淀粉樣變病的胃腸道表現(xiàn)

1、淀粉樣變病的胃腸道表現(xiàn),大頭醫(yī)生,編輯整理,英文名稱,amyloidosis of gastrointestinal tract,類別,消化科/腸道疾病/腸道其他疾病,ICD號(hào),K63.8,概述,淀粉樣變病(amyloidosis)是指一種以β結(jié)構(gòu)的纖維蛋白為主的淀粉樣物質(zhì)在器官組織細(xì)胞外沉積所引起的疾病。淀粉樣蛋白在電鏡下呈現(xiàn)細(xì)纖維集聚，通過(guò)X線衍射研究，反映為一種反向平行排列與氫結(jié)合的多肽鏈結(jié)構(gòu)的蛋白。因最初發(fā)現(xiàn)其對(duì)碘起反應(yīng)，且與淀

2、粉有相似之處而稱為淀粉樣蛋白，能被伊紅均勻染色，現(xiàn)知該物質(zhì)含糖極低。,流行病學(xué),全身性淀粉樣變病的所有類型概以消化管為最易受侵襲的臟器之一。消化道癥狀的出現(xiàn)率隨類型而異，在原發(fā)性淀粉樣變病中約70%，在繼發(fā)性者中約55.5%。但如作詳細(xì)的組織學(xué)檢查，不管臨床癥狀有無(wú)，幾乎在所有全身性淀粉樣變病的患者都可在消化管中查獲淀粉樣蛋白沉積。,病因,淀粉樣物質(zhì)在器官組織細(xì)胞外進(jìn)行性沉積，引起身體多臟器功能障礙。過(guò)去按引起淀粉樣變病的原因一般分為：

3、 原發(fā)性；合并骨髓瘤；繼發(fā)性；局灶性；遺傳性以及其他少見類型。 大多原發(fā)性及合并骨髓瘤淀粉樣淀粉樣變淀粉樣變病的淀粉樣蛋白來(lái)自L鏈的免疫球蛋白-AL蛋白。繼發(fā)性淀粉樣變病可由許多疾病誘發(fā)。局灶性淀粉樣變病為單一器官淀粉樣物質(zhì)沉積，不累及全身。遺傳性淀粉樣變病多為常染色體顯性遺傳，以家族性淀粉樣多神經(jīng)病變(familial amyloid polyneuropathy，F(xiàn)AP)為代表，但家族性地中海熱為常染色體隱性遺傳

4、。,病因,除局灶性外，以上各型均為多系統(tǒng)損害，又統(tǒng)稱全身性淀粉樣變病。但實(shí)際上消化道癥狀發(fā)病率高的FAP的消化管壁淀粉樣纖維沉著比其他類型都輕。據(jù)研究，F(xiàn)AP消化道癥狀程度與活檢所見淀粉樣纖維沉積程度缺乏聯(lián)系。FAP的消化管自主神經(jīng)的病變則是嚴(yán)重的。根據(jù)尸檢，迷走神經(jīng)主干、神經(jīng)外膜以及神經(jīng)內(nèi)膜都可見顯著的淀粉樣纖維沉積。髓神經(jīng)纖維幾乎完全消失，并且在腹腔神經(jīng)節(jié)內(nèi)也可查見淀粉樣纖維沉積。消化管壁的神經(jīng)叢(Meissner神經(jīng)叢和Auerb

5、ach神經(jīng)叢)可見淀粉樣纖維沉積和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)顯著減少。,病因,應(yīng)用兒茶酚胺熒光法對(duì)直腸黏膜進(jìn)行自主神經(jīng)纖維檢查，F(xiàn)AP的病例中從比較早期即可見到含兒茶酚胺神經(jīng)纖維的重度脫落，顯示消化管的脫神經(jīng)支配狀態(tài)。同樣的消化管自主神經(jīng)病變，在原發(fā)性和伴隨骨髓瘤的淀粉樣變病中也有所見。消化管的淀粉纖維沉著和大范圍內(nèi)的自主神經(jīng)障礙，引起了全身性淀粉樣變病的多種多樣消化道癥狀。 近年由于弄清了不同種類纖維蛋白對(duì)沉積組織的親和性的差別，按沉積的

