥狀可減輕,隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃完成\分子遺傳學(xué)發(fā)展 \神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的病因&發(fā)病機(jī)制闡明, 預(yù)期在不久的將來(lái)基因治療會(huì)有令人鼓舞的前景,防治,基因治療(Gene therapy)應(yīng)用基因工程技術(shù)替換\增補(bǔ)\校正缺陷基因,用病毒載體將外源正常基因?qū)氚屑?xì)胞中并正常表達(dá),第二節(jié) 遺傳性共濟(jì)失調(diào)Her

15、editary Ataxia,一組慢性進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征的 遺傳變性病,概念,世代相傳的遺傳背景 共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn) 小腦損害為主的病理改變,本病的三大特征,遺傳性共濟(jì)失調(diào)(Hereditary ataxia),病變累及小腦&傳導(dǎo)纖維, 脊髓后柱\錐體束\腦橋 核\基底節(jié)\腦神經(jīng)核\脊神經(jīng)節(jié)&自主神經(jīng)系統(tǒng),概念,先出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)步態(tài), 逐漸加重, 終使患者臥床 臨床癥狀復(fù)雜&交錯(cuò)重疊 同一

16、家族可高度異質(zhì)性, 分類(lèi)困難,ADCA病變--小腦\脊髓\腦干變性 又稱(chēng)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA) 按臨床特點(diǎn)&基因定位分21種亞型,常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào) (autosomal dominant cerebellar ataxia, ADCA) 部分亞型基因已被克隆&測(cè)序 致病基因三核苷酸CAG重復(fù)序列動(dòng)態(tài)突變, 拷貝數(shù)逐代增加,根據(jù)臨床特征\遺傳方式\生化改變分類(lèi)(表18-1),概念

17、,表18-1 遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)分類(lèi)\遺傳方式&臨床特征,,(n為正常的三核苷酸重復(fù)序列次數(shù)，P為病人的重復(fù)序列次數(shù)),表18-1(續(xù)) 遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)分類(lèi)\遺傳方式&臨床特征,一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)Friedreich Ataxia,一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreich ataxia),獨(dú)特的臨床特征 兒童期發(fā)病, 肢體進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào) 伴錐體束征\發(fā)音困難\深感

18、覺(jué)異常\脊柱側(cè)突 \弓形足&心臟損害等,Friedreich(1863)首先報(bào)道 常染色體隱性遺傳 人群患病率2/10萬(wàn) 近親結(jié)婚發(fā)病率5.6%~28%,形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄 FRDA基因產(chǎn)物frataxin蛋白存在于脊髓\骨骼肌 \心臟&肝臟細(xì)胞線粒體內(nèi)膜, 導(dǎo)致線粒體功能 障礙發(fā)病,病因,9號(hào)染色體長(zhǎng)臂(9q13-12.1)frataxin基因 非編碼區(qū)GAA三核苷酸重復(fù)序列

19、異常擴(kuò)增 正常GAA重復(fù)擴(kuò)增<42次, 病人66~1 700次,重復(fù)擴(kuò)增愈多, 發(fā)病年齡愈早,一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreich ataxia),肉眼: 脊髓變細(xì)(胸段明顯),鏡下: 后索\脊髓小腦束&皮質(zhì)脊髓束變性 后根神經(jīng)節(jié)&Clarke柱神經(jīng)元丟失 周?chē)窠?jīng)膠質(zhì)增生 腦干\小腦&大腦受累較輕 心肌肥厚, 心臟擴(kuò)大,一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedrei

20、ch ataxia),病理,起病4~15歲, 偶見(jiàn)嬰兒&50歲后起病 男女均可受累,臨床表現(xiàn),進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào), 蹣跚\左右 搖晃&易跌倒 2年內(nèi)雙上肢共濟(jì)失調(diào), 動(dòng)作笨拙 \意向性震顫 膝腱&踝反射早期消失 小腦性構(gòu)音障礙&爆發(fā)性語(yǔ)言 雙下肢關(guān)節(jié)位置覺(jué)&振動(dòng)覺(jué)受損,1. 首發(fā)癥狀,一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreich ataxia),跖反

21、射伸性 足內(nèi)側(cè)肌無(wú)力&萎縮→弓形 足伴爪型趾 嚴(yán)重脊柱后側(cè)凸畸形→殘疾 &慢性限制性肺疾病 心肌病(超聲心動(dòng)圖檢出)→ 充血性心力衰竭(主要死因),臨床表現(xiàn),視神經(jīng)萎縮 水平性眼震 感覺(jué)異常 震顫\聽(tīng)力喪失 眩暈\痙攣 下肢疼痛 糖尿病等,2. 常見(jiàn)體征,其他異常,跟膝脛試驗(yàn)&閉目難立征(+) 上胸段脊柱畸形(75%) 視神經(jīng)萎縮(約25%) 伴弓形足(50%)

