抗菌藥臨床應用思路與制定科學的抗菌方案

1、抗菌藥臨床應用思路 與制定科學的抗菌方案,傳染病科 華山醫(yī)院 張永信 抗生素研究所,預防措施,華山醫(yī)院歷史沿革,建立于1907年上海地區(qū)中國人自己創(chuàng)辦的第一家醫(yī)院原名“中國紅十字總會醫(yī)院”1965年命名為“華山醫(yī)院”,2024/3/2,感染變化,G- (69.5% ) 腸桿菌科耐藥產

2、ESBLs增加 葡萄糖非發(fā)酵菌耐藥增加 (綠膿、不動、產堿…)G＋(30.5％) 耐藥葡(MRSA MRSE)，PISP,腸球菌混合感染多真菌增加,細菌耐藥現(xiàn)象日趨嚴重,青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP） 甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 萬古霉素耐藥腸球菌（VRE） 產超廣譜β－內酰胺酶（ESBLs）G-桿菌

3、 泛耐藥G-桿菌,產ESBLs菌大問題,中國產ESBLs菌耐藥問題形式嚴峻2008 56.2% , 43.6%,導致問題的原因是大量使用對β-內酰胺酶不穩(wěn)定的頭孢類,ESBLS感染的用藥,* 碳青霉烯類* 酶抑制劑復合劑（含克拉維酸、他唑巴坦）* 頭霉素類* 三、四代頭孢不確切,非發(fā)酵菌是醫(yī)院感染重要病菌,5702,6502,5152,5089,4805,5515,

4、7101,9395,9725,11606,15093,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,34.80%,33.60%,33.70%,32.20%,28.60%,30%,28%,23%,23.60%,25.60%,25.10%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,40%,1991,1992,1993,1994,1995,1996,1997,1998,1999,2000,2001,,

5、,,1461,1632,1215,1171,1369,1661,2028,3028,3273,3905,5248,革蘭陰性桿菌(株數),非發(fā)酵菌(株數),汪復，等.中國抗感染化療雜志. 2002;3(3),非發(fā)酵菌的耐藥率,非發(fā)酵菌的耐藥率,衛(wèi)生部已做的具體而細致的工作,2004年頒布《抗菌藥物臨床應用指導原則》（以下稱“指導原則”）在全國實施把貫徹“指導原則”列為醫(yī)療機構醫(yī)療質量管理年的重要內容建立和加強了全國性的細菌耐藥監(jiān)測網，

6、及時公布藥敏資料提供臨床參考通過“抗菌藥物臨床應用監(jiān)測中心”嚴格考核醫(yī)療機構相關工作組織專家編寫統(tǒng)一的合理用藥教材，對臨床醫(yī)師、臨床藥師進行全面系列的專業(yè)培訓出臺《醫(yī)療機構藥事管理暫行規(guī)定》，《處方管理辦法（試行）》等相關文件衛(wèi)生部辦公廳發(fā)布[2008]48號文件，進一步加強抗菌藥物臨床應用的管理,指導原則的基本內容,抗菌藥的適應證 治療性用藥 預防性用藥（內、外科）針對病原選擇療效好、安全的品種 盡早明確病

7、原菌 依據藥物的特點選擇抗菌強、在感染部位達有效濃度、安全的品種科學地給藥 途徑、劑量、次數、療程、聯(lián)合用藥特殊（生理、病理狀態(tài)）人群的用藥落實藥事管理措施,一.抗菌藥物應用指征,治療性應用,細菌性感染真菌、分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、原蟲感染,■,■,內科預防用藥適應證,一或二種特定菌引起的感染，可能有效一段時間內發(fā)生的感染，可能有效原發(fā)病可治愈或可緩解，可能有效 免疫缺陷者一旦出現(xiàn)感染

