細(xì)菌感染診斷與治療的新理念技巧

1、感染診斷與治療的新理念,Dxyer:jsxyxk,內(nèi)容提要,感染診斷新技術(shù)新理念內(nèi)毒素檢測(cè)1,3- ? -D-葡聚糖檢測(cè)纖維降鈣素原檢測(cè)細(xì)菌16srRNA基因檢測(cè),抗感染治療的新理念益生菌營養(yǎng)免疫治療性疫苗他汀類藥物抗菌材料群體感應(yīng)系統(tǒng)的應(yīng)用,第一部分：細(xì)菌感染的診斷,,1、內(nèi)毒素——概述,內(nèi)毒素是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)中的脂多糖（LPS），這些成分只在細(xì)菌死亡裂解后才釋放到菌體外或活菌以發(fā)泡形式將其釋出。,特異性

2、多糖,核心多糖,類脂A,內(nèi)毒素的結(jié)構(gòu),,,,,,內(nèi)毒素血癥產(chǎn)生原因,有效的抗菌治療后，細(xì)菌崩解,,輸入了含有細(xì)菌的藥物、血液或者體液等。,內(nèi)毒素血癥臨床癥狀主要決定于宿主對(duì)內(nèi)毒素的抵抗力。癥狀和體征有：發(fā)熱，白細(xì)胞數(shù)變化，出血傾向，心力衰竭、腎功能減退、肝臟損傷、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及休克、血壓下降、組織灌流不足、缺氧及酸中毒等。,內(nèi)毒素血癥的臨床癥狀,,最嚴(yán)重的后果：致死性感染性休克，多器官功能衰竭，DIC等。病死率極高。,,各類疾病內(nèi)毒

3、素血癥的發(fā)生率,肺炎100%尿路感染70-80%腹腔感染72-84%燒傷85%急性胰腺炎90%敗血癥70%、,急性肝炎37-64%暴發(fā)性肝炎58-100%、丙肝61.54%膽石癥伴急性梗阻性化膿性感染85%多器官功能衰竭100%。,內(nèi)毒素檢測(cè)的臨床應(yīng)用,內(nèi)毒素檢測(cè)在醫(yī)院中的應(yīng)用,鱟試驗(yàn)是1968年由Levin和Bang建立。其原理是利用鱟的變形細(xì)胞與微量內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反應(yīng)的現(xiàn)象，作為判斷試品中細(xì)菌內(nèi)毒素含量的一種方法。

4、,內(nèi)毒素的檢測(cè)方法,內(nèi)毒素的檢測(cè)原理,G,G,內(nèi)毒素檢測(cè)的參考值,10pg/ml以下 ： 健康人值 10-20pg/ml ： 病變觀察期 大于20pg/ml ： 內(nèi)毒素血癥,肝炎 敗血癥 腫瘤 內(nèi)毒素濃度 50-320 20-1000 20-700,2、(1-3)-?-D-葡聚糖,侵襲性真菌感染的特點(diǎn),,,,1. 不產(chǎn)生內(nèi)毒 素和外毒素 致病機(jī)理不明,4. 早

5、期癥狀無特異性，往往被原發(fā)病掩蓋，病程長，發(fā)現(xiàn)較晚，死亡率高,2. 致病力一般 較弱，機(jī)體免 疫低下時(shí)發(fā)生,3. 感染菌種變化， 白色念珠菌感染下降，曲霉菌感染增長趨勢(shì)上升明顯,侵襲性真菌感染（IFI）現(xiàn)狀,國內(nèi)侵襲性真菌感染不容忽視,劉正印等，中華醫(yī)學(xué)雜志2003,83(5):399-402,,感染人數(shù),中國感染與化療雜志2008 年7 月20 日第 8 卷第4 期,,尸檢研究發(fā)現(xiàn)，75%的侵襲性真菌感染病例在生前漏診,診斷困

