腦卒中急性期血糖管理

1、腦卒中急性期血糖管理,朱正禹山東大學(xué)第二醫(yī)院,糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,糖尿病增加腦卒中的發(fā)病率 CCHS、GCNKSS表明糖尿病患者卒中風(fēng)險(xiǎn)約為非糖

2、尿病人群的1.5~3.7倍；(Stroke.2014;45:2160-2236) 美國(guó)一項(xiàng)包括3442例連續(xù)隨訪17年的觀察老年人卒中發(fā)生的隊(duì)列研究表明：早期胰島素抵抗和糖耐量異常的老年人，卒中發(fā)生率是正常對(duì)照者的1.64 ~ 1.84倍； (Stroke. 2011;42:3347-3351),糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),糖尿病增加腦卒中的發(fā)病率 英國(guó)一項(xiàng)包括4I 799例2型糖尿病患者及202 733名非糖尿病為對(duì)照的大型隊(duì)列

3、研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者卒中的發(fā)生率為11.9/千人年，非糖尿病組的卒中發(fā)生率則為5.5/千人年；（Diabetologia,2006. 49:2859-2865）英國(guó)另一項(xiàng)包含1626例初發(fā)腦卒中患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)9.1%的卒中再發(fā)可歸因于糖尿病； (Stroke. 2003; 34:1457 - 1463)中國(guó)的資料—2.94%vs0.19%。,糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增

4、高的機(jī)制,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,糖尿病是多種導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的聚集體,高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,長(zhǎng)期高血糖影響血管壁的彈性和硬度影響血管內(nèi)皮功能與微循環(huán)的功能，影響梗死區(qū)側(cè)支循環(huán)，使腦梗死面積擴(kuò)大腦梗死時(shí)糖的無氧酵解增加，在高血糖狀態(tài)下其乳酸的產(chǎn)生

5、增多，造成局部腦組織酸中毒，破壞血腦屏障，加重腦水腫，加速腦細(xì)胞死亡,高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,高血壓是卒中最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 糖尿病患者高血壓病的高發(fā)已被眾多研究所證實(shí)合并高血壓的糖尿病患者卒中發(fā)病率更高 在2型糖尿病患者中降壓治療可顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，無論是初發(fā)性還是復(fù)發(fā)性卒中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及鈣拮抗劑的效果較顯著,高血糖高血壓脂代謝異常

6、胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,大約50%的糖尿病患者合并血脂異常典型的脂譜表現(xiàn)為高甘油三酯血癥、低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白膽固醇( LDL-c) 水平升高，構(gòu)成導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的病理改變，對(duì)糖尿病患者合并大血管病變貢獻(xiàn)巨大一項(xiàng)納入14項(xiàng)他汀類藥物試驗(yàn)的Meta分析顯示，在糖尿病患者中，LDL-c每降低1mmol/L，卒中的相對(duì)危險(xiǎn)顯著下降21%,高血糖高血壓脂代謝異

7、常 胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,Bravata等的研究顯示，胰島素抵抗是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 ( OR=1.06) PROactive研究顯示吡格列酮可使糖尿病患者卒中風(fēng)險(xiǎn)降低19%，使卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低41%提示吡格列酮有可能通過改善胰島素抵抗降低卒中發(fā)生及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,糖尿病患者存在明顯的氧

8、化應(yīng)激異常，高血糖狀態(tài)下產(chǎn)生大量活性氧簇，活性氧簇促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，激活蛋白激酶C、核因子Kβ、多元醇途徑、氨基己糖途徑及糖基化終末產(chǎn)物及其受體，引起糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥但是目前抗氧化劑在大規(guī)模的臨床研究中并未顯示出心腦血管保護(hù)性作用,高血糖高血壓脂代謝異常 胰島素抵抗氧化應(yīng)激 高凝狀態(tài),糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,糖尿病時(shí)具有抑制血小板聚集活性的前列環(huán)素(PGl 2)合成減少。血小板源性致聚集物質(zhì)如二磷

9、酸腺苷（ADP）、血栓素A2（TXA2）等上調(diào)，導(dǎo)致血小板的粘附性和聚集性增強(qiáng)。高胰島素血癥及血脂代謝異常導(dǎo)致纖溶酶原激活物抑制物-1( PAI -1) 活性增高，機(jī)體纖溶系統(tǒng)被抑制血黏度增加，出現(xiàn)高凝、高脂和高黏狀態(tài)，造成血流相對(duì)減慢，血液淤滯、組織缺氧，有助于血栓的形成,對(duì)于無糖代謝異常病史的缺血性卒中/TIA 患者，應(yīng)該做到盡早篩査血糖應(yīng)盡早査空腹血糖和糖化血紅蛋白對(duì)空腹血糖小于 7mmol/L 的患者急性期后應(yīng)做OGTT