8、征兆，相關標本培養(yǎng)同時經驗治療,預防用藥,上海《實施細則》,外科預防用藥,,一般不用藥　特定情況可用藥（污染機會多、重要臟器或異物植入術、高齡、免疫缺陷）,清潔—污染手術　 污染手術,清潔手術　針對切口感染,針對性規(guī)范用藥,手術部位感染或術后全身感染,■,■,外科預防用藥給藥方法,中華醫(yī)院感染學雜志 2000;10(2):145,我國抗菌藥物應用現(xiàn)狀,外科手術患者抗菌藥物使用率(%),常見手術預防用抗菌藥物表,常見手術預防用抗菌

9、藥物表,圍手術期預防用藥,大系列的臨床驗證證實:術前（2～24小時）給藥，其手術感染率為3.8％術后（3～24小時）、術中（開始手術0～3小時）給藥的手術感染率分別為3.3％和1.4％而術前2小時內給藥的感染率僅為0.6％反映術前2小時內給藥的預防效果最好，因此作為圍手術期預防用藥的規(guī)范,二.針對病原選擇療效好安全品種,＊盡早確定致病原 規(guī)范留取標本 培養(yǎng)病原 測定藥敏 結合臨床評價 依據臨床特點判斷病

10、原 參考經驗療法＊針對致病原制定較理想的抗菌方案＊科學的給藥方案 劑量 途徑 次數 療程 聯(lián)合用藥,“理想”抗菌方案,抗菌作用獨特在感染部位藥物濃度足夠高對患者安全,1.抗菌藥最突出的特點,獨特的抗菌特點 耐藥革蘭陽性菌 萬古霉素 替考拉寧 利奈唑酮、 奎奴普汀/達福普汀 產ESBL革蘭

11、陰性菌 碳青霉烯類、酶抑制劑復合劑、頭霉素 耐慶大革蘭陰性菌 異帕米星、阿米卡星、奈替米星 嗜麥芽窄食單胞菌 特美汀、舒普深、氟喹諾酮類 泛耐藥菌（PDR） 多粘菌素,氟喹諾酮類,廣譜：G－為主，耐藥菌，衣原體，支原體等胞內病原殺菌劑，抗生素后續(xù)作用(PAE),濃度依賴口服生物利用度較高，分布廣胞內穿透力強作用于DNA旋轉酶，小兒，孕婦不宜應用細菌耐藥快，交叉耐藥,氟

12、喹諾酮類藥物的適應證,G－菌感染肺炎球菌、化膿性鏈球菌感染胞內感染(某些）厭氧菌感染,適應證,泌尿生殖系感染 尿感、細菌性前列腺炎、淋病、非淋尿道炎、宮頸炎呼吸道感染 下呼吸道感染 鏈球菌急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎 CAP傷寒沙門菌感染志賀菌屬腸道感染,適應證,腹腔、膽道、盆腔感染：需加甲硝唑抗厭氧菌藥MSS聯(lián)合用藥治療耐藥結核和其他分枝桿菌感染（二線藥）,氟喹諾類品種比較,G－

13、 G＋ 血濃度 不良 交互 給藥 反應 作用氟哌酸諾氟++ ~ ++++1.6有口氟啶酸依諾++ ~ +++++3.7稍多較多口甲氟哌酸培氟++ ~ +++++3.8稍多有口氟嗪酸氧

14、氟++++++5.6較少少口＋注環(huán)丙氟哌環(huán)丙++++++2.6有口＋注,,,,藥 動 學 參 數,新氟喹諾酮,洛美沙星 Lomefloxacin廣譜、口服吸收好T1/2b 7h交互作用少，光敏反應多氟羅沙星 Fleroxacin抗菌作用相當于氧氟沙星、口服吸收好T1/2b 10-13h不良反應較多(>0.4)羅氟沙星 Rufloxacin廣譜，對綠膿差T1/2b 35h