22、伴心律失常&心臟雜音(85%) 伴糖尿病(10%~20%),臨床表現(xiàn),3. 體征,①X片-脊柱&骨骼畸形 MRI-脊髓變細(xì)②ECG-常見(jiàn)T波倒置\心律失常&傳導(dǎo)阻滯 超聲心動(dòng)圖-心室肥大 VEP-波幅下降③DNA分析: FRDA基因18號(hào)內(nèi)含子GAA>66次重復(fù),臨床表現(xiàn),4. 輔助檢查,1. 診斷,兒童&少年期起病(下肢→上肢)進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào) 下肢振動(dòng)覺(jué)\位置覺(jué)消失

23、 腱反射消失,診斷&鑒別診斷,構(gòu)音障礙 脊柱側(cè)凸\弓形足 心肌病 MRI-脊髓萎縮 FRDA基因GAA異常擴(kuò)增,診斷標(biāo)準(zhǔn),確診標(biāo)準(zhǔn),2. 鑒別診斷,①腓骨肌萎縮癥: 遺傳性周?chē)窠?jīng)病 也可出現(xiàn)弓形足,診斷&鑒別診斷,②多發(fā)性硬化有緩解-復(fù)發(fā)病史, CNS多數(shù)病變體征,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,③維生素E缺乏可引起共濟(jì)失調(diào) 應(yīng)查血清維生素E水平,④共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥

24、 兒童期起病 小腦性共濟(jì)失調(diào) 特征性結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張,治療,Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA)無(wú)特效治療 輕癥可支持療法&功能訓(xùn)練 矯形(肌腱切斷)術(shù)可糾正足畸形,5年內(nèi)不能獨(dú)立行走 10~20年臥床不起 平均患病期約25年 平均死亡年齡約35歲 心肌病是常見(jiàn)死因,預(yù)后,二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)Spinocerebellar Ataxia, SCA,二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(Spinocerebel

25、lar ataxia, SCA),遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類(lèi)型,成年期發(fā)病 常染色體顯性遺傳 共濟(jì)失調(diào) 遺傳早現(xiàn)--連續(xù)數(shù)代發(fā)病年齡提前&病情加重,包括SCA1-21,本病共同特征,Harding根據(jù)是否伴 眼肌麻痹 錐體外系癥狀 視網(wǎng)膜色素變性 分為三型：ADCAⅠ型\Ⅱ型\Ⅲ型(表18-1) 為臨床&基因診斷提供線索,SCA發(fā)病與種族有關(guān) SCA1-2 意大利\英國(guó)多見(jiàn) SCA3 中國(guó)\德國(guó)\葡萄牙常

26、見(jiàn),脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA),病因&發(fā)病機(jī)制,特征性基因缺陷— CAG三核苷酸重復(fù)編碼多聚谷氨酰胺通道,常染色體顯性遺傳, 具有遺傳異質(zhì)性,該通道位于功能不明蛋白(ataxins)& 神經(jīng)末梢P/Q型鈣通道α1A亞單位上,,脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA),CTG三核苷酸(SCA8)&ATTCT五核苷酸(SCA10)重復(fù)序列擴(kuò)增,其他突變,擴(kuò)增片斷大小與疾病嚴(yán)重性有關(guān)發(fā)病年齡愈小, 病情愈重,

27、,病因&發(fā)病機(jī)制,病因&發(fā)病機(jī)制,影響細(xì)胞核的功能,SCAs基因突變改變蛋白性質(zhì),,病因&發(fā)病機(jī)制,SCA亞型基因位于不同的染色體,該蛋白位于細(xì)胞核CAG突變?cè)?號(hào)外顯子擴(kuò)增拷貝數(shù)40~83(正常為6~38),SCA1基因--染色體6q22-23,基因組跨度450KbcDNA長(zhǎng)11Kb, 含9個(gè)外顯子編碼816個(gè)氨基酸殘基的ataxia-1蛋白,,基因位于14q24.3-32, 至少含4個(gè)外顯子, 編碼9

28、60個(gè) 氨基酸殘基的ataxia-3蛋白 CAG突變位于4號(hào)外顯子, 擴(kuò)增拷貝數(shù)61~89 (正常12~41),病因&發(fā)病機(jī)制,SCA基因突變機(jī)制相同 各亞型表現(xiàn)雷同, 但有差異 伴眼肌麻痹\視網(wǎng)膜色素變性 除多聚谷氨酰胺毒性作用, 其他因素可能參與發(fā)病,SCA3(MJD)--我國(guó)最常見(jiàn)SCA亞型,各亞型特點(diǎn) SCA1--小腦\腦干神經(jīng)元丟失 脊髓小腦束&后索受損 黑質(zhì)\基底節(jié)\脊

29、髓前角細(xì)胞很少受累 SCA2--下橄欖核\腦橋\小腦損害重 SCA3--腦橋\脊髓小腦束損害 SCA7--視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性,病理,SCA共同病理改變--小腦\腦干\脊髓變性&萎縮,脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA),脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是高度遺傳異質(zhì)性疾病 各亞型癥狀相似, 交替重疊 SCA典型表現(xiàn)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象--同一家系發(fā)病 年齡逐代提前, 癥狀逐代加重,SCA臨床表現(xiàn),要點(diǎn)提示,走路搖晃\突然跌倒\講話含糊不清