6、纖維蛋白類別的分類逐漸得到確立。,病因,1.AL蛋白 對(duì)消化道親和性高的淀粉樣蛋白多引起全身性淀粉樣變病。由免疫球蛋白L鏈的易變區(qū)(variant region)的全部和一部分組成稱為AL蛋白。原發(fā)性淀粉樣變病起病多在40歲以上，原因不明，發(fā)生在以往完全健康者，無(wú)誘發(fā)疾病。合并骨髓瘤淀粉樣淀粉樣變淀粉樣變病的淀粉樣蛋白也來(lái)自L鏈的免疫球蛋白——AL蛋白，由患者血清中M蛋白的L鏈或尿中本-周蛋白的分解產(chǎn)物變形而成。 2.AA蛋白

7、 在炎癥、感染時(shí)，臨床遇到的多是增加的以急性期血清中的蛋白(serum amyloid A protein，SAA)作為前軀體的淀粉樣A蛋白(AA蛋白)。,病因,由SAA水解而成，由76個(gè)氨基酸構(gòu)成，與免疫球蛋白無(wú)關(guān)。繼發(fā)性淀粉樣變病可由許多疾病誘發(fā)，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性感染包括結(jié)核、骨髓炎、肺膿腫、支氣管擴(kuò)張、慢性腎盂腎炎、炎癥性腸病、真菌病等；也見于腫瘤，如Hodgkin病、甲狀腺髓樣癌等。,發(fā)病機(jī)制,關(guān)于淀粉樣變病胃腸道癥狀的發(fā)

8、生機(jī)制，過(guò)去一直認(rèn)為有兩個(gè)方 1.由于消化管壁內(nèi)血管的淀粉樣纖維沉著，引起消化道缺血。 2.肌層破壞，運(yùn)動(dòng)功能減弱。 在有明顯淀粉樣纖維沉積的消化管管壁，肉眼觀察可見整個(gè)管壁變硬、肥厚、缺乏彈性，漿膜面有不少小顆粒隆起。上述變化有時(shí)不一定累及整個(gè)消化管，而是呈現(xiàn)節(jié)段性分布，有時(shí)可表現(xiàn)一部分腸管明顯擴(kuò)張。組織學(xué)觀察大多限于尸檢病例。消化管各層都可見到淀粉樣纖維沉積，以黏膜下組織的血管壁最明顯，其次為固有肌層及黏膜

9、層。,發(fā)病機(jī)制,淀粉樣纖維沉積的血管壁肥厚，腔狹窄，血管周圍的結(jié)締組織也可看到淀粉樣纖維沉積。特別在腫塊形成和管壁肥厚明顯的部位，固有肌層的淀粉樣沉積顯著。 胃、小腸、大腸的淀粉樣纖維沉積程度在各型之間以及個(gè)體之間存有差異，以原發(fā)性及伴隨骨髓瘤性淀粉樣變病者明顯，而在FAP患者較輕。從部位上看，胃、小腸的淀粉樣沉積，黏膜固有層的沉積也比較明顯。在原發(fā)性淀粉樣變病及FAP中，胃黏膜內(nèi)淀粉樣纖維沉積較大腸嚴(yán)重。,臨床表現(xiàn),消化系

10、統(tǒng)癥狀往往為全身性淀粉樣變病理中的核心癥狀。原發(fā)性淀粉樣變病最為顯著。病變部位不同可呈現(xiàn)出不同的臨床癥狀。 1.惡心、嘔吐、食欲不振 上消化道黏膜肌層和固有肌層淀粉樣纖維多量沉積，導(dǎo)致消化道運(yùn)動(dòng)功能障礙。在食管下咽困難，胃引起內(nèi)容物停滯，出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振等癥狀。2.便秘、腹瀉 下消化道淀粉樣纖維沉積導(dǎo)致便秘或腹瀉。頑固性便秘使用瀉藥后會(huì)轉(zhuǎn)變成嚴(yán)重腹瀉，然后轉(zhuǎn)為便秘與腹瀉交替，腹瀉嚴(yán)重時(shí)可有大便失禁，也有主訴腹痛者。,臨