15、,新氟喹諾酮,妥舒沙星 Tosufloxacin對G+菌(包括MRSA)厭氧菌(包括脆弱類桿)對G－相當于環(huán)丙血藥濃度低， T1/2b >3h司帕沙星 Sparfloxacin類似妥舒對胞內菌(軍團菌、衣原體等)作用好T1/2b 18-20h光敏反應多,新 品 種,對革蘭陽性球菌或厭氧菌作用突出 格帕沙星 grepafloxacin 曲伐沙星 frofaf

16、loxacin 加替沙星 gatifloxacin對鏈球菌、葡萄球菌及胞內病原菌作用突出 莫西沙星 moxifloxacin 吉米沙星 gemifloxacin Du6859a,氟喹諾酮的作用機理,拓撲異構酶 IV(parC, parE),,拓撲異構酶 II (gyrA, gyrB),,莫西沙星,,氟喹諾酮,喹諾酮不良反應,Van Bambeke F, et

17、 al. Clin Microbiol Infect 2005; 11:256-280,替馬沙星綜合癥temafloxacin,肝功能損害溶血反應（主）? ?凝血功能障礙，多臟器損害 腎功能損害,慢性傳染性肺結核、耐多藥結核病,據藥敏結果和患者的用藥史制定個體化治療方案常以二線藥物為主:對氨基水楊酸（P）、丙硫異煙胺、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸、阿米卡星、氟喹諾酮類、克拉霉素、氯法齊明等

18、。氟喹諾酮類起重要角色，方案中至少要有2種敏感或患者未曾使用過的抗結核藥物，強化期至少3個月，鞏固期至少18個月,門診 CDCIDSACIDS/CTSATS大環(huán)類大環(huán)類原健康者：大環(huán)類原健康者：大環(huán)類多西環(huán)素多西環(huán)素有合并癥：有合并癥：b-內酰胺類FQa. COPD抗生素/激素(-)b-內酰胺類＋大環(huán)/多西大環(huán)類FQ(單用)b. COPD抗生素/激素(+) (呼吸

19、)喹喏酮類b-內酰胺類/酶抑制劑或II-CS＋大環(huán)類c.吸入阿莫西林/克拉維酸±大環(huán)類,CAP經驗治療推薦方案,CAP,CAP是社區(qū)獲得性感染最主要的感染，是導致死亡的重要感染性疾病美國每年有560萬人患CAP，170萬人因此而住院。CAP是第六位死亡的原因(約占14%)許多因CAP死亡的病人，不知其真正致病菌,絕大部分的治療為經驗治療,早期及時正確選擇抗感染藥物是挽救病人生命的關鍵,N

20、ational Center for Health Statistics (NCHS) Vital Statistics System,社區(qū)獲得性下呼吸道感染致病菌,,CALRTIs包括：急慢性氣管/支氣管炎、慢支急性發(fā)作、支氣管擴張繼發(fā)感染、慢阻肺急性發(fā)作、肺炎等,其他致病菌包括: 卡他莫拉菌, A組鏈球菌, 奈瑟氏腦膜炎球菌, 不動桿菌,中國CAP病原學,我國2000年對呼吸道感染的病原菌監(jiān)測, 主要致病菌為：肺炎鏈球菌, 流感嗜

21、血桿菌, 卡他莫拉菌中華醫(yī)學會呼吸病學分會在2004年~05年流調:北京牽頭的主要致病菌為：肺炎鏈球菌(10.7%，其中PRSP為2.9%), 流感嗜血桿菌,支原體及衣原體單獨或混合感染比例超過11.7%上海牽頭的主要致病菌為：肺炎鏈球菌(31%，其中PRSP為9.1%), 流感嗜血桿菌,支原體及衣原體單獨或混合感染比例超過15.6%,住院 CDC IDSACIDS/CTSATS普通病房b-內酰胺類＋

22、b-內酰胺類＋ II－IV代頭孢＋大環(huán)類、 有合并癥：大環(huán)類、FQ 大環(huán)類、FQ 或FQ b-內酰胺類+大環(huán)類、 FQ

