神經系統(tǒng)遺傳性疾病ppt課件

1、神經系統(tǒng)遺傳性疾病,1,—、概述,定義：由于生殖細胞或受精卵里的遺傳物質在數(shù)量、結構或功能上發(fā)生改變，使發(fā)育的個體出現(xiàn)神經系統(tǒng)缺陷為主要臨床表現(xiàn)的疾病。,2,(一)發(fā)病概況,先天愚型：出生后即表現(xiàn)異常嬰兒型脊肌萎縮癥：嬰兒期假肥大型肌營養(yǎng)不良：兒童期肝豆狀核變性、少年型脊肌萎縮癥：少年期腓骨肌萎縮癥：青年期強直型肌營養(yǎng)不良：成年期遺傳性共濟失調：成年后期橄欖腦橋小腦萎縮癥：老年期,3,(二)特點,大多30歲前發(fā)家族性終

2、生性致殘率高病因及機制諸多不明,4,(三)分類及遺傳方式,1、單基因?。弘韫羌∥s癥、肝豆狀核變性、遺傳性共濟失調、假肥大型肌營養(yǎng)不良(常染色體顯(隱)性遺傳、X連鎖顯(隱)性遺傳、動態(tài)突變性遺傳2、多基因遺傳?。喊d癇、偏頭痛、腦動脈硬化(1個以上基因突變累加效應+環(huán)境因素)3、線粒體遺傳?。壕€粒體腦肌病線粒體DNA突變、母系遺傳4、染色體?。合忍煊扌?。,5,(四)癥狀和體征,1、共同性癥狀：智能差、癡呆、行為異常、語言障礙

3、、抽搐、眼球震顫、不自主運動、共濟失調、笨拙、癱瘓、感覺異常、肌張力改變和腦肌肉萎縮、五官畸形、脊柱裂、弓形足、皮膚毛發(fā)異常等2、特征性癥狀：肝豆狀核變性-KF環(huán)黑蒙性癡呆：眼底櫻桃紅斑結節(jié)性硬化：面部皮脂腺瘤,6,(五)診斷,1、收集資料2、系譜分析3、常規(guī)輔助檢查4、遺傳物質和基因產物檢測1)染色體檢查2)基因診斷3)基因產物檢測,7,(六)預防和治療,預防：避免近親結婚、遺傳咨詢、攜帶者檢測和產前診斷、選擇性人

4、工流等。治療：早期診斷早期治療、神經營養(yǎng)藥物、飲食療法、酶替代、手術、康復治療?；蛑委?。,8,二、遺傳性共濟失調,三大特征：世代相傳的遺傳背景、共濟失調的臨床表現(xiàn)及小腦損害為主的病理改變,9,分類,脊髓型脊髓小腦型小腦型1993年Harding的分類(據(jù)發(fā)病年齡、臨床特征、遺傳方式和小腦型)早發(fā)性共濟失調晚發(fā)性共濟失調 ADCA(脊髓小腦性共濟失調),10,(一)Friedreich型共濟失調(FRDA),1863

5、年 常染色體隱性遺傳臨床特征：肢體進行性共濟失調，腱反射消失，巴氏征陽性，常伴發(fā)音困難、錐體束征、深感覺異常、脊柱側突、弓形足和心臟損害。,11,1、病因及發(fā)病機制,9號染色體長臂(9q12.1-13)基因缺陷基因產物Frataxin蛋白位于脊髓、骨骼肌、心臟和肝的細胞線粒體的內膜，致線粒體功能障礙。,12,2、病理,肉眼：脊髓變細、胸段為顯著鏡下：脊髓后索、脊髓小腦束和皮質脊髓束變性，后根神經節(jié)和Clark柱神經細胞丟失；周

6、圍神經脫髓鞘、膠質增生；腦干、小腦和大腦受累較輕；心肌肥厚致心臟擴大。,13,3、臨床表現(xiàn),1)8-15歲發(fā)病、偶嬰兒期及50歲以后發(fā)病；2)首發(fā)癥狀雙下肢共濟失調、行走不穩(wěn)、步態(tài)蹣跚、左右搖晃、易于跌倒；雙上肢共濟失調、動作笨拙、取物不準、意向性震顫；言語不清或暴發(fā)性語言、視聽力減退、反應遲鈍；,14,,3)查體：水平眼震，雙下肢無力、肌張力減退、跟膝脛試驗和閉目難立征陽性，早期下肢音叉振動覺和關節(jié)位置覺減退；后期巴氏征陽性、