10、 試驗(yàn)保證對(duì)糖尿病或糖尿病前期的盡早發(fā)現(xiàn),Furie K L, Kasner S E, Adams R J, et al. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack a guideline for healthcare professionals from the American Heart

11、 Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2011, 42(1): 227-276.2015 中國(guó)腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范,糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,何時(shí)啟動(dòng)降糖,目標(biāo)血糖濃度,降糖藥物選擇,注意預(yù)防低血糖,溶

12、栓時(shí)的血糖管理,Capes S E, Hunt D, Malmberg K, et al. Stress hyperglycemia and prognosis of stroke in nondiabetic and diabetic patients a systematic overview[J]. Stroke, 2001, 32(10): 2426-2432.,二者在卒中急性期難以區(qū)分，然而無論何種形式的高血糖均對(duì)卒中患者不利

13、2001年發(fā)表的一項(xiàng)納入32項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的meta分析表明存在應(yīng)激性高血糖的非糖尿病卒中患者的死亡率明顯增加（RR=3.28），其卒中后神經(jīng)功能恢復(fù)也更加緩慢（RR=1.41）,2015年5月8日，由國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì)編訂的《中國(guó)腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范》建議：,對(duì)于急性缺血性卒中/TIA患者，應(yīng)盡快測(cè)量并監(jiān)測(cè)血糖，當(dāng)血糖高于10.0mmol/L時(shí)應(yīng)該給予降糖治療。,何時(shí)啟動(dòng)降糖,目標(biāo)血糖濃度,降糖藥物選擇,注意預(yù)防低

14、血糖,溶栓時(shí)的血糖管理,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,GIST-UK研究：旨在探明在缺血性卒中發(fā)病24h內(nèi)應(yīng)用胰島素治療能否降低患者3個(gè)月死亡率；933名發(fā)病24h內(nèi)的急性缺血性卒中患者（血漿葡萄糖水平為6~17mmol/L）被隨機(jī)分為葡萄糖-鉀-胰島素治療組和生理鹽水對(duì)照組；治療組目標(biāo)指尖血糖濃度為4~7mmol/L，治療持續(xù)時(shí)間為24h；結(jié)果表明，兩組間3個(gè)月死亡率和不良預(yù)后無顯著差別。,Gray C S, Hildr

15、eth A J, Sandercock P A, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK)[J]. The Lancet Neurology, 2007, 6(5): 397-406.,盡管未得出陽(yáng)性

16、結(jié)論，但是該研究有幾點(diǎn)設(shè)計(jì)缺陷需要注意：該研究未達(dá)到預(yù)先設(shè)計(jì)的2355例的樣本量，可能由于樣本量少而未顯示出兩組的顯著性差異；該研究?jī)山M患者治療期間血糖差異較小，且對(duì)照組在治療后6~24h的平均血糖也顯示為低于7.0mmol/L；該研究平均接受治療的時(shí)間為發(fā)病后13小時(shí)（可能越早治療效果越好），因此，部分病例可能錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。,INSULINFARCT研究：旨在研究缺血性卒中發(fā)病6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用胰島素靜脈持續(xù)泵入強(qiáng)化降糖能否更

17、好的控制卒中后高血糖、減少腦梗死新發(fā)面積以及改善卒中后3個(gè)月死亡率和不良預(yù)后；180名發(fā)病6小時(shí)以內(nèi)、NIHSS評(píng)分5~25分、經(jīng)MRI證實(shí)的缺血性腦卒中患者，被隨機(jī)分為胰島素靜脈持續(xù)泵入強(qiáng)化降糖組（IIT組）和胰島素間斷皮下注射標(biāo)準(zhǔn)降糖組（SIT組）；IIT組目標(biāo)指尖血糖濃度為5.5~7mmol/L，治療持續(xù)時(shí)間為24h；,結(jié)果表明：盡管IIT組可以更有效的控制卒中后高血糖（ 95.4% versus 67.4%；P＜0.000