23、 無合并癥： 阿奇IV或FQ ICU

24、： b-內酰胺類＋ b-內酰胺類＋ b-內酰胺類＋大環(huán)類 無綠膿危險大環(huán)類/FQ 大環(huán)類/FQ b-內酰胺類+大環(huán)類FQ單用

25、 有綠膿危險 b-內酰胺類＋

26、 FQ/AG+AZ/FQ,經驗治療方案的比較,,,,中國最新《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》 －中華結核和呼吸雜志2006.10,中國最新《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》－中華結核和呼吸雜志2006年10月,中國最新《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》－中華結核和呼吸雜志2006年10月,CAP的抗菌治療,對CAP門診病人的經驗性治療，大多數國家仍以青霉素為首選，但美國等則以紅霉素

27、類為首選中國耐青霉素的肺炎球菌較低（5%~15%），主張用青霉素類，但對疑為非典型病原體感染則主張用大環(huán)內酯類如果存在耐藥高危因素，推薦應用具有抗肺炎鏈球菌活性的氟喹諾酮類（如左氧沙星）或?-內酰胺類加大環(huán)內酯類,嚴格控制氟喹諾酮類藥物臨床應用,,進一步加強氟喹諾酮類藥物臨床應用管理，嚴格掌握臨床應用指征，控制臨床應用品種數量經驗性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許

28、可的情況下，逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結果選用該類藥物應嚴格控制作為外科圍手術期預防用藥對已有嚴重不良反應報告的氟喹諾酮類藥物要慎重遴選，使用中密切關注安全性問題,主要抗G+菌藥物比較,萬古霉素 去甲萬古 替考拉寧 夫西地酸抗菌G+菌作用 強 相似 相似，對 對MRSA更強

29、 凝固酶（-） 對其他稍差 葡稍差耐藥 少 少 已出現(xiàn) 單用，易產生入CSF 可透過 可透過 少 少T1/2（h） 6 6 47

30、 14毒性 耳腎 相似、紅 低、局部痛 低微 人綜合癥TDM 必要時 必要時 不需 不需給藥途徑 Ⅴ Ⅴ Ⅴ.IM. Ⅴ.PO.外用,,,,優(yōu)力新 力百汀

31、 特美汀 舒普深 特治星腸桿菌科 ++ ++ ++～+++ +++ ++～+++綠膿、沙雷 ? ? ++～ +++ +++

32、 ++～+++不動桿菌 ? ?腸球菌 ++ ++ ++～ +++ ? +++ 嗜麥芽窄食單胞菌

33、 +++ +++中樞感染 + ? ? ? +,氨芐西林 阿莫西林 替卡西林 頭孢哌酮 哌拉西林舒巴坦

34、 克拉維酸 克拉維酸 舒巴坦 三唑巴坦,,,,,,2.感染部位達有效濃度,嚴重感染藥物難以達到部位的感染,感染部位藥物濃度足夠高,骨克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四膽汁大環(huán)內酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠,抗菌藥在CSF中的濃度,腦膜無炎癥時 腦膜炎時

35、 腦膜炎時 CSF中濃度難測 CSF濃度>MIC CSF濃度≧MIC CSF濃度≦MIC 氯 青 鏈

36、 芐星青 SD 氨芐 慶大 林可 TMP 哌拉西林

37、 妥布 克林 美洛西林 曲松 紅 克拉 拉氧頭孢

38、 他定 苯唑 阿奇 吡嗪酰胺 唑肟 酮康唑 多粘 INH

39、 噻肟 （>0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新 兩性B 乙胺丁醇

40、 西丁 乙硫異煙胺 氨曲南 氟康唑 美羅培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星

41、 阿昔洛韋 環(huán)丙 伏立康唑 培氟 阿米卡星 萬古

42、 磷霉素,,,,口服第二代頭孢比較,三代口服頭孢的藥動學參數,,,,3.藥物的安全性,同組藥物相比，選毒副作用小的品種同樣的藥物選毒副作用小的劑型同組的藥物選耐藥性不易產生的品種,碳青霉烯類,亞胺培南 美羅培南 帕尼培南 泰能