30、 雙手笨拙\意向性震顫\眼球震顫 癡呆\遠(yuǎn)端肌萎縮,臨床表現(xiàn),1. SCA共同癥狀\體征,30~40歲隱襲起病\緩慢進(jìn)展, 也有兒童期& 70歲起病,肌張力障礙\腱反射亢進(jìn)\病理征痙攣步態(tài)\音叉振動(dòng)覺(jué)&本體覺(jué)喪失,通常起病后10~20年不能行走,首發(fā)癥狀,檢查,眼肌麻痹, 上視不能,臨床表現(xiàn),2. 各亞型特點(diǎn),上肢腱反射減弱\消失 眼球慢掃視運(yùn)動(dòng)明顯,肌萎縮\面肌&舌肌纖顫 \眼瞼退縮形成凸

31、眼,發(fā)音困難,純小腦征 &癲癇發(fā)作,進(jìn)展極慢, 癥狀輕,早期大腿肌痙攣 \下視震顫\復(fù)視 \位置性眩暈,視力減退&喪失 \視網(wǎng)膜色素變性\心臟損害,SCA1,SCA3,SCA2,SCA7,SCA10,SCA6,SCA5,SCA8,輔助檢查,2. PCR分析可確診SCA&區(qū)分亞型 外周血WBC檢測(cè)基因CAG擴(kuò)增 發(fā)現(xiàn)基因缺陷,圖18-1 CT顯示脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者小腦&

32、amp;腦干萎縮,1. CT&MRI--小腦明顯萎縮 或見(jiàn)腦干萎縮(圖18-1) 腦干誘發(fā)電位-可異常 EMG-周?chē)窠?jīng)損害 CSF-正常,脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA),1. 診斷,臨床確診 根據(jù)典型共同癥狀 (共濟(jì)失調(diào)\構(gòu)音障礙\錐體束征) 伴眼肌麻痹\錐體外系癥狀 \視網(wǎng)膜色素變性 MRI--小腦\腦干萎縮 排除累及小腦&腦干變性病,診斷&鑒別診斷,僅根據(jù)各亞型特征性癥狀\

33、體征確診不準(zhǔn)確(SCA7除外)用PCR基因診斷判定亞型&CAG擴(kuò)增次數(shù),脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA),2. 鑒別診斷,不典型病例需與多發(fā)性硬化&CJD引起的 共濟(jì)失調(diào)鑒別,診斷&鑒別診斷,脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA),治療,本病無(wú)特異療法對(duì)癥治療, 緩解癥狀,①藥物 左旋多巴--緩解強(qiáng)直 毒扁豆堿&胞二磷膽堿 促進(jìn)乙酰膽堿合成 氯苯胺丁酸(baclofen)--減輕痙攣

34、金剛烷胺--改善共濟(jì)失調(diào) 氯硝安定--共濟(jì)失調(diào)伴肌陣攣 可試用ATP\輔酶A\肌苷\(chéng)V.B族,②手術(shù)治療: 視丘毀損術(shù),③康復(fù)訓(xùn)練\物理治療 &輔助行走器械,④遺傳咨詢(xún),脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA),第三節(jié) 遺傳性痙攣性截Hereditary Spastic Paraplegia, HSP,概念,以雙下肢進(jìn)行性肌張力增高\(yùn)肌無(wú)力\剪刀步態(tài) 為特征的綜合征,Seeligmuller(1874)首先報(bào)道,人群患

35、病率2~10/10萬(wàn),遺傳性痙攣性截瘓(HSP),1. 病因,病因&病理,HSP具有高度遺傳異質(zhì)性, 已發(fā)現(xiàn)20個(gè)基因位點(diǎn) 依次命名SPG1~SPG20, 有5個(gè)基因已被克隆,1. 病因,① 常染色體顯性遺傳與染色體2p\8q\14q\15q有關(guān) SPG4致病基因--2p21-24是CAG重復(fù)動(dòng)態(tài)突變 蛋白產(chǎn)物spastin蛋白引起長(zhǎng)軸微管細(xì)胞骨架調(diào) 控受損最常見(jiàn) 與癡呆有關(guān),病因&病理,1. 病因,②

36、常染色體隱性遺傳與8p\15q和16q有關(guān), 15q最 常見(jiàn) SPG5\SPG7和Sjögren-Larsson 綜合征分別定位 于8p12-13\16q24.3\17p11.2 SPG5基因產(chǎn)物--paraplegin Sjögren-Larsson 綜合征基因產(chǎn)物--FALDH SPG5為基因缺失&插入突變,病因&病理,1. 病因,③X連鎖隱性遺傳少見(jiàn) SPG1致病基

37、因--Xq28 基因產(chǎn)物--細(xì)胞粘附分子L1(CAM-L1) 致病突變--點(diǎn)突變& 3\26\28號(hào)外顯子小缺失 SPG2致病基因--Xq21-22 基因產(chǎn)物--含脂質(zhì)蛋白(PLP) 5種致病點(diǎn)突變(His139Tyr, Trp144Term, Ser169Phe, Ile186Thr, Phe236Ser),病因&病理,2. 病理,僅有少量病理研究 皮質(zhì)脊髓側(cè)束變性, 胸髓較重 皮