6、難的主要原因： --- 臨床表現(xiàn)不典型，易被基礎(chǔ)疾病所掩蓋 --- 確診常需侵入性手段獲得組織標(biāo)本，侵入性操作常因患者 的病情所限難以實(shí)施--- 真菌檢測(cè)項(xiàng)目開展相對(duì)不足或滯后,IFI診斷困難及漏診情況嚴(yán)重,死亡率(%),診斷延遲時(shí)間 (h),ICU診斷延遲時(shí)間與死亡率的關(guān)系,11,33,30,35,Morrell M et al. Antimicrob Agents Chemother 2005, 49:3640

7、–3645.,美國四大醫(yī)療中心做的一項(xiàng)回顧性研究,死亡率(%),診斷延遲時(shí)間(d),Garey KW et al. Clin Infect Dis 2006, 43:25–31 .,,,,β1,3,真菌細(xì)胞膜、壁結(jié)構(gòu),,羊毛固醇C－14去甲基化酶14位還原和7－8位異構(gòu)酶角鯊烯環(huán)氧化酶,,1-3-β-D-葡聚糖本質(zhì)及特點(diǎn),“G”試驗(yàn)緣何而來？,,1-3-β-D-葡聚糖可特異性激活鱟變形細(xì)胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故稱G試驗(yàn)

8、。,侵襲性真菌感染的臨床檢測(cè)方法對(duì)比,,,,?－D－葡聚糖的評(píng)價(jià),可檢測(cè)多種致病真菌感染 念珠菌，曲霉，肺孢子菌，鐮刀菌，地霉，組織胞漿菌， 毛孢子菌等不能檢測(cè)隱球菌、接合菌（根霉、毛霉、根毛霉、犁頭霉等）敏感性、特異性：90％左右,對(duì)于念珠菌血癥, G試驗(yàn)檢測(cè)是首選檢查

9、J. Clin. Microbiol. 2008.46:1009–1013.,BG值在IFI臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前就已經(jīng)高于正常值 Pazos等報(bào)道5例確診IFI及3例臨床診斷的IFI患者，發(fā)現(xiàn)BG值升高出現(xiàn)在發(fā)熱、咳嗽、胸痛等癥狀和肺部HRCT檢查發(fā)現(xiàn)以前 。 平均早于發(fā)熱5 d 早于呼吸道癥狀平均10.7 d

10、 J Clin Microbiol，2005，43(1)：299—305,G試驗(yàn)檢測(cè)評(píng)價(jià),Odabasi等對(duì)確診為粒細(xì)胞缺乏人群進(jìn)行為期3周每周2次采血檢測(cè)及臨床觀察發(fā)現(xiàn)：BG值開始高于60 pg／ml的時(shí)間比最后確診為IFI或臨床診斷IFI平均提前了10 d

11、 Clin Infect Dis，2004，39(2)：199—205,G試驗(yàn)檢測(cè)評(píng)價(jià),?－D－葡聚糖參考值,健康人： 　　 20 pg/ml,關(guān)于G試驗(yàn)建議,G試驗(yàn)臨床應(yīng)用 1　明確診斷　?。拐婢幬镏委熐埃?　治療效果監(jiān)測(cè)　?。拐婢幬镏委熀螅?　連續(xù)2次采血進(jìn)行G試驗(yàn),臨床細(xì)菌內(nèi)毒素及(1-3)

12、-?-D-Glucan檢測(cè)的國內(nèi)外發(fā)展,國外：血液（包括血漿、腦脊液、血清、腹水液、尿液、唾液、乳汁等）中內(nèi)毒素以及(1-3)-?-D-Glucan微量定量檢測(cè)已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)，目前在美國、日本等國均已出現(xiàn)專用細(xì)菌內(nèi)毒素及(1-3)-?-D-Glucan檢測(cè)儀器及配套的檢測(cè)試劑盒，而且獲得FDA及厚生省批準(zhǔn)文號(hào)，作為一種日常檢測(cè)項(xiàng)目。國內(nèi)：MB-80 檢測(cè)系統(tǒng)，為國內(nèi)獨(dú)家研制和生產(chǎn)的檢測(cè)臨床內(nèi)毒素及(1-3)-?-D-Glucan的專用儀