7、肌萎縮、偶有括約肌功能障礙。視神經萎縮25%，上胸段脊柱畸形75%，弓形足50%，心律紊亂、心臟雜音85%，糖尿病10%-20%4)15年后不能行走，40-50歲時死于感染或心臟病,15,4、輔助檢查,X光片骨骼畸形CT或MRI脊髓變細，小腦和腦干受累較少心電圖：T波倒置、心率紊亂、傳導阻滯超聲心動：心室肥大、梗阻視誘發(fā)電位：波幅下降腦脊液蛋白正常DNA分析FRDA基因18號內含子GAA大于66次擴增。,16,5、診斷和鑒

8、別診斷,診斷：1)兒童少年期起病；2)下肢至上肢，進行性共濟失調、納差、眼震、膝踝反射消失及巴氏征陽性；3)MRI示脊髓萎縮。確定：脊柱側突，弓形足，下肢振動覺、位置覺消失，心臟損害，GAA異常擴增。鑒別：腓骨肌萎縮癥、脫髓鞘性疾病、VitE缺乏秕倍他脂蛋白缺乏致共濟失調鑒別。,17,6、治療,無特效治療輕型：支持療法，功能鍛煉重型：手術治療弓形足等畸形胞二磷膽堿、毒扁豆堿,18,(二)脊髓小腦性共濟失調SCA,特點：中年發(fā)病

9、、常染色體顯性遺傳、共濟失調Harding分類ADCAI型(SCA1-4、SCA8)ADCA2型(SCA7)ADCA3型(SCA5、6、10),19,1、病因及發(fā)病機制,致病基因內三核苷酸如(CAC)拷貝數(shù)逐代增加的突變。相應的基因外顯子CAC拷貝數(shù)異常擴增產生多聚谷氨酰胺所致。共同突變機制：外顯子CAC拷貝數(shù)異常擴增產生多聚谷氨酰胺鏈，獲得新的毒性。,20,2、病理,小腦、腦干和脊髓變性和萎縮。SCA1小腦、腦干神經元受

10、損，脊髓小腦束和后索受損，很少累及黑質、基底節(jié)及脊髓前角細胞。SCA2以下橄欖核、小腦、腦橋受損重；SCA3損害脊髓小腦束和腦橋受損；SCA7視網膜神經細胞變性。,21,3、臨床表現(xiàn),1)30-40歲隱襲起病，緩慢進展，兒童期及70歲起病2)首發(fā)癥狀下肢共濟失調，走路搖晃、突然跌倒、發(fā)音困難；雙手笨拙及意向性震顫，有眼震、眼慢掃視運動陽性、癡呆和遠端肌萎縮；肌張力障礙、腱反射亢進、病理反射陽性、痙攣步態(tài)和震顫覺、本體覺喪失,22,

11、,3)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象：同一家系中發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重。20-30年患者不能行走。4)各亞型各自特點： SCA1眼肌麻痹，上視不能。SCA2上肢腱反射消失，眼慢掃視運動；SCA3肌萎縮、面肌舌肌纖顫、眼瞼退縮成凸眼；SCA5進展慢、癥狀輕SCA6早期大腿痙攣、下視震顫、復視和位置性眩暈SCA7視力減退，視網膜色素變性視網膜神經細胞變性SCA10純小腦征和癲癇發(fā)作,23,4、輔助檢查,1)CT或MRI小腦腦干萎縮(腦

12、橋及小腦中腳萎縮)2)腦干誘發(fā)電位異常，肌電圖周圍神經損害3)腦脊液正常4)外周白細胞PCR檢查示CAG擴增情況,24,5、診斷和鑒別診斷,典型共性癥狀+MRI，除外其它變性疾病基因診斷多發(fā)硬化、CDJ及感染的共濟失調鑒別,25,6、治療,對癥左旋多巴解決強直及其他帕金森癥狀巴氯芬解決肌痙攣金剛烷胺解決共濟失調毒扁豆堿或胞二磷膽堿促進乙酰膽堿合成，減輕走路搖晃、眼球震顫，氯硝安定共濟失調伴肌陣攣手術康復治療,26,

