急性有機(jī)磷中毒

1、急性有機(jī)磷中毒,蘭州大學(xué)第二醫(yī)院李培杰,一、毒理作用： 有機(jī)磷農(nóng)藥可經(jīng)消化道呼吸道迅速吸收，也可經(jīng)皮膚緩慢吸收，經(jīng)眼途徑也可引起中毒。 有機(jī)磷農(nóng)藥能抑制許多酶，但對人畜的毒性作用主要表現(xiàn)在抑制膽堿酯酶，體內(nèi)膽堿酯酶可分為真性和假性膽堿酯酶二種，真性即乙酰膽堿酯酶，主,,要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)灰質(zhì)、紅細(xì)胞、交感神經(jīng)節(jié)和運(yùn)動(dòng)終板中，水解乙酰膽堿作用主要最強(qiáng)。假性即丁酰膽堿酯酶，存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)、和血清、

2、肝臟、腸黏膜下層及一些腺體中，能水解丁酰膽堿，但難以水解乙酰膽堿。 有機(jī)磷農(nóng)藥的毒性作用是與乙酰膽堿酯酶的酯解部位結(jié)合成磷?；憠A酯,,酶，后者無分解乙酰膽堿能力，導(dǎo)致乙酰膽堿積聚于膽堿能神經(jīng)原突觸間隙，而使其先興奮后抑制。由于作為神經(jīng)遞質(zhì)的乙酰膽堿作用極其廣泛，故有機(jī)磷農(nóng)藥中毒癥狀表現(xiàn)多樣。二、中毒表現(xiàn)： 急性中毒發(fā)生時(shí)間與毒物品種、劑量和侵入途徑有關(guān)。經(jīng)皮膚吸收中毒，,,一般在接觸后2—6小時(shí)發(fā)病，

3、口服中毒10分鐘—2小時(shí)內(nèi)發(fā)病。 1、毒蕈堿樣癥狀：這組癥狀出現(xiàn)最早，主要表現(xiàn)為副交感神經(jīng)末梢興奮所致，類似毒蕈堿作用，表現(xiàn)為平滑肌痙攣和腺體分泌增加，臨床上出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、多汗、流淚、流涕、流涎、腹瀉、尿頻、大小便失禁、心率減慢、瞳孔縮小，支氣管痙攣和分泌物增加、咳嗽、氣急、嚴(yán)重者出現(xiàn)肺水腫。,,2、煙堿樣癥狀：乙酰膽堿在橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭處過度蓄積和刺激，使面、眼瞼、舌、四肢和全身橫紋肌發(fā)生肌束顫動(dòng)，甚至全身肌肉強(qiáng)直性

4、痙攣，患者常有全身緊束感和壓迫感，而后發(fā)生肌力減退和癱瘓，呼吸肌麻痹引起周圍性呼衰，交感神經(jīng)節(jié)后受乙酰膽堿刺激，其節(jié)后神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺使血管收縮，引起血壓增加、心率加快和心律失常、面色蒼白。,,3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：頭暈、頭痛、疲乏、共濟(jì)失調(diào)、燥動(dòng)、瞻妄、抽搐和昏迷。4、急性中毒分級： （1）輕度中毒：以毒蕈堿樣癥狀為主，表現(xiàn)為頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、多汗、流涎、胸悶、視力模糊、瞳孔縮小。全血膽堿酯酶活性為正常值的50%—70%

5、。,,（2）中度中毒：除上述癥狀外，兼有煙堿樣癥狀，出現(xiàn)肌束顫動(dòng)、瞳孔明顯縮小，輕度呼吸困難、大汗、腹痛腹瀉、步態(tài)蹣跚。意識尚清、血壓可升高。全血膽堿酯酶活性為正常值的30%—50%。（3）重度中毒：除上述二種表現(xiàn)外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，一般而言，在上述癥狀的基礎(chǔ)上，若出現(xiàn)下列情況之一者，即可診斷為重度中毒：? 肺水腫； ? 昏迷； ? 呼吸麻痹； ? 腦水腫； ? 全血膽堿酯酶＜正常值的30%。,,三、救治要點(diǎn)： （一）現(xiàn)場急