13、器，同時(shí)具有配套的檢測(cè)試劑盒 EKT-5Mset and GKT-%M set　獲得SDA批準(zhǔn)文號(hào),,3、降鈣素原,降鈣素原的生成,PCT的臨床應(yīng)用特點(diǎn),PCT的臨床應(yīng)用特點(diǎn),降鈣素原的正常值,健康人血清中水平極低，幾乎檢測(cè)不到；新生兒出生后2d內(nèi)PCT生理性增高，最高達(dá)21ng/ml；長期血液透析患者血漿PCT值可達(dá)1.5ng/ml；,引起PCT值上升的因素,全身性細(xì)菌感染；真菌、寄生蟲、立克次體、結(jié)核感染；病毒感染、

14、腫瘤、過敏、自身免疫性疾病及局部感染患者中，PCT水平可輕度升高；嚴(yán)重休克、SIRS和MODS。,PCT的參考值說明,降鈣素原的臨床價(jià)值——鑒別診斷,降鈣素原的臨床價(jià)值——?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè),危重癥患者：大手術(shù)后建議用PCT監(jiān)控，復(fù)合外傷的患者，大面積軟組織損傷，惡性疾病，免疫抑制的患者，長期機(jī)械通氣患者，PCT濃度會(huì)因?yàn)榧?xì)菌感染的發(fā)生而升高手術(shù)后患者：小或中等規(guī)模的外科手術(shù)后，PCT濃度正常，大的外科手術(shù)，如食管切除和心血管手術(shù)，PCT濃

15、度升高，幾乎>10ng/ml，術(shù)后1-4d中，如果濃度沒有在第三天下降或者小外科手術(shù)后也升高，必須考慮感染并發(fā)癥器官移植/免疫抑制患者：器官移植排斥PCT并不會(huì)升高，即使在免疫抑制下，PCT濃度升高也提示細(xì)菌或真菌感染，在移植前，PCT可以提示細(xì)菌或真菌感染存在的線索。,降鈣素原的臨床價(jià)值——提示預(yù)后,膿毒癥：PCT濃度升高暗示預(yù)后不良。MODS：PCT濃度持續(xù)升高提示預(yù)后不良。感染：抗感染治療有效，PCT幾天內(nèi)恢復(fù)正常

16、。,降鈣素原的研究進(jìn)展,指導(dǎo)抗生素使用血培養(yǎng)陽性預(yù)測(cè)因子早期識(shí)別院內(nèi)感染,Effect of Procalcitonin-Based Guidelines vs Standard Guidelines on Antibiotic Use in Lower Respiratory Tract Infections：The ProHOSP Randomized Controlled Trial,多中心隨機(jī)對(duì)照研究研究對(duì)象：200

17、6-2008年瑞士6家三級(jí)醫(yī)院中的1359例下呼吸道感染（LRTI）的患者PCT組671人，對(duì)照組688目的：PCT為指導(dǎo)使用抗生素VS標(biāo)準(zhǔn)指南為指導(dǎo)使用抗生素,JAMA, September 9, 2009—Vol 302, No. 10 1059,以PCT為指導(dǎo)使用抗生素,補(bǔ) 充 說 明,如果繼續(xù)使用抗生素，6-24小時(shí)之后再次復(fù)查PCT。PCT組在第3,5,7天復(fù)查，抗生素使用標(biāo)準(zhǔn)同上對(duì)于高PCT值的患者（如>1

18、0ng/ml），當(dāng)其下降80%時(shí)，建議停用抗生素，當(dāng)其下降90%時(shí)，強(qiáng)烈建議停用抗生素；,標(biāo) 準(zhǔn) 指 南,單純CAP，抗生素5-10天；軍團(tuán)菌CAP，抗生素至少14天；壞死性CAP，抗生素至少10天；膿胸或者肺部膿腫，則需引流；AECOPD，5-10天；急性支氣管炎（對(duì)于咳膿痰且有危險(xiǎn)因素：年齡大于75歲、發(fā)熱、慢性新功能不全、糖尿病、嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?，抗生素3-5天。期間復(fù)查血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP等感染監(jiān)測(cè)指標(biāo),研 究 結(jié)