43、 Meropenem 克倍寧 Imipenem 比阿培南 Panipene Biapenem G+ ++

44、 +~++ ++~+++ 腸桿菌科 +++ ++++ ++~++++ 綠膿桿菌 ++~+++ +++ ++ 厭氧菌 +++

45、 +++ +++ 對去氫肽酶 不穩(wěn) 穩(wěn)定 尚穩(wěn) 穩(wěn)定性 中樞毒性 ++ + +,,,,深部真菌感染累及

46、部位及選用藥物,多烯類 兩性B,*抗菌譜廣 念珠菌、隱球菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎 芽生菌、孢子絲菌、部分曲霉、毛霉 *用于嚴重感染,可加5FC*分布廣、血藥濃度不高，難入CSF*不良反應較突出 。滴藥時反應，低鉀、靜脈炎、肝腎毒性， 心毒性，神經系毒性 *劑量嚴格*測驗量1-5mg，每日或隔日加5mg ，0.6-1mg/kg.d?1~24月,吡咯類,*抗真菌

47、譜較5FC廣，伊曲康唑，伏立康唑對曲霉有效*口服吸收克霉唑、咪康唑 差，伊曲康唑不完全，酮康唑、氟康唑、伏立康唑完全*氟康唑入腦*不良反應 明顯較兩性B低，酮康唑肝毒性，致畸,吡咯類,吡咯類抗真菌藥,,,,抗微生物藥在妊娠期應用時的危險性分類,A. 在孕婦中研究證實無危險性 B. 動物中研究無危險性，但人類研究資料不充分，或對動物有毒性，但人類

48、研究無危險性 青霉素類 頭孢菌素類 青霉素類＋β內酰胺酶抑制劑 氨曲南美羅培南 厄他培南 紅霉素 阿奇霉素 克林霉素 磷霉素 兩性霉素B 特比萘芬 利福布丁 乙胺丁醇 甲硝唑 呋喃妥因 C. 動物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時可能患者的受益大于危險性

49、 亞胺培南/西司他丁 氯霉素 克拉霉素 萬古霉素 氟康唑 伊曲康唑 酮康唑 氟胞嘧啶 磺胺藥/甲氧芐啶氟喹諾酮類 利奈唑胺 乙胺嘧啶 利福平 異煙肼 吡嗪酰胺.,肝功能減退者抗菌藥應用,腎功能減退者抗菌藥物應用,三.科學給藥方案,劑量途徑次數療程聯(lián)合用藥,時間依賴性抗菌藥（PAE短）,β-內酰胺類大環(huán)內酯類（除阿奇）克林SMZ－TMP利奈唑胺Linez

50、olid,時間依賴性抗菌藥（PAE短）,PAE 不明顯C≥5MIC 殺菌速率不變T>MIC 殺菌活性∥T>MIC應分次給藥,血藥濃度 (mg/ml),0 2 4 6 8 12 16 20

51、 24 hrs,,,,,,,,,,,,,,頭孢tid給藥,,,,,,,流感嗜血桿菌 (<0.016 ug/mL),卡他莫拉菌 (0.25 ug/mL),肺炎鏈球菌 PRSP (1 ug/mL)金黃色葡萄球菌 MSSA (1ug/mL),,,,Serum level: Interview form in Meiji SeikaMIC90 : Clinical isolates from 11 Asian

52、 countries; ST16, ISAAR 2005,(肺炎鏈球菌包括 PRSP 和耐大環(huán)內酯類菌株),43210.50,時間依賴性抗菌藥（PAE短）,T>MIC 療效給藥間期×0.4～0.5 有效率 > 85%給藥間期×0.6～0.7 細菌根治率高,濃度依賴性抗菌藥,氨基苷類 氟喹諾酮類