6、救：立即使患者脫離現(xiàn)場，清除毒物，脫去污染衣服，用微溫的肥皂水或清水（用于敵百蟲中毒）徹底清洗皮膚、頭發(fā)。同時(shí)催吐、洗胃。 　　　洗胃注意事項(xiàng)：1、頭部稍低，取左側(cè)臥位，如有假牙應(yīng)取下；2、盡可能用大孔徑胃管，直徑0.5cm—0.7cm；3、胃管頭部涂石蠟油潤滑，由口腔向下插入50 cm左右，吸出大約100ml胃液以證實(shí)在胃內(nèi)，,,如不能肯定向胃管注氣，同時(shí)在胃區(qū)可聽到咕嚕聲；4、洗胃液溫度應(yīng)≤36—37℃，每次灌入液體應(yīng)＜

7、300ml，按先出后入、快出快入、出入量大致相近的原則，直至洗胃液清亮、無味為止；5、洗胃液一般不＜2—5L，甚至可用到10L；洗胃液量大時(shí)，最好部分液體用生理鹽水替代；6、嚴(yán)重中毒者，在一次洗胃完畢后，應(yīng)保留胃管，必要時(shí)再次洗胃； 7、洗胃結(jié)束后應(yīng)從胃管,,注入緩瀉劑，如甘露醇。（二）解毒治療：1、膽堿酯酶復(fù)能劑的使用： 有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入體內(nèi)和膽堿酯酶（ChE）結(jié)合成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使膽堿酯酶失去水解乙酰膽

8、堿的活力，導(dǎo)致體內(nèi)乙酰膽堿（Ach）蓄積，而產(chǎn)生一系列的中毒癥狀和體癥。,,中毒酶在老化之前，ChE復(fù)能劑能使其重新活化，恢復(fù)水解Ach的活力。這類藥物都是肟類化合物，故又稱肟類重活化劑?，F(xiàn)在認(rèn)為：首選藥物是氯磷定和雙復(fù)磷，解磷定因用量大、作用弱、溶解度小、使用不便，使用量大時(shí)，副作用多，而趨于淘汰。,,藥物名稱 輕度 中度 重度氯磷定 0.5—0.75 0.75—1.5

9、 1.5—2.5雙復(fù)磷 0.25—0.5 0.5—0.75 0.75—1.0解磷定 0.4—0.8 0.8—2.4 2.4—3.6 一般解磷定1.53g=氯磷定1.0g。病情重需要重復(fù)使用時(shí)，氯磷定每1—4小時(shí)一次，雙復(fù)磷每2—3小時(shí)一次。解磷定每4—6小時(shí)一次。一般采用首次劑量的半量。,,需要注意的是復(fù)能劑的作用強(qiáng)弱在很大程度上取決于中毒后首次給藥的時(shí)間和劑量，首次足量給藥時(shí)

10、間越早，療效越好。另外該類藥物口服吸收差，又不規(guī)則，故應(yīng)采用靜脈注射或肌肉注射為宜，任何情況均不采用靜脈滴注給藥，因該途徑給藥短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入體內(nèi)的藥物少，而藥物的半衰期短（1—1.5小時(shí)）排出快，不能達(dá)到有效血藥濃度而發(fā)揮作用。,,解磷定過量可抑制ChE及神經(jīng)肌肉傳遞，故用量不宜過大＜12g/天。 一般認(rèn)為，肟類復(fù)能劑對樂果、敵敵畏中毒有效，對敵百蟲、馬拉硫磷療效差，對二嗪農(nóng)等中毒有時(shí)甚至有不良反應(yīng)。但在目前尚無高效復(fù)能劑的情