19、 果,兩組的基線特征無明顯差異主要終點(diǎn)：兩組無明顯差異PCT組在安全性和有效性方面并不亞于對(duì)照組,研 究 結(jié) 果,次要終點(diǎn)：PCT組相對(duì)于對(duì)照組：減少了抗生素的使用，減少了相關(guān)副反應(yīng)。,,結(jié) 論,以PCT值指導(dǎo)抗生素的使用，可以減少抗生素的使用及其相關(guān)的副作用，減少細(xì)菌耐性的產(chǎn)生。,Procalcitonin Levels Predict Bacteremia in Patients With Community-Acqu

20、ired Pneumonia： A Prospective Cohort Trial,前瞻性的隊(duì)列研究研究對(duì)象： 925名CAP患者目的：根據(jù)PCT水平預(yù)測(cè)CAP患者血培養(yǎng)陽性,Chest 2010;138;121-129,實(shí) 驗(yàn) 流 程,,不同風(fēng)險(xiǎn)分層下的血培養(yǎng),成 本 節(jié) 約,兩套血培養(yǎng) 145$（925*145=134,125$）PCT 30$（925*30=27,750$）,結(jié) 論,初始PCT水平能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)血培養(yǎng)陽性結(jié)

21、果，可以減少血培養(yǎng)的次數(shù)，優(yōu)化醫(yī)療資源配置。,Serum procalcitonin for the early recognition of nosocomial infection in the critically ill patients: a preliminary report,小規(guī)模研究一家教學(xué)醫(yī)院ICU，2006.1-2007.5期間的可疑院內(nèi)感染的患者。,BMC Infect Dis. 2009 Apr 22;9:

22、49,研究結(jié)果,院感組 非院感組,結(jié) 論,PCT檢測(cè)有助于早期診斷ICU中的院內(nèi)獲得性感染，除了注意PCT值水平，還要注意動(dòng)態(tài)變化。,PCT臨床應(yīng)用價(jià)值,1、嚴(yán)重細(xì)菌感染、膿毒血癥的早期診斷2、細(xì)菌感染和非細(xì)菌性炎癥反應(yīng)（自身免疫性疾病等）的鑒別診斷3、細(xì)菌感染和病毒感染的鑒別診斷4、器官移植術(shù)后鑒別診斷（感染和排異）5、高危感染患者進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)6、抗感染治療的療效觀察，預(yù)后判斷7、指導(dǎo)抗生素的應(yīng)用8、預(yù)測(cè)血培養(yǎng)

23、陽性9、幫助早期診斷院內(nèi)感染,4、細(xì)菌16SrRNA基因的檢測(cè),16SrRNA ：即16S 核糖體RNA（16S ribosomal RNA，或簡稱為 16S rRNA）是原核生物的核糖體中30S 亞基的組成部分。16S rRNA的長度約為1,542 nt。 一個(gè)細(xì)菌的細(xì)胞中可包含多種具有不同序列的16S rRNA,,16srRNA基因序列具有高度保守性，被稱為細(xì)菌的分子化石存在于所有細(xì)菌的染色體基因上，也存在于衣原體、立克次體等原

24、核生物中，但不存在于病毒、真菌等非原核生物中,16SrRNA基因PCR技術(shù)，為檢測(cè)敗血癥病原體提供特異性診斷方法，該方法不受抗生素治療的影響不需體外培養(yǎng)，直接進(jìn)行檢測(cè)，縮短了檢測(cè)時(shí)間特別是特殊培養(yǎng)，難以培養(yǎng)甚至根本不能用人工方法培養(yǎng)的細(xì)菌，為診斷提供科學(xué)依據(jù)能減少普通培養(yǎng)陰性而導(dǎo)致的漏診和誤診血培養(yǎng)法可檢出的最低細(xì)菌濃度為1 x 108／L，而PCR法可檢測(cè)最低1．5×104／L，敏感度顯著高于血培養(yǎng)法,PCR檢查