18、1 ）但與SIT組相比，IIT組的腦梗死新發(fā)面積反而增加（60% of increase；P＜0.04）兩組間3個(gè)月死亡率和不良預(yù)后無顯著差別,缺血性卒中/TIA急性期血糖控制的目標(biāo)濃度尚缺乏大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是高質(zhì)量的大樣本RCT研究，目前尚不確切。《中國(guó)急性期缺血性腦卒中診治指南2014》建議血糖超過10mmol/L時(shí)可給予胰島素治療，血糖值可控制在7.7~10mmol/L。,結(jié)論：,何時(shí)啟動(dòng)降糖,目標(biāo)血糖濃度,降糖藥物

19、選擇,注意預(yù)防低血糖,溶栓時(shí)的血糖管理,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,急性期降糖藥物首選胰島素,多次皮下注射胰島素：基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日1~3次注射預(yù)混胰島素每日2次，預(yù)混胰島素類似物每日2~3次血糖監(jiān)測(cè)方案需每周至少3天，每天3~4點(diǎn)血糖監(jiān)測(cè)根據(jù)睡前和餐前血糖水平進(jìn)行胰島素劑量調(diào)整，每3~5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1~4 U，直到血糖達(dá)標(biāo),中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版) 中華內(nèi)分泌代謝雜志 201

20、4-10,何時(shí)啟動(dòng)降糖,目標(biāo)血糖濃度,降糖藥物選擇,注意預(yù)防低血糖,溶栓時(shí)的血糖管理,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,低血糖對(duì)腦的主要影響,血糖、酮體。腦沒有糖原儲(chǔ)備，不能利用游離脂肪酸，且酮體生成需要一定時(shí)間，因此依賴于血糖。即使是低血糖時(shí)，中樞神經(jīng)每小時(shí)仍需要葡萄糖6g。,低血糖引起的神經(jīng)損害取決于：低血糖的程度、持續(xù)的時(shí)間和機(jī)體的反應(yīng)性。,腦組織對(duì)糖的敏感性：大腦皮層、海馬、小腦、尾狀核和蒼白球最敏感，其次是顱神經(jīng)核、丘腦、下

21、丘腦和腦干，最后為脊髓。,腦的供能：,神經(jīng)損害,敏感性,低血糖的病理和臨床表現(xiàn)（1）,表現(xiàn)為：β腎上腺能受體興奮癥狀：心動(dòng)過速、煩躁不安、面色蒼白、大汗淋漓、血壓增高等激素釋放的血糖閾值： 70~65mg/dl: 腎上腺素、胰升糖素、GH 55~60mg/dl：皮質(zhì)醇 50mg/dl：去甲腎上腺素,低血糖,交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺升高，刺激胰高糖素分泌和血糖增高,,低血糖的病理和臨

22、床表現(xiàn)（2）,表現(xiàn)為：大腦皮質(zhì)受抑制：意識(shí)朦朧、定向力與識(shí)別力障礙、嗜睡、多汗、肌張力下降、震顫、精神失常等皮質(zhì)下中樞受累（基底節(jié)、下丘腦、自主神經(jīng)）：騷動(dòng)不安、痛覺過敏、陣攣性或舞蹈樣動(dòng)作或幼稚動(dòng)作(鬼臉)、瞳孔散大、強(qiáng)直性驚厥、錐體束陽(yáng)性中腦受累：痙攣、驚厥、眼軸歪斜、病理征等延髓受累：昏迷、去大腦強(qiáng)直、反射消失、瞳孔縮小等,低血糖,,腦組織缺糖：充血、多發(fā)出血性瘀斑；腦水腫、點(diǎn)狀壞死；神經(jīng)細(xì)胞壞死、腦軟化,2015年5月8

23、日，由國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì)編訂的《中國(guó)腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范》建議：,對(duì)于急性缺血性卒中/TIA患者，應(yīng)盡快測(cè)量血糖，當(dāng)血糖低于3.3mmol/L時(shí)應(yīng)該給予補(bǔ)糖治療，糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可，避免血糖過高?？赏ㄟ^緩慢靜脈注射20~40ml 50%的葡萄糖糾正低血糖。,何時(shí)啟動(dòng)降糖,目標(biāo)血糖濃度,降糖藥物選擇,注意預(yù)防低血糖,溶栓時(shí)的血糖管理,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,該研究是一項(xiàng)患者注冊(cè)及系統(tǒng)回歸分析(n