11、況下，肟類復(fù)能劑仍是必選藥物，應(yīng)以ChE活力作為其使用指征。＞正常值的６０％作為停藥參考指征。,,2、抗膽堿藥物：有機(jī)磷農(nóng)藥中毒后，ChE活力降低，導(dǎo)致過多的Ach作用于膽堿能受體（ChR）而出現(xiàn)毒蕈堿樣癥狀（M），煙堿樣癥狀（N）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?？鼓憠A能藥物能與Ach爭奪膽堿能受體，阻滯Ach的作用，故能對抗上述三類癥狀。因此只有同時(shí)應(yīng)用幾個(gè)作用不同的抗膽堿藥才能較全面地對抗中毒癥狀。,,（1）周圍作用較強(qiáng)的抗膽堿藥

12、（M—膽堿受體阻滯劑）：阿托品為典型代表，此外還有654—2。阿托品的周圍作用主要是阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M—膽堿能受體（M—ChR）。對抗Ach及各種擬膽堿藥引起的毒蕈堿樣癥狀，表現(xiàn)為松弛多種平滑肌、抑制腺體分泌、加速心率和擴(kuò)瞳作用等。,,但由于阿托品對中樞的煙堿受體（N—ChR）無明顯作用，故對有機(jī)磷農(nóng)藥中毒引起的中樞神經(jīng)癥狀，如驚厥、燥動(dòng)不安和中樞呼吸抑制等對抗較弱。同時(shí)，阿托品對骨骼肌及神經(jīng)節(jié)中的煙

13、堿受體只有較大劑量才有阻斷作用，因而不能對抗有機(jī)磷農(nóng)藥中毒出現(xiàn)的肌顫和肌肉麻痹。因此，當(dāng)中毒患者出現(xiàn)中樞呼吸抑制等嚴(yán)重中樞癥狀和外周呼吸麻痹時(shí)，阿托品的對抗作用是有限的，必須伍用中樞性抗膽堿藥或其他藥物。,,（2）中樞性抗膽堿藥：常用的有東莨菪堿和苯那辛，此外還有苯甲托品和開馬君等，該類藥物對M—ChR和中樞神經(jīng)的N—ChR均有明顯作用，故有較強(qiáng)的中樞作用，因此該類藥物既能對抗M—樣癥狀，也能對抗中樞神經(jīng)癥狀如躁動(dòng)不安、驚厥

14、和中樞呼吸抑制。,,（3）長效托寧：屬新型抗膽堿藥。它既具有較強(qiáng)的中樞抗膽堿作用（抗M、N作用），又具有外周抗膽堿作用（抗M、N作用），同時(shí)持續(xù)作用時(shí)間長，有效量小。,,抗膽堿藥用于有機(jī)磷中毒的首次劑量藥 物 輕 中 重阿托品 2—4 4—10 10—20東莨菪堿 0.3—0.6 0.6—1.0

15、 2.0—4.0苯那辛 2.0—4.0 4.0—10 10—15開馬君 5.0—10 10—20 20—40 苯甲托品 1.0—2.5 2.5—5.0 5.0—1.0,,必須明確，抗膽堿藥屬生理對抗劑，治標(biāo)不治本。其應(yīng)用劑量大小和重復(fù)用藥與否應(yīng)視病情、藥物特點(diǎn)及給藥后藥物反應(yīng)而定，同時(shí)還應(yīng)考慮個(gè)體差異，不能機(jī)械地定時(shí)定量給藥，以免用藥量不足療效差或用藥量