25、16srRNA的優(yōu)勢(shì),特異性強(qiáng)、敏感性高、檢測(cè)時(shí)間短檢測(cè)不受標(biāo)本中存在的抗菌藥物的影響標(biāo)本量需要小200ul，而血培養(yǎng)需要8-10ml,第二部分：抗感染治療的新理念,1、益生菌,,指投入后通過改善宿主腸道菌群生態(tài)平衡而發(fā)揮有益作用，達(dá)到提高宿主（人和動(dòng)物）健康水平和健康佳態(tài)的活菌制劑及其代謝產(chǎn)物。,主要分三大類?、偃闂U菌類（如嗜酸乳桿菌）②雙歧桿菌類（如長、短雙歧桿菌）?、跥+球菌（如糞鏈球菌、乳球菌）此外，還有一些酵母菌與

26、酶亦可歸入益生菌的范疇。,益生菌（Probiotics）,商品化的常用的益生菌,貝飛達(dá)（雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、糞腸球菌）金雙歧（雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌）美常安（屎腸球菌、枯草芽孢桿菌）培菲康（雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌）整腸生（地衣芽孢桿菌）麗珠腸樂（雙歧桿菌）,,,,,,,,調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境，抑制致病菌生長,緩解乳糖不耐癥狀，促進(jìn)營養(yǎng)吸收,預(yù)防腸道感染,增強(qiáng)免疫力,緩解過敏作用,降低膽固醇,,預(yù)防癌癥和抑制腫瘤

27、生長,益生菌的功效,2、營養(yǎng)與免疫,,人為什么會(huì)生??？？？？,科學(xué)家認(rèn)為,人體百分之九十以上的疾病與免疫系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān),人體里面有一個(gè)最好的醫(yī)生,免 疫 系 統(tǒng)醫(yī)藥是人類健康保障的助手而免疫系統(tǒng)才是人類與生俱來最好的醫(yī)生,營養(yǎng)不良對(duì)免疫的影響,胸腺、脾和淋巴結(jié)的大小、重量、組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞密度和成分都有明顯的退行性改變小腸的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化、腸道菌群的紊亂白細(xì)胞數(shù)輕度增加，但抗感染功能降低血清免疫球蛋白的合成亦減少

28、總補(bǔ)體及補(bǔ)體C3可能處于臨界水平，是由于補(bǔ)體的合成速率降低調(diào)理作用、吞噬和殺菌能力降低和減慢溶菌酶的活性降低,臨床常用的營養(yǎng)素,谷氨酰胺精氨酸ω-3脂肪酸核苷和核苷酸食物纖維，等,谷氨酰胺（Glutamine，Gln）,谷氨酰胺是血循環(huán)和體內(nèi)游離氨基酸池中含量最豐富的氨基酸，占血漿游離氨基酸總量的20%Gln所含的酰胺氮是所有細(xì)胞的生物合成所必需，體內(nèi)細(xì)胞利用Gln可合成嘌呤、嘧啶、氨基糖及其他氨基酸Gln是蛋白質(zhì)代謝

29、的重要調(diào)節(jié)因子臨床研究表明，創(chuàng)傷、燒傷、膿毒癥、大手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)的機(jī)體免疫功能抑制，伴隨著肌肉和血漿Gln濃度的顯著下降Gln被認(rèn)為是機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下的條件必需氨基酸,精氨酸（Arginine，Arg）,精氨酸是非必需氨基酸，但在饑餓、創(chuàng)傷、應(yīng)激狀態(tài)下則為必需氨基酸。大量的研究表明，強(qiáng)化精氨酸的營養(yǎng)治療可以:（1）增加機(jī)體內(nèi)氮潴留；（2）促進(jìn)肌肉內(nèi)蛋白質(zhì)的合成；（3）有效地發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，控制蛋白質(zhì)的更新；（4）有助于

30、改善機(jī)體氮平衡，提高機(jī)體的免疫功能,ω-3脂肪酸,人體自身不能合成ω-3、ω-6脂肪酸，所以它們是飲食中的必需成分。傳統(tǒng)的臨床營養(yǎng)配方中，不飽和脂肪酸（PUFA）主要為ω-6，大豆油和菜籽油是其主要來源，以α-亞油酸的形式存在。目前ω-3PUFA作為一種特殊的營養(yǎng)素，對(duì)機(jī)體免疫及代謝的調(diào)理作用已引起人們極大的關(guān)注，海洋魚油具有很高的ω-3PUFA含量，主要以二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）的形式存在,核苷和核苷酸,核苷和