38、質(zhì)脊髓前束\脊髓小腦束\薄束不同程度病變 脊髓前角\基底節(jié)\小腦\腦干\視神經(jīng)受累 肌活檢可見(jiàn)SPG7患者(paraplegin基因突變) 蓬毛樣紅纖維(RRF),病因&病理,臨床表現(xiàn),多見(jiàn), 僅有痙攣性截癱 病初雙下肢僵硬\易跌倒\上樓困難\剪刀步態(tài) \雙下肢肌張力增高\(yùn)腱反射亢進(jìn)\病理征(+) 兒童期起病可見(jiàn)弓形足, 伴腓腸肌縮短(假性攣縮) 患兒只能用足尖走路, 雙腿發(fā)育落后而細(xì) 隨病情進(jìn)

39、展, 雙上肢出現(xiàn)錐體束征, 雙手笨拙, 感覺(jué)\自主神經(jīng)功能正常,兒童&青春期發(fā)病, 男性略多 主要特征: 緩慢進(jìn)行性雙下肢痙攣性無(wú)力. 分兩型:,1.單純型,臨床表現(xiàn),痙攣性截癱伴其他損害構(gòu)成各種綜合征,30~40歲出現(xiàn)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)\雙腿痙攣性肌無(wú)力可有雙下肢遠(yuǎn)端深感覺(jué)減退伴視神經(jīng)萎縮\復(fù)視\水平性眼震\側(cè)向&垂直注視受限 \構(gòu)音障礙等頗似MS, 可在一個(gè)家族幾代中出現(xiàn)可伴錐體外系癥狀,

40、 如四肢僵硬\面無(wú)表情\前沖步態(tài) \不自主運(yùn)動(dòng)等,HSP伴脊髓小腦&眼部癥狀(Ferguson-Critchley 綜合征),2. 變異型,靜止性震顫 帕金森樣肌強(qiáng)直 肌張力減低性舌運(yùn)動(dòng) 手足徐動(dòng)癥,臨床表現(xiàn),(2) HSP伴錐體外系體征,帕金森綜合征伴痙攣性無(wú)力&錐體束征最常見(jiàn),2. 變異型,完全型常于20歲前死亡頓挫型壽命可正常, 僅視力輕度下降,臨床表現(xiàn),(3) HSP伴視神經(jīng)萎縮(Be

41、hr綜合征),常合并小腦體征, 稱(chēng)視神經(jīng)萎縮-共濟(jì)失調(diào)綜合征 常染色體隱性遺傳 10歲前視力逐漸下降, 眼底視乳頭顳側(cè)蒼白, 乳 頭黃斑束萎縮 合并雙下肢痙攣\腭裂\言語(yǔ)不清\遠(yuǎn)端肌萎縮 \畸形足\共濟(jì)失調(diào)&腦積水等,2. 變異型,約25歲發(fā)病 痙攣性無(wú)力, 伴雙手&腿部小肌肉進(jìn)行性萎縮 精神發(fā)育遲滯 中心性視網(wǎng)膜變性,臨床表現(xiàn),(4) HSP伴黃斑變性(Kjellin綜合征),合并眼肌麻痹稱(chēng)

42、為Barnard-Scholz綜合征,2. 變異型,幼兒期或生后發(fā)病 頸\腋窩\肘窩\下腹部\腹股溝皮膚彌漫性潮紅& 增厚→角化脫屑\暗紅色鱗廯 痙攣性截癱\四肢癱(下肢重),臨床表現(xiàn),(5) HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆,又稱(chēng)魚(yú)鱗廯樣紅皮癥-痙攣性截癱-精神發(fā)育遲滯 (Sjögren-Larsson)綜合征 (常染色體隱性遺傳),2. 變異型,常伴假性球麻痹\癲癇大發(fā)作&小發(fā)作, 手足徐動(dòng)

43、 \輕~重度精神發(fā)育遲滯 1/3的病例視網(wǎng)膜黃斑色素變性→視力障礙, 視神經(jīng)萎縮&視神經(jīng)炎(但不失明) 身材矮小\牙釉質(zhì)發(fā)育不全\指(趾)生長(zhǎng)不整齊,臨床表現(xiàn),(5) HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆,Sjögren-Larsson綜合征,預(yù)后不良, 多在發(fā)病不久死亡, 罕有存活至兒童期,2. 變異型,感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病, 伴皮質(zhì)脊髓束體征 兒童&青少年期起病 成年早期不能行走時(shí)病變停止進(jìn)展

44、,臨床表現(xiàn),(6) HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病,腓腸神經(jīng)活檢--典型增生性多發(fā)性神經(jīng)病,2. 變異型,常染色體隱性遺傳 兒童早期發(fā)病 手部肌萎縮, 繼之下肢痙攣&攣縮 身材短小, 輕度小腦癥狀, 手指徐動(dòng)&耳聾等,臨床表現(xiàn),(7) HSP伴遠(yuǎn)端肌萎縮 (Tyorer綜合征),部分病例不自主苦笑, 構(gòu)音障礙 20~30歲仍不能走路,2. 變異型,11~20歲發(fā)病. 癥狀: 爆發(fā)性語(yǔ)言 面具臉 手足徐動(dòng) 共濟(jì)失