16、過大導(dǎo)致中毒。所謂阿托品足量給藥，是指所用劑量能迅速較好地對抗M—樣癥狀或出現(xiàn)輕度阿托品反應(yīng)。即取得治療作用，又不會(huì)引起阿托品中毒。,,阿托品足量或阿托品化的指征是（1）毒蕈堿樣癥狀消失或出現(xiàn)口干、皮膚干燥；（2）心率在90—100次/分。瞳孔擴(kuò)大不是“阿托品化”的可靠指標(biāo)，當(dāng)病人由呼吸道吸入或眼部染毒時(shí)，全身超大劑量阿托品應(yīng)用，瞳孔也不會(huì)明顯擴(kuò)大。當(dāng)阿托品化后出現(xiàn)（1）體溫升高≥2℃，脈搏增快≥50%；（2）皮膚由潮紅轉(zhuǎn)為蒼白；（3）

17、躁動(dòng)或意識好轉(zhuǎn)后由進(jìn)一步加深。應(yīng)考慮阿托品中毒。,,應(yīng)用方法：按輕、中、重度中毒給予的劑量范圍應(yīng)用，每10—15分鐘給藥一次，出現(xiàn)阿托品化后先延長用藥時(shí)間，但劑量不變。注意嚴(yán)密監(jiān)測，一旦出現(xiàn)反跳，迅速恢復(fù)原用藥時(shí)間。,,3、抗毒藥物應(yīng)用原則（1）盡早應(yīng)用，首次足量給藥。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒來勢兇猛，發(fā)展快，常迅速導(dǎo)致死亡，同時(shí)中毒酶易于老化，因此應(yīng)盡早應(yīng)用膽堿脂酶復(fù)能劑，同時(shí)各種藥物在血液中達(dá)到有效濃度時(shí)才可發(fā)揮良好療效。所以首次足

18、量給藥特別重要，可在短時(shí)間內(nèi)減輕或消除中毒癥狀和防止中毒酶的老化。,,氯磷定的血中有效濃度為4ug/ml，成人首劑肌注500-600mg時(shí)，可接近或達(dá)到這個(gè)濃度。臨床也觀察到只有一次肌注或靜注氯磷定＞500-600mg時(shí)，對中毒病人的中毒酶才有較好的重活化作用，如氯磷定相同劑量采用少量多次注射或靜滴，則無明顯重活化作用。 所以各種藥物首劑足量給藥，不但療效,,高，病人恢復(fù)快，而且，重復(fù)用藥次數(shù)和用藥總量減少，這對于重活化劑的應(yīng)用尤

19、為重要。（2）多種抗毒劑聯(lián)用：因目前所用抗毒劑均有一定局限性，因而，只有膽堿酯酶復(fù)能劑和抗膽堿藥聯(lián)用，外周作用強(qiáng)的抗膽堿藥和中樞抗膽堿藥聯(lián)用，作用快的藥和持續(xù)時(shí)間長的藥聯(lián)用，才能標(biāo)本兼治，較全面、較快速、較好地對抗中毒癥狀。,,目前國內(nèi)外救治有機(jī)磷中毒時(shí)，早期傾向用急救復(fù)方制劑搶救中毒病人，解磷注射液和雙復(fù)磷注射液就是按上述原則組成的急救復(fù)方制劑。（3）給藥途徑合理：有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)，抗毒劑肌肉注射吸收較快，3—5分鐘可出現(xiàn)效應(yīng)，藥

20、物在體內(nèi)半衰期比靜注長，可減少重復(fù)用藥，給藥簡便易行，可為搶救病人爭取時(shí)間。故肌肉注射為最佳給藥途徑。,,（5）根據(jù)酶活力停藥：當(dāng)病人主要中毒癥狀基本消失，全血ChE活力恢復(fù)至正常值的60%以上時(shí)，可停藥觀察。當(dāng)中毒病人由于治療不及時(shí)或不當(dāng)導(dǎo)致ChE老化后，應(yīng)給予小劑量抗膽堿藥阿托品或長效托寧維持輕度阿托品化，直至ChE活力恢復(fù)至正常值的60%以上為止，如停藥后12小時(shí)以上，其活力仍＞60%，可出院。,,但阿托品例外。此外