31、核苷酸是各種細(xì)胞的必需成分，對(duì)于細(xì)胞的蛋白質(zhì)代謝非常重要。核苷和核苷酸大量存在于食物中，經(jīng)胃腸內(nèi)和肝臟吸收利用核苷酸不僅僅是RNA和DNA的組成單位，而且對(duì)免疫細(xì)胞，特別是淋巴細(xì)胞的正常成熟極其重要一些生長迅速的細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞，缺乏合成核苷酸的能力，必須通過外源性途徑獲取。目前認(rèn)為核苷和核苷酸作為生物反應(yīng)的調(diào)節(jié)物，在免疫營養(yǎng)中起著十分重要的作用,食物纖維（DF）,食物纖維（DF）即非淀粉多糖，是腸內(nèi)營養(yǎng)的活力刺激物可被

32、厭氧菌酵解，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）如乙酸、丙酸、丁酸，SCFA是結(jié)腸黏膜特異性能量物質(zhì)，正常人體結(jié)腸吸收的SCFA提供每天所需能量的5%～10%SCFA對(duì)小腸和結(jié)腸黏膜均有營養(yǎng)作用，可促進(jìn)黏膜細(xì)胞增殖，維護(hù)腸屏障功能，減少細(xì)菌和毒素易位,3、治療性疫苗,,概述,細(xì)菌持續(xù)性感染日益增多, 而抗生素在治療細(xì)菌感染中導(dǎo)致的耐藥和復(fù)發(fā)等副作用已不容忽視。治療性疫苗能夠通過打破機(jī)體的免疫耐受, 誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng), 從而達(dá)到消除病原體的目

33、的,治療性疫苗的優(yōu)勢(shì),給藥方便, 可提高患者依從性, 減少治療費(fèi)用疫苗可與傳統(tǒng)藥物起協(xié)同作用, 減輕感染病損程度疫苗組成成分復(fù)雜, 可根據(jù)實(shí)際需要作各種組合和調(diào)整, 從而打破免疫耐受副作用較少, 使用較為安全可靠 同時(shí)具有預(yù)防性和治療性, 對(duì)尚未有癥狀的患者也能夠起到保護(hù)作用能夠產(chǎn)生免疫記憶, 從而避免復(fù)發(fā)和再感染, 這是抗菌素所不能及的,目前存在的幾種治療性疫苗,結(jié)核分枝桿菌疫苗: 結(jié)核分枝桿菌屬于兼性胞內(nèi)菌, 由于CTL

34、 在結(jié)核桿菌發(fā)病機(jī)制中具有重要作用, 因此疫苗免疫是一種潛在的治療手段幽門螺桿菌疫苗: Hp 屬于胞外菌, IL-18、IFN和IL-1 在其炎癥誘導(dǎo)中有著重要作用, 因此近年來, 國內(nèi)外學(xué)者均致力于研究用細(xì)菌組成成分制備工程疫苗, 經(jīng)不同的免疫方式治療Hp感染腦膜炎球菌疫苗: 針對(duì)腦膜炎球菌不同的血清型, 近來已研制出了不同的疫苗布氏桿菌疫苗: 布氏桿菌屬于兼性胞內(nèi)菌, 布氏桿菌疫苗可通過細(xì)胞免疫和體液免疫介導(dǎo), 從而避免再次

35、感染沙眼衣原體疫苗: 沙眼衣原體疫苗可通過誘導(dǎo)CD4+Th1 細(xì)胞免疫反應(yīng), 輔以抗體反應(yīng), 來清除衣原體, 阻止再次感染,4、他汀類藥物,他汀類藥物（statins）是一類3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，除有降脂作用外，還具有多效性，包括抗氧化、抗炎抗感染、免疫調(diào)節(jié)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和抑制血栓形成、穩(wěn)定粥樣硬化斑塊等作用目前對(duì)statins 的抗微生物感染作用研究越來越多，包括實(shí)驗(yàn)室的研究和人群的