45、調(diào)等,臨床表現(xiàn),(8) HSP伴早老性癡呆(Mast綜合征),2. 變異型,多在幼兒發(fā)病, 表現(xiàn): 痙攣性截癱 共濟(jì)失調(diào) 智力低下 二尖瓣脫垂 雙手肌萎縮 尿失禁等,臨床表現(xiàn),(9) Charlevoix-Sageunay 綜合征,2. 變異型,1. 診斷,根據(jù)家族史 兒童期(少數(shù)20~30歲)發(fā)病 緩慢進(jìn)行性痙攣性截癱, 剪刀步態(tài) 伴視神經(jīng)萎縮\錐體外系癥狀\共濟(jì)失調(diào)\肌萎縮 \癡呆\皮膚病變等,診斷&

46、;鑒別診斷,2. 鑒別診斷,本病須與下列疾病鑒別 Arnold-Chiari 畸形 頸椎病 多發(fā)性硬化 腦性癱瘓 遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等,診斷&鑒別診斷,本病主要采取對(duì)癥治療, 可減輕癥狀 左旋多巴\巴氯芬 理療&適當(dāng)運(yùn)動(dòng)也有幫助,治療,第四節(jié) 腓骨肌萎縮癥Charcot-Marie-Tooth Disease,根據(jù)基因定位 CMT1型分1A, 1B, 1C三個(gè)亞型 CMT2型分2A, 2B, 2C,

47、2D, 2E五個(gè)亞型 (CMT1A型最常見(jiàn)),一組臨床表型相同的遺傳異質(zhì)性疾病Charcot\Marie & Tooth(1886)首先報(bào)道,遺傳性周?chē)窠?jīng)病最常見(jiàn)類(lèi)型, 發(fā)病率1/2 500,根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)分為 脫髓鞘(CMT1)型(NCV＜38cm/s) 神經(jīng)元(CMT2)型(NCV正常),概念,CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發(fā)病例,① CMT1A 致病基因: 17p11.2-

48、12, 編碼周?chē)窠?jīng)髓鞘蛋白 22(PMP22) PMP22基因重復(fù)突變→過(guò)度表達(dá)→PMP22蛋白 增加 PMP22基因點(diǎn)突變→異常PMP22蛋白→致病,病因&發(fā)病機(jī)制,② CMT2型 CMT2A基因--1p35-36 CMT2B--3q13-22 CMT2C--5q CMT2D--7p14 CMT2E--8p21,CMT也有X-連鎖顯性(CMTX)&

49、;常染色體隱性(CMT4),病因&發(fā)病機(jī)制,CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發(fā)病例,CMT 1型 神經(jīng)纖維對(duì)稱(chēng)性節(jié)段性脫髓鞘, 部分髓鞘再生, Schwann細(xì)胞增生→“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)→運(yùn)動(dòng)\感覺(jué) NCV↓,周?chē)窠?jīng)軸索&髓鞘受累, 遠(yuǎn)端重于近端,病理,CMT 2型軸突變性不損傷感覺(jué)神經(jīng)元MCV, SCV改變不明顯肌肉簇狀萎縮,病理,病程緩慢, 病情長(zhǎng)期穩(wěn)定 部分病人雖

50、有基因突變 但不出現(xiàn)肌無(wú)力\肌萎縮 僅有弓形足\NCV↓, 甚至 無(wú)臨床癥狀,1. CMT 1(脫髓鞘)型,① 10歲以?xún)?nèi)發(fā)病慢性進(jìn)展性病程,周?chē)窠?jīng)對(duì)稱(chēng)\進(jìn)行性變性→足&下肢遠(yuǎn)端肌無(wú)力 \肌萎縮 數(shù)字X線(CX)檢查: 內(nèi)翻馬蹄足&爪形足畸形 數(shù)月~數(shù)年波及手肌\前臂肌, 伴\不伴感覺(jué)缺失 常伴脊柱側(cè)彎\垂足\跨閾步態(tài),臨床表現(xiàn),深淺感覺(jué)減退, 手套\襪子樣分布 自主神經(jīng)功能

51、障礙&營(yíng)養(yǎng)障礙 半數(shù)病例可觸及神經(jīng)變粗 腦神經(jīng)通常不受累,② 檢查 小腿&大腿下1/3肌萎縮 形似“鶴腿”\倒立香檳酒瓶 手肌萎縮→爪形手 腱反射減低\消失,臨床表現(xiàn),CSF-Pr正常\輕度增高,③ 運(yùn)動(dòng)NCV↓ 38m/s以下(正常50m/s),肌活檢--神經(jīng)源性肌萎縮,神經(jīng)活檢--周?chē)窠?jīng)脫髓鞘& Schwann細(xì)胞增生→“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu),臨床表現(xiàn),癥狀&部位

52、類(lèi)似CMT 1型 程度較輕,臨床表現(xiàn),2. CMT 2(軸索)型,① 發(fā)病晚 成年始出現(xiàn)肌萎縮,② 運(yùn)動(dòng)NCV正常 CSF-Pr正常\輕度增高 神經(jīng)活檢-軸突變性,1. 診斷,常有家族史 兒童&青春期緩慢進(jìn)展的對(duì)稱(chēng)性雙下肢肌無(wú)力, “鶴腿”\垂足\弓形足&脊柱側(cè)彎 腱反射減弱&消失 伴感覺(jué)障礙 運(yùn)動(dòng)NCV↓,神經(jīng)活檢 脫髓鞘& Schwann細(xì)胞