21、，如果病情重，或肌肉注射吸收差時(shí)，應(yīng)靜脈注射。決不能采用靜脈滴注，因所給藥物不易達(dá)到有效血濃度。（4）酌情重復(fù)用藥：有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)，農(nóng)藥在體內(nèi)作用時(shí)間長，而抗毒劑的作用相對較短，其生物半衰期一般為1—2小時(shí)（復(fù)能劑）和8分鐘（抗膽堿藥），故必須重復(fù)給藥，以鞏固療效。,,解磷注射液：含阿托品、貝那替嗪和氯磷定，是由膽堿酯酶復(fù)能劑和抗膽堿藥組成，能對抗毒蕈堿樣、煙堿樣、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，對中毒酶活力有較強(qiáng)的重活化作用，既起效快，又持續(xù)時(shí)

22、間長，因此，采用本品救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒病人，不但可標(biāo)本兼治，效果顯著，而且使用簡便，一般給藥1—3次便可治愈。,,用法及用量：可肌注或靜注，輕度中毒：1/2支—1支，肌注；中度中毒：首次1—2支，同時(shí)伍用氯磷定300—500mg或解磷定靜注，必要時(shí)0.5—1小時(shí)后重復(fù)給予首劑半量；重度中毒：首劑注射2—3支，同時(shí)伍用氯磷定500—1000mg，0.5—1小時(shí)后可酌情重復(fù)給予首劑半量。,,4、急救治療方案（搶救程序）（1）徹底洗胃，必要

23、時(shí)保留胃管以備再次洗胃。（2）導(dǎo)瀉并徹底清除病人身上的有機(jī)磷農(nóng)藥。（3）早期、足量給藥，并在給藥前取血測ChE活力（應(yīng)用膽堿酯酶快速檢測盒）,,（4）首次給藥后0.5—1小時(shí)，如中毒癥狀基本消失、全血ChE活力恢復(fù)至正常值的60%以上時(shí)，可暫停藥觀察，如中毒癥狀尚未完全消失、全血ChE活力＜ 50%時(shí)，可再給予首次用藥的半量并對癥治療。（5）首次給藥后1.5—2小時(shí)，如中毒癥狀仍基本消失和全血ChE活力＞60%，繼續(xù)停

24、藥觀察。如未達(dá)上述指標(biāo)，再給首劑半量，如此持續(xù)觀察和測定ChE活力，決定是否再次用藥。,（6）中毒后期根據(jù)病人的中毒癥狀及體征采取不同處理，不宜再用復(fù)方解毒制劑。 如中毒病人僅有M樣癥狀時(shí)，可肌注阿托品1—2mg或長效托寧1mg，如有N樣癥狀、膽堿酯酶活力＜50%，可肌注氯磷定500—1000mg或靜注解磷定750——1500mg，中毒后期中毒酶已老化，應(yīng)采用阿托品1—2或長效托寧1mg維持阿托品化：口干、皮膚干

25、燥、心率90—100次/分，直至全血膽堿酯酶活力＞60%，停藥觀察12小時(shí)以上，仍無明顯中毒癥狀和全血 ChE＞60 %以上，可出院。,（7）利尿、脫水，以利排毒。5、并發(fā)癥治療 有機(jī)磷農(nóng)藥對神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用可以引起三種臨床表現(xiàn)。（1）急性膽堿能危象（ACC）：在中毒急性期因有機(jī)磷抑制ChE引起M樣癥狀、N樣癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。,（2）遲發(fā)性周圍神經(jīng)病變：即在某些有機(jī)磷中毒后2—4周出現(xiàn)多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，其發(fā)