36、流行病學(xué)研究，,statins 抗細(xì)菌感染作用,HMG-CoA 還原酶是原核生物合成異戊二烯所必須的， 因而stains 作為HMG-CoA 還原酶抑制劑對(duì)細(xì)菌具有一定的抑制作用辛伐他汀及氟伐他汀對(duì)甲氧西林敏感或耐藥的金黃色葡萄球菌及對(duì)萬古霉素敏感或耐藥的腸球菌均具有抑制作用,statins 流行病學(xué)研究,2．1 statins 與肺炎結(jié)局的關(guān)系多數(shù)研究表明，服用statins 對(duì)肺炎有保護(hù)作用。在一項(xiàng)巢氏病例對(duì)照研究中， stat

37、ins 能夠減少普通肺炎及致死性肺炎的發(fā)生率在糖尿病病人中，statins 可以明顯降低肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)病例隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，服用statins（4 mg ／ d）者可以減少流感或者肺炎的死亡率回顧性隊(duì)列研究顯示，以前服用statins 者肺炎30 d 內(nèi)的死亡率低于未服用者 對(duì)于正在服用statins 的，多項(xiàng)流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，statins 能夠使肺炎患者30 d 內(nèi)的死亡率降低，且服用statins者肺炎的住院率低于未服用者

38、,statins 與細(xì)菌感染結(jié)局的關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn)，服用statins可以降低細(xì)菌感染的住院病人的死亡率，減少動(dòng)脈粥樣硬化癥者因感染而發(fā)生的死亡在65 歲以上的敗血癥的高?；颊咧校òㄌ悄虿』颊?、慢性腎衰及有傳染病史的患者），服用statins 可降低嚴(yán)重?cái)⊙Y及致死性敗血癥的發(fā)生率在急性細(xì)菌感染患者的隊(duì)列研究中，服用statins者嚴(yán)重?cái)⊙Y及進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的發(fā)生率均低于未服用者對(duì)180 名進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室的嚴(yán)重?cái)⊙Y患者進(jìn)行回顧

39、性隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)服用statins 者的死亡率低于未服用者一項(xiàng)隨訪8 年的回顧性隊(duì)列研究顯示， 心臟手術(shù)前服用statins 能減少術(shù)后的發(fā)病率和死亡率隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)脈下腔蛛網(wǎng)膜出血的病人服用普伐他汀40 mg ／ d 共14 天和空白對(duì)照組比，6 個(gè)月后病情惡化的概率減少了73％在實(shí)體器官移植者中，他汀類藥物可以抑制機(jī)會(huì)性細(xì)菌、真菌及病毒的感染，并與抗微生物作用的有效成分起到協(xié)同作用，降低了實(shí)體器官移植者的敗血癥及感染的

40、發(fā)病率和死亡率,5、抗菌醫(yī)用材料,,概述,生物醫(yī)用材料是研究開發(fā)人工器官和醫(yī)療器械的基礎(chǔ)與生物醫(yī)用材料相關(guān)的細(xì)菌感染問題正在引起人們的關(guān)注具有自身抗感染功能的生物醫(yī)用材料具有長期自動(dòng)抗菌功能, 進(jìn)而減少感染環(huán)節(jié), 降低感染幾率, 減少抗生素的使用, 因而抗感染醫(yī)用材料具有重要的臨床意義和廣闊的應(yīng)用前景,美國骨科植入物相關(guān)感染的年發(fā)病率約為4. 3 每天全世界有超過1400 萬人正在遭受院內(nèi)感染的痛苦, 其中60%的細(xì)菌感染與使用