11、床表現(xiàn),對(duì)治療有抵抗的長(zhǎng)期持續(xù)的腹瀉應(yīng)懷疑淀粉樣變病。 3.吸收不良 吸收不良的發(fā)生率為4.0%～5.8%，在小腸淀粉樣纖維沉積導(dǎo)致黏膜上皮的萎縮、糜爛、血管障礙，少數(shù)病例可出現(xiàn)吸收不良綜合征，表現(xiàn)為脂肪瀉、巨幼紅細(xì)胞貧血或蛋白漏出性腸病。 4.出血、梗死、穿孔 淀粉樣蛋白向毛細(xì)血管沉積可因血管障礙引起缺血、糜爛，乃至潰瘍，消化管的任何部位都可能發(fā)生潰瘍，潰瘍出血可出現(xiàn)嘔血、便血。亦有引起乙狀結(jié)腸的梗死和回腸的穿孔的

12、病例報(bào)告。,臨床表現(xiàn),5.腸梗阻 大量淀粉樣蛋白在胃腸平滑肌沉積，進(jìn)而自主神經(jīng)障礙引起運(yùn)動(dòng)功能障礙，發(fā)生率6%～8%。所謂淀粉樣瘤(amyloid tumor)，好發(fā)于胃竇幽門及遠(yuǎn)側(cè)結(jié)腸，和同部位的惡性腫瘤一樣可引起消化道梗阻癥狀。沒(méi)有器質(zhì)性狹窄的病變者，有時(shí)也可能出現(xiàn)急性腸梗阻的癥狀。Iegge等把這種狀態(tài)稱為假性腸梗阻。淀粉樣瘤常見于原發(fā)性及伴隨骨髓瘤性淀粉樣變病，腸梗阻時(shí)腹部可見大量氣體像。 6.其他 巨舌為淀粉樣變病的

13、一種特征性局部體征，見于20%的患者，往往同時(shí)伴有頜下腺、舌下腺等涎腺的腫大。,臨床表現(xiàn),患者味覺(jué)失靈，唾液分泌減少，有口腔黏膜干燥感、齒齦及口腔黏膜易出血，并可形成舌、頰黏膜的小血腫，后兩者在原發(fā)性淀粉樣變病中常見。咽部肌肉運(yùn)動(dòng)障礙(由于淀粉樣纖維浸潤(rùn)引起的下位腦神經(jīng)麻痹及局部淀粉樣纖維沉積)和食管病變嚴(yán)重者往往主訴吞咽困難，但未見于FAP病人中。,并發(fā)癥,1.出血、梗死、穿孔 淀粉樣蛋白向毛細(xì)血管沉積可因血管障礙引起缺血、糜爛，乃至

14、潰瘍，潰瘍出血可出現(xiàn)嘔血、便血。亦有引起乙狀結(jié)腸的梗死和回腸的穿孔。 2.腸梗阻 大量淀粉樣蛋白在胃腸平滑肌沉積，進(jìn)而自主神經(jīng)障礙引起運(yùn)動(dòng)功能障礙，引起消化道梗阻癥狀。,實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)和血沉檢查多無(wú)異常，約50%的患者可出現(xiàn)血肌酐水平升高，約80%的患者可出現(xiàn)蛋白尿，多發(fā)性骨髓瘤患者中有1/3可出現(xiàn)高鈣血癥，免疫球蛋白檢查可發(fā)現(xiàn)IgG水平降低，有2/3的AL型淀粉樣變患者血清免疫電泳顯示單克隆蛋白，45%為單克隆免疫球蛋

15、白重鏈，20%為輕鏈(Bence Jones蛋白血癥)。濃集尿進(jìn)行免疫電泳顯示約有2/3患者可發(fā)現(xiàn)單克隆輕鏈(λ/κ=2/1)。,其他輔助檢查,1.X線檢查 胃腸鋇造影的典型表現(xiàn)為消化管擴(kuò)張不良和蠕動(dòng)減弱。胃的病變范圍較廣，從胃體到胃竇，常伴有食物殘?jiān)媪?。小腸的黏膜形態(tài)像粗糙，可見局部狹窄及擴(kuò)張。胃排空及小腸通過(guò)時(shí)間都明顯延長(zhǎng)。大腸的影像為結(jié)腸袋消失，整個(gè)結(jié)腸僵直。其他表現(xiàn)有十二指腸壺腹部或回腸終末部息肉樣改變。但FAP者一般缺乏壁硬