26、生與ChE抑制無關(guān)，治療可用小劑量胰島素療法，成人首次4—8U，空腹肌注，以后每天增加4U，每次注射后禁食3小時(shí)，直至出現(xiàn)輕度低血糖癥狀為止，之后以該劑量作為維持量，20—30天為一療程，維持2—3個(gè)療程。,（3）中間綜合征：是指急性有機(jī)磷中毒經(jīng)治療后于ACC消失后1—4天，遲發(fā)性周圍神經(jīng)病變出現(xiàn)之前，以部分顱神經(jīng)支配的肌肉、屈頸肌肉、四肢近端肌肉和呼吸肌的肌力弱或麻痹為特征的一組臨床表現(xiàn)。導(dǎo)致IMS的OP多為二甲氧基化合物,常見品種

27、有氧化樂果 、敵敵畏、甲胺磷、倍流磷、及其類似化合物 。,診斷要點(diǎn)：?急性有機(jī)磷中毒（口服）經(jīng)積極有效治療，ACC危象控制后出現(xiàn)或持續(xù)存在肌無力和呼吸衰竭；?肌無力和外周性呼衰多在病程第1—4天發(fā)生，8—20天恢復(fù)，病程有自限性特點(diǎn)；?肌無力主要表現(xiàn)在頸部、肢體近端、呼吸肌和腦神經(jīng)所支配的肌肉（張口困難、嘴嚼無力、聲嘶、轉(zhuǎn)頸、伸舌困難）；?無感覺障礙或錐體束征陰性，腱反射減弱或消失；?阿托品、東莨菪堿和復(fù)能劑及輸血無效。,,主要表現(xiàn)為第

28、3—7對和9—12對顱神經(jīng)支配的肌肉、屈頸肌肉、四肢近段肌肉 及呼吸肌麻痹和無力，患者不能抬頭、上下肢無力、不能睜眼、張口、轉(zhuǎn)頸、聳肩等，無感覺障礙，其中呼吸肌麻痹是主要危險(xiǎn)．實(shí)驗(yàn)室檢查：?神經(jīng)肌電圖：正中神經(jīng)、腓神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度正常，但高頻刺激可見波幅進(jìn)行性遞減，類似重癥肌無力；?ChE活力明顯低于正常，30——60%；?肌肉活檢正常； ?病理表現(xiàn)主要是神經(jīng)終極處發(fā)生壞死性改變。,,發(fā)生機(jī)制：不清。１.Ach長時(shí)間在神經(jīng)肌肉接頭

29、處積聚，突觸后膜持續(xù)性去極化和Ｎ受體失敏而致ＲＭＰ；２.長時(shí)間給予阿托品，阿托品對Ｍ受體特異性結(jié)合；使用劑量大或長時(shí)間使用也對隔?。问荏w起作用，引起ＲＭＰ；３.有機(jī)磷農(nóng)藥中溶劑苯、二甲苯對隔肌的直接毒性作用。,無特殊治療方法，對以發(fā)生呼吸肌麻痹者，應(yīng)及時(shí)建立人工氣道行機(jī)械通氣，積極防治肺部感染?！∮袑W(xué)者認(rèn)為復(fù)能劑可直接對抗呼吸肌麻痹，應(yīng)用氯磷定方案如下：　　氯磷定１g肌注，Ｑ１h×３；　　氯磷定１g肌注，Ｑ２h

30、15;３；　　氯磷定１g肌注，Ｑ４h，直到２４h?！　〉冢蔡欤攘锥ǎ眊肌注，Ｑ４—６h×　　　　?。病砫。,IMS與反跳的鑒別 IMS 反跳發(fā)病時(shí)間 1—4天 2—8天臨床表現(xiàn) 肌無力

31、突出 ACC危象N-M電圖 高頻速度波幅進(jìn)行性遞減 正常阿托品療效 無或不定 有效恢復(fù)期 4—18天 1—6天農(nóng)藥品種

32、 樂果、甲胺磷、DDV 病因 不明 復(fù)能劑使用不當(dāng),IMS與遲發(fā)周圍神經(jīng)病 IMS 遲發(fā)周圍神經(jīng)病變發(fā)病時(shí)間 1-4天