41、的醫(yī)療器械有關(guān)細(xì)菌究竟以什么方式黏附在醫(yī)療器械表面以及如何致病生物醫(yī)用材料引起的相關(guān)感染和某些感染反復(fù)發(fā)作及難以控制 提出了細(xì)菌生物膜理論,,抗菌金屬材料中目前研究最多的是抗菌不銹鋼, 它是通過在不銹鋼基體中加入適量的抗菌元素, 如Ag、Cu 等, 使不銹鋼具有抗菌功能,,,抗感染醫(yī)用高分子材料,中心靜脈插管、呼吸機(jī)連接管道、導(dǎo)尿管等引起的高分子導(dǎo)管材料的相關(guān)感染占院內(nèi)感染總數(shù)的45%左右研究人員通過對(duì)高分子材料進(jìn)行表面改性,

42、 如在表面涂覆抗生素、滲A g 或鍍A g 等方法, 在材料表面引入殺菌物質(zhì)以抑制細(xì)菌的黏附、生長及細(xì)菌生物膜的形成,抗感染醫(yī)用陶瓷材料,將具有優(yōu)良力學(xué)性能的金屬材料與具有良好生物學(xué)性能的生物陶瓷涂層結(jié)合在一起, 已經(jīng)成為目前臨床上廣泛應(yīng)用的骨科植入材料之一。真空等離子噴涂技術(shù)在T i􀀁6Al􀀁4V 鈦合金表面制備了含A g 羥基磷灰石( HA/ Ag) 復(fù)合涂層, A g 含量為3%( 質(zhì)量分?jǐn)?shù))

43、 。HA/ Ag 復(fù)合涂層有良好的生物相容性, 而且對(duì)金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌等感染性細(xì)菌均有明顯抗菌作用, 無明顯細(xì)胞毒性和紅細(xì)胞破壞性, 有望作為骨科用金屬植入材料的表面涂層以同時(shí)提高材料的骨整合及抗菌性能,6、細(xì)菌群體感應(yīng),細(xì)菌利用信號(hào)分子感知周圍環(huán)境中自身或其他細(xì)菌的細(xì)胞群體密度的變化，并且信號(hào)分子隨著群體密度的增加而增加，當(dāng)群體密度達(dá)到一定閾值時(shí)，信號(hào)分子將啟動(dòng)菌體中特定基因的表達(dá)，改變和協(xié)調(diào)細(xì)胞之間的行為，呈現(xiàn)某種生理特

44、性，從而實(shí)現(xiàn)單個(gè)細(xì)菌無法完成的某些生理功能,群體感應(yīng)系統(tǒng)的類型,革蘭陰性菌群體感應(yīng)系統(tǒng)革蘭陽性菌群體感應(yīng)系統(tǒng)雜合型群體感應(yīng)系統(tǒng)種間群體感應(yīng)系統(tǒng),群體感應(yīng)系統(tǒng)的應(yīng)用,目前，群體感應(yīng)系統(tǒng)的機(jī)制已基本明了，研究重點(diǎn)正在向其應(yīng)用方面轉(zhuǎn)移)有研究發(fā)現(xiàn)利用SiRNA,干擾銅綠假單胞菌的群體感應(yīng)系統(tǒng)將會(huì)促使已經(jīng)成熟的銅綠假單胞菌生物膜解體，生物膜基因表達(dá)下調(diào)。因此SIRNA與青霉素等抗菌劑聯(lián)合用藥則有可能抑制生物膜內(nèi)的細(xì)菌增殖，使其數(shù)目減少，

45、從而達(dá)到治療的目的Las系統(tǒng)和Rh1系統(tǒng)是兩種重要的群體感應(yīng)系統(tǒng).劉曉嵐和王立贊的研究發(fā)現(xiàn)：銅綠假單胞菌Las/Rh1基因缺陷能夠明顯影響生物膜的形成及其對(duì)美羅培南的敏感性，從而使美羅培南能夠更好地發(fā)揮抗菌劑的作用,前景與展望,在抗菌劑生產(chǎn)方面#目前對(duì)沙雷菌屬中β-內(nèi)酰胺類抗菌劑碳青霉烯的產(chǎn)生已經(jīng)有了比較透徹的研究。但是因?yàn)榈玫降男盘?hào)分子和抗菌劑產(chǎn)量均比較少，無法準(zhǔn)確地定量檢測(cè)，以致信號(hào)分子對(duì)抗菌劑產(chǎn)量的影響沒有量化，如果能夠弄清楚群