53、增生 檢測(cè)PMP22基因重復(fù),診斷&鑒別診斷,① CMT1型 約12歲發(fā)病 MCV顯著↓ 基因診斷17號(hào)染色體短臂(17p11.2-12)1.5Mb長(zhǎng)片段 (包含PMP22基因重復(fù))或PMP22基因點(diǎn)突變(1A),② CMT2型 約25歲發(fā)病 MCV正常 1號(hào)染色體短臂(1p35-36)基因突變(2A),1. 診斷,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,① 遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良 四肢遠(yuǎn)端逐漸向上發(fā)展的肌無(wú)力

54、&肌萎縮 成年起病 肌源性損害EMG MCV正常,② 遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥 肌萎縮分布&病程頗似CMT2 EMG證實(shí)前角損害,診斷&鑒別診斷,兒童期起病, 緩慢進(jìn)展 腓骨肌萎縮\弓形足\脊柱側(cè)凸 四肢腱反射減弱&消失 MCV ↓ 共濟(jì)失調(diào)(站立不穩(wěn)\步態(tài)蹣跚\手震顫),③ 遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮 (hereditary ataxia with muscular atrophy)

55、 又稱(chēng)Roussy-Lévy綜合征,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,進(jìn)展相對(duì)較快 CSF-Pr↑ 潑尼松治療有效,④慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病,2. 鑒別診斷,診斷&鑒別診斷,預(yù)防--基因診斷確定先證者基因型 胎兒絨毛\羊水\臍帶血分析胎兒基因型 產(chǎn)前診斷&終止妊娠,治療&預(yù)防,本病無(wú)特殊療法, 對(duì)癥&支持療法 垂足&足畸形--穿矯型鞋 病程進(jìn)展緩慢, 大

56、多數(shù)患者存活數(shù)十年,第五節(jié) 神經(jīng)皮膚綜合征Nerve Skin Syndrome,外胚層的器官發(fā)育異常所致 病變累及神經(jīng)系統(tǒng)\皮膚\眼, 也累及中胚層 \內(nèi)胚層器官, 如心\肺\骨\腎\胃腸等,概念,臨床特點(diǎn)多系統(tǒng)\多器官受損,常見(jiàn) 神經(jīng)纖維瘤病 腦面血管瘤病 結(jié)節(jié)性硬化癥,神經(jīng)皮膚綜合征(Nerve Skin Syndrome),一、神經(jīng)纖維瘤病Neurofibromatosis, NF,一、神經(jīng)纖維瘤病(Neu

57、rofibromatosis, NF),常染色體顯性遺傳基因缺陷使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常, 導(dǎo)致多系統(tǒng)損害,根據(jù)臨床表現(xiàn)&基因定位分為神經(jīng)纖維瘤?、裥?NFⅠ) &Ⅱ型(NFⅡ),概念,von Recklinghausen(1882)首次描述主要特征 皮膚牛奶咖啡斑 周?chē)窠?jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤 外顯率高, 基因17q11.2 患病率3/10萬(wàn),又稱(chēng)中樞神經(jīng)纖維瘤或雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤病 基因--22q,NFⅠ,NFⅡ,

58、一、神經(jīng)纖維瘤病(NF),1. 病因,NFⅠ基因組跨度350KbcDNA長(zhǎng)11Kb, 含59個(gè)外顯子,病因&病理,NFⅡ基因缺失突變引起Schwann細(xì)胞瘤&腦膜瘤,編碼2 818個(gè)氨基酸, 組成327kD的神經(jīng)纖維瘤 蛋白(neutofibronin), 分布在神經(jīng)元 NFⅠ基因--腫瘤抑制基因, 發(fā)生易位\缺失\重排 \點(diǎn)突變時(shí), 腫瘤抑制功能喪失而致病,2. 病理,好發(fā)于周?chē)窠?jīng)遠(yuǎn)端\脊神經(jīng)根

59、(馬尾) 腦神經(jīng)多見(jiàn)--聽(tīng)N\視N\三叉N 脊髓內(nèi)腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤 顱內(nèi)腫瘤常見(jiàn)膠質(zhì)細(xì)胞瘤, 腫瘤大小不等 梭性細(xì)胞排列, 胞核似柵欄狀 皮膚\皮下神經(jīng)纖維瘤,病因&病理,主要特點(diǎn): 外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良 \過(guò)度增生&腫瘤形成,NFⅠ神經(jīng)纖維瘤,2. 病理,病因&病理,主要特點(diǎn)—外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良\過(guò)度增生&腫瘤形成,多見(jiàn) 雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤 多發(fā)性腦膜瘤瘤