13、三腓骨肌萎縮癥,遺傳性周圍神經病1886年Charcot、Marie、Tooth報道I型—1A、1B、1C2型—2A、2B、2C、2D,27,1、病因及發(fā)病機制,常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳X性連鎖顯性遺傳X性連鎖隱性遺傳基因定位,28,2、病理,周圍神經軸突和髓鞘受累，遠端重1型神經纖維對稱性節(jié)段性脫髓鞘，部分再生，雪旺細胞增生修復成洋蔥頭樣改變，傳導速度減慢。2型軸突變性，傳導速度改變不明顯前角細胞數(shù)目減少，

14、累及后根時薄束比楔束變性嚴重自主神經正常簇狀萎縮,29,3、臨床表現(xiàn),1)1型(脫髓鞘型)(1)兒童晚期、青春期發(fā)病。遠端肌萎縮(足和下肢)，漸手肌、前臂肌。拇長伸肌、趾長伸肌、足固有肌早期受累，屈肌正常，內翻足及爪形足，伴脊柱側突、弓形足、垂足、跨閾步態(tài)。少數(shù)先手肌、前臂肌受累。,30,,(2)檢查所見小腿肌肉和大腿下1/3肌肉無力和萎縮，鶴腿或倒立灑瓶狀，屈足力弱，腱反射消失。手肌萎縮、至前臂肌肉、形成爪形手。萎縮極少波

15、及肘以上或大腿中上1/3。深淺感覺減退從遠端開始，手套、襪子樣分布。有自主神經功能障礙和營養(yǎng)代謝障礙。,31,,(3)病程緩慢，長期穩(wěn)定。顱神經不受累基因突變、僅弓形足和神經傳導速度減退，甚至無臨床表現(xiàn)。,32,,2)2型(軸索型)發(fā)病晚，成年出肌萎縮與1型相似、程度輕腦脊液蛋白正常,33,4、輔助檢查,1、NCV神經傳導速度1型由50m/s至38m/s，2型近正常2、 X性連鎖顯性遺傳：聽及視誘發(fā)電位檢查異常，體感誘

16、發(fā)電位中樞及周圍均減慢3、肌活檢：洋蔥頭樣改變4、CSF正常、部分蛋白高,34,5、診斷和鑒別診斷,診斷依據(jù)：1)兒童期及青春期緩慢進展對稱性雙下肢無力；2)鶴腿，垂足，弓形足和脊柱側突；3)腱反射消失及減弱4)家族史5)周圍神經傳導速度減退，神經活檢神經源性肌萎縮；6)基因檢測,35,,鑒別 1型 2型年齡 12歲

17、 25歲NCV 減慢 近正?；蛟\斷 17p11.2 1p35-36,36,,鑒別1)遠端型肌營養(yǎng)不良癥2)家族性淀粉樣多神經病3)慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經病4)慢性進行性遠端型脊肌萎縮癥5)遺傳性共濟失調伴肌萎縮,37,6、治療及預防,對癥支持療法矯形器預防：基因檢查,38,7、預后,良、可存活數(shù)十年,39,四

18、、線粒體肌病及線粒體腦肌病,1962 Luft能量代謝障礙(氧化磷酸化脫偶聯(lián)),40,1、病因及發(fā)病機制,母系遺傳mtDNA突變型達到某個閾值，表現(xiàn)病理,41,2、病理,光鏡：破碎紅纖維電鏡大量異常線粒體糖原和脂滴堆積DNA分析：mtDNA缺失及點突變,42,3、臨床表現(xiàn),1)線粒體肌?。?0歲起病、男女均可。骨骼肌極度不能耐受疲勞，輕活動即疲勞、休息后好轉，肌酸痛、肌萎縮少見。,43,,2)線粒體腦肌病(1)慢性進行性

19、眼外肌癱瘓：兒童期起病、眼瞼下垂至全眼外肌癱、眼球運動障礙，部分咽和肌肉無力。,44,,(2)KearnsSayre綜合征：20歲前起病、CPEO、視網膜色素變性。心臟傳導阻滯、小腦性共濟失調、腦脊液蛋白高、神經性耳聾及智能減退,45,,(3)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣(MELAS)綜合征：40歲前起病、兒童期多，突發(fā)卒中、偏癱、偏盲、反復癲癇發(fā)作、偏頭痛、嘔吐。枕葉腦軟化，范圍與血管分布不一致，腦萎縮、腦室擴大、基底節(jié)鈣化。血