16、化表現(xiàn)，胃、小腸的鋇通過(guò)時(shí)間可延緩或亢進(jìn)。 2.內(nèi)鏡檢查 內(nèi)鏡下胃黏膜色澤發(fā)黃，常伴有散在性白斑，黏膜皺襞可表現(xiàn)紅、腫、肥大。,其他輔助檢查,但這些表現(xiàn)均缺乏特異性。結(jié)腸鏡下常觀察到與潰瘍性結(jié)腸炎類似的表現(xiàn)，即黏膜水腫、糜爛、彌漫性黏膜發(fā)紅及潰瘍。有的還可以出現(xiàn)息肉樣改變。下消化道出現(xiàn)梗阻癥狀時(shí)，在乙狀結(jié)腸有時(shí)可以看到與BorrmannⅢ型癌難以鑒別的隆起性潰瘍。 3.活組織檢查 本病惟一的診斷方法是在活檢組織中確認(rèn)

17、淀粉樣纖維沉積。過(guò)去全身性淀粉樣變病的活檢部位為齒齦、舌、小腸、直腸，其中直腸活檢最為普通。近年很多報(bào)告提出胃活檢比直腸活檢簡(jiǎn)單而且診斷率也高。,其他輔助檢查,必要時(shí)可對(duì)胃、直腸都進(jìn)行活檢。活檢時(shí)應(yīng)注意取足夠的深度，為此內(nèi)鏡插入時(shí)應(yīng)少注氣，選擇視野良好的部位，使用較大的活檢鉗，鉗子接觸到黏膜后，應(yīng)稍加壓力，以便盡可能取材深些。胃活檢應(yīng)該取到黏膜肌層。一般從胃角到胃竇需要取5～6塊組織。直腸活檢有必要取到黏膜下組織，一般在距肛門10～15

18、cm處后壁取5～6塊組織?；顧z后應(yīng)注意止血。活檢組織經(jīng)剛果紅染色在偏光顯微鏡下觀察淀粉樣蛋白特有的綠色雙折射可確診。根據(jù)活檢標(biāo)本上的淀粉樣纖維沉積型來(lái)判定淀粉樣變病的分型是困難的。,其他輔助檢查,特異的組織觀察要求通過(guò)電鏡確認(rèn)淀粉樣纖維，并應(yīng)用各種染色綜合判定淀粉樣蛋白的免疫組織類型。,診斷,對(duì)于巨舌及多種消化系統(tǒng)癥狀者應(yīng)想到本病，及早內(nèi)鏡檢查并行黏膜活檢。確定診斷依賴活檢組織中確認(rèn)淀粉樣纖維沉積。,鑒別診斷,本病由于出現(xiàn)進(jìn)行性全身衰竭

19、和多種消化道癥狀，需與消化管惡性腫瘤鑒別。由于消化管的運(yùn)動(dòng)異常，特別在出現(xiàn)便秘與腹瀉交替的患者有必要與糖尿病的胃腸病變相鑒別，同時(shí)還應(yīng)注意與潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病及缺血性腸炎相鑒別。,治療,目前尚無(wú)確實(shí)能祛除器官組織內(nèi)淀粉樣纖維沉積的方法。 1.對(duì)癥治療 對(duì)于一般食欲不振、噯氣等可給予運(yùn)動(dòng)促進(jìn)劑。嚴(yán)重腹瀉及假性腸梗阻者靜脈高營(yíng)養(yǎng)可取得一定效果。對(duì)于頑固性便秘，采用四環(huán)素族抗生素有效，用米諾環(huán)素(二甲胺四環(huán)素)每天200mg，可改

20、善初期病例的大便異常。 2.藥物治療 二甲亞砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)具有分解淀粉樣蛋白的作用，現(xiàn)正試用于臨床。 3.外科手術(shù) 應(yīng)盡量避免，因?yàn)閭跇O難愈合。,預(yù)后,淀粉樣變病者的預(yù)后不良，與淀粉樣變的進(jìn)展相關(guān)，以原發(fā)性和合并骨髓瘤者預(yù)后最差，有報(bào)告該病患者36例，平均生存期為11個(gè)月。還有報(bào)告47例，50%于觀察后1年內(nèi)死亡，主要死因?yàn)樾?、腎功能衰竭及惡病質(zhì)。繼發(fā)性存活期約45個(gè)月，遺傳性如