60、細(xì)胞排列松散, 常見(jiàn)巨核細(xì)胞,NFⅡ神經(jīng)纖維瘤,多數(shù)出生時(shí)可見(jiàn) 形狀大小不一 邊緣不整 不凸出皮面 好發(fā)軀干非暴露部位,臨床表現(xiàn),1. 皮膚癥狀,①皮膚牛奶咖啡斑,頗有診斷價(jià)值 青春期前?5mm(>6個(gè)) 青春期后?15mm,全身&腋窩雀斑也是特征,大而黑的色素沉著提示簇狀神經(jīng)纖維瘤 位于中線提示脊髓腫瘤,臨床表現(xiàn),1. 皮膚癥狀,②色素沉著,軟瘤固定\有蒂, 柔軟有彈性, 皮神經(jīng)的神經(jīng)纖維瘤似 珠樣

61、結(jié)節(jié),可移動(dòng), 引起疼痛\壓痛\放射痛\感覺(jué)異常.,臨床表現(xiàn),1. 皮膚癥狀,兒童期發(fā)病 分布軀干&面部皮膚, 也見(jiàn)于四肢, 粉紅色\數(shù)目不定 (可達(dá)數(shù)千), 大小不等(多芝麻\綠豆至柑桔大)\質(zhì)軟,③ 皮膚纖維瘤&纖維軟瘤,叢狀神經(jīng)纖維瘤位于神經(jīng)干&分支, 常伴皮膚&皮下 組織增生→局部&肢體彌漫性肥大(神經(jīng)纖維瘤性象 皮病),聽(tīng)神經(jīng)瘤最常見(jiàn), 雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤--NFⅡ主

62、要特征 常合并腦膜脊膜瘤\多發(fā)性腦膜瘤\神經(jīng)膠質(zhì)瘤 \腦室管膜瘤\腦膜膨出&腦積水\脊神經(jīng)后根神經(jīng)鞘瘤,臨床表現(xiàn),2. 神經(jīng)癥狀,約50%的患者發(fā)生 中樞&周?chē)窠?jīng)腫瘤壓迫 膠質(zhì)細(xì)胞增生\血管增生\骨骼畸形,① 顱內(nèi)腫瘤,視神經(jīng)\三叉神經(jīng)\后組腦神經(jīng)均可發(fā)生 少數(shù)病例智能減退\記憶障礙&癇性發(fā)作等,脊髓任何平面均可發(fā)生單個(gè)&多個(gè)神經(jīng)纖維瘤 \脊膜瘤 可合并脊柱畸形\脊髓膨出\脊髓

63、空洞癥等,臨床表現(xiàn),2. 神經(jīng)癥狀,② 椎管內(nèi)腫瘤,周?chē)窠?jīng)均可累及, 馬尾好發(fā) 腫瘤呈串珠狀沿神經(jīng)干分布 一般無(wú)明顯癥狀, 如突然長(zhǎng)大&劇烈疼痛可能 為惡變,臨床表現(xiàn),③ 周?chē)窠?jīng)腫瘤,2. 神經(jīng)癥狀,眼底可見(jiàn)灰白色腫瘤, 視乳頭前凸 視神經(jīng)膠質(zhì)瘤可致突眼&視力喪失,臨床表現(xiàn),3. 眼部癥狀,裂隙燈可見(jiàn)虹膜粟粒狀橙黃色圓形小結(jié)節(jié) --錯(cuò)構(gòu)瘤, 也稱(chēng)Lisch結(jié)節(jié) 可隨年齡增大而增多, 是NFⅠ特有表

64、現(xiàn),上瞼可見(jiàn)纖維軟瘤&叢狀神經(jīng)纖維瘤 眼眶可捫及腫塊&突眼搏動(dòng),常見(jiàn)脊柱側(cè)突\前突\后凸畸形 顱骨不對(duì)稱(chēng)\缺損\凹陷 腫瘤直接壓迫→骨骼改變 聽(tīng)神經(jīng)瘤→內(nèi)聽(tīng)道擴(kuò)大 脊神經(jīng)瘤→椎間孔擴(kuò)大\骨質(zhì)破壞 長(zhǎng)骨\面骨\胸骨過(guò)度生長(zhǎng), 長(zhǎng)骨骨質(zhì)增生 常見(jiàn)骨干彎曲&假關(guān)節(jié)形成,臨床表現(xiàn),4. 先天性骨發(fā)育異常,腎上腺\心\肺\消化道\縱隔等均可發(fā)生腫瘤,BAEP診斷聽(tīng)神經(jīng)瘤,輔助檢查,X線平片可見(jiàn)骨骼畸形,椎管造

65、影\CT\MRI發(fā)現(xiàn)CNS腫瘤,基因分析確定NFⅠ& NFⅡ突變類(lèi)型,1. 診斷,6個(gè)或>6個(gè)牛奶咖啡斑 青春期前最大直徑>5mm, 青春期后>15mm 腋窩&腹股溝區(qū)雀斑,診斷&鑒別診斷,① NFⅠ診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國(guó)NIH, 1987),2個(gè)&>2個(gè)神經(jīng)纖維瘤\叢狀神經(jīng)纖維瘤 一級(jí)親屬中有NFⅠ患者, 2 & >2個(gè)Lisch結(jié)節(jié), 骨損害,1.

66、 診斷,影像學(xué)確診雙側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤 一級(jí)親屬患NFⅡ伴一側(cè)聽(tīng)神經(jīng)瘤 或伴神經(jīng)纖維瘤\腦脊膜瘤\膠質(zhì)瘤& Schwann 細(xì)胞瘤中的2種 青少年后囊下晶狀體混濁,② NFⅡ診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國(guó)NIH, 1987),診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,結(jié)節(jié)性硬化 脊髓空洞癥 骨纖維結(jié)構(gòu)不良綜合征 局部軟組織蔓狀血管瘤,診斷&鑒別診斷,目前無(wú)特效治療 顱內(nèi)&椎管內(nèi)腫瘤可手術(shù)治療(聽(tīng)神經(jīng)瘤\視神經(jīng)瘤

67、) 部分患者可放療 癲癇發(fā)作須用抗癇藥,治療,二、結(jié)節(jié)性硬化癥Tuberous Sclerosis,二、結(jié)節(jié)性硬化癥(Tuberous Sclerosis),又稱(chēng)Bourneville病臨床特征-- 面部皮膚血管痣 癲癇發(fā)作 智能減退,發(fā)病率為1/10萬(wàn) 患病率為5/10萬(wàn) 男女之比約為 2:1,1. 病因,常染色體顯性遺傳 常見(jiàn)散發(fā)病例 基因--9q34 \16p13.3,病因&病理,為腫瘤抑制基因 基

68、因產(chǎn)物分別為Hamartin和tuberin, 均調(diào)節(jié) 細(xì)胞生長(zhǎng),2. 病理,皮脂腺瘤由皮膚神經(jīng)末梢\增生結(jié)締組織&血管 組成 視網(wǎng)膜可發(fā)生膠質(zhì)瘤\神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤 心\腎\肺&肝臟等也可發(fā)生腫瘤,病因&病理,大腦皮質(zhì)\白質(zhì)\基底節(jié)\室管膜下神經(jīng)膠質(zhì)增生性 硬化結(jié)節(jié), 常伴鈣質(zhì)沉積 可出現(xiàn)異位癥&血管增生 硬化結(jié)節(jié)突入腦室內(nèi), 形成 “燭淚”影像征 阻塞室間孔\第三腦室→腦積

69、水& ICP↑,85%患者生后有(>3個(gè))1mm樹(shù)葉形色素脫失斑 沿軀干四肢分布,臨床表現(xiàn),1. 皮膚損害,特征癥狀: 口鼻三角區(qū)對(duì)稱(chēng)的蝶形分布皮脂腺瘤, 淡紅\紅褐色, 針尖~蠶豆大, 堅(jiān)硬蠟樣丘疹 約90% 4歲前出現(xiàn), 隨年齡而增大, 青春期后融合成片, 前額多見(jiàn), 上唇很少,約20%患者10歲后 腰骶區(qū)灰褐色粗糙鯊魚(yú)皮斑, 略高于皮膚 (結(jié)締組織增生) 可見(jiàn)牛奶咖啡斑\(yùn)甲床

70、下纖維瘤\神經(jīng)纖維瘤等,1. 皮膚損害,臨床表現(xiàn),① 癲癇: 發(fā)生率70%~90% 開(kāi)始為嬰兒痙攣癥, 伴皮膚色素脫失 --可診斷結(jié)節(jié)性硬化癥 后轉(zhuǎn)為全面性\簡(jiǎn)單部分性\復(fù)雜部分性發(fā)作 頻繁發(fā)作者多有性格改變(違拗\固執(zhí)&呆滯),2. 神經(jīng)系統(tǒng)損害,臨床表現(xiàn),② 智能減退 進(jìn)行性加重 幾乎都有癲癇發(fā)作 常伴情緒不穩(wěn)\行為幼稚\易沖動(dòng)&思維紊亂等,③ 少數(shù)病人伴神經(jīng)系統(tǒng)體征 (ICP↑\單癱\

71、偏癱\錐體外系癥狀),臨床表現(xiàn),2. 神經(jīng)系統(tǒng)損害,50%患者--視網(wǎng)膜&視神經(jīng)膠質(zhì)瘤 眼底檢查: 視乳頭附近多個(gè)蟲(chóng)卵樣鈣化結(jié)節(jié)&視網(wǎng) 膜周邊黃白色環(huán)狀損害 易誤診視乳頭水腫&假性視乳頭炎,3. 眼部癥狀,4. 內(nèi)臟損害,常見(jiàn)腎腫瘤&囊腫 其次心臟橫紋肌瘤\肺癌&甲狀腺癌等,臨床表現(xiàn),④ 蛋白尿&鏡下血尿--腎損害,輔助檢查,③ CSF正常,① 頭顱平片--腦內(nèi)結(jié)節(jié)性鈣

72、化&巨腦回壓跡 CT--側(cè)腦室結(jié)節(jié)&鈣化(皮層&小腦結(jié)節(jié)—可確診),② EEG--高波幅失律&各種癇性波,伴腎臟&其他內(nèi)臟腫瘤, EEG異常有助于診斷,1. 診斷,診斷&鑒別診斷,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 常染色體顯性遺傳家族史 典型皮脂腺瘤 >3個(gè)色素脫失斑 癲癇發(fā)作(包括嬰兒痙攣) 智能減退,CT發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)鈣化灶&室管膜下結(jié)節(jié)可確診,2. 鑒別診斷,神經(jīng)纖維瘤病