24、=704),主要研究結(jié)局為獲得良好轉(zhuǎn)歸（發(fā)病3個(gè)月時(shí)的改良Rankin評(píng)分≤2）患者的比例；結(jié)果顯示糖尿病史與較差的轉(zhuǎn)歸 (OR,0.76；95%CI,0.73~0.79)及更多的癥狀性腦出血 (OR,1.38；95%CI, 1.21~1.56)相關(guān)；入院血糖較高與較差的轉(zhuǎn)歸及更多的癥狀性腦出血相關(guān)，入院血糖每增加1mmol/l，不良轉(zhuǎn)歸的校正 OR(95% CI) 增加 0.92 (0.90~0.94)，而癥狀性腦出血增加 1.0

25、9 (1.04~1.14),入院血糖及糖尿病史與溶栓后臨床轉(zhuǎn)歸差相關(guān),Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis: a registry and systematic review. Desilles JP, Meseguer E, Labreuche J, Lapergue B, Sirimarco G Stroke.

26、2013 Jul;44(7):1915-23.,在一項(xiàng)回顧性單中心研究中，共納入1112 例連續(xù)登記的rt-PA靜脈溶栓患者，在入院時(shí)均有血糖的檢測(cè)，并在住院期間進(jìn)行了HbA1c 的檢查；共有222 例 (19.9%) 患者出現(xiàn)任何形式的出血癥狀，在單因素分析中，入院時(shí)糖尿病病史、HbA1c、血糖及 NIHSS 評(píng)分與以“神經(jīng)疾病及卒中委員會(huì)定義”任何形式的出血及癥狀性顱內(nèi)出血相關(guān)，而以接受“卒中安全實(shí)施治療組定義”評(píng)價(jià)時(shí)只有 HbA

27、1c 具有相關(guān)性；,糖化血紅蛋白 A1(HbA1c)可有效預(yù)測(cè)卒中溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn),溶栓后出血或許是因?yàn)殚L(zhǎng)期的血管損傷而不是急性期高血糖所致，因此HbA1c相比血糖濃度來說，更能有效預(yù)測(cè)卒中溶栓治療后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。,胰島素控制血糖+rt-PA溶栓顯著減少腦梗死及腦水腫,美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總院神經(jīng)與影像學(xué)科神經(jīng)保護(hù)研究所通過糖尿病鼠模型研究發(fā)現(xiàn)；試驗(yàn)組局部栓塞1小時(shí)后rt-PA溶栓+胰島素治療，對(duì)照組在卒中發(fā)生后1.5小時(shí)輸入鹽水。在

28、卒中后24小時(shí)檢測(cè)死亡率、梗死面積、半球水腫、出血性轉(zhuǎn)化和灌注缺陷等指標(biāo)；通過 ELISA 法檢測(cè)卒中發(fā)生前、卒中發(fā)生后 1.5 小時(shí)、3 小時(shí)和 6 小時(shí)后總血漿纖溶酶原激活物抑制劑1抗原和激活水平；,結(jié)果表明：早期胰島素血糖控制聯(lián)合rt-PA溶栓可顯著減少腦梗死和腦水腫面積；減輕rt-PA 相關(guān)出血性轉(zhuǎn)化；改善卒中后 24 小時(shí)腦灌注；顯著降低卒中發(fā)生后 6 小時(shí)血漿纖溶酶原激活劑 1 抗原水平以及卒中發(fā)生后 1.5 小時(shí)

29、和 6 小時(shí)纖溶酶原激活物抑制劑 1 活性。,Early insulin glycemic control combined with tPA thrombolysis reduces acute brain tissue damages in a focal embolic stroke model of diabetic rats.Fan X, Ning M, Lo EH, Wang X.Stroke. 2013 Jan;44(1)

30、:255-9.,2013 AHA/ASA缺血性卒中的早期診療指南：3小時(shí)內(nèi)不是禁忌在發(fā)病后4.5小時(shí)內(nèi)可以用rt-PA治療的缺血性卒中患者的相對(duì)禁忌癥：年齡>80歲 嚴(yán)重卒中(NIHSS評(píng)分>25分) 口服抗凝劑（不考慮INR水平） 同時(shí)有糖尿病和缺血性卒中病史,糖尿病與溶栓,糖尿病與溶栓,中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南：2010版溶栓禁忌癥：C.嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者；F血糖<2.7mmo

31、l/L2014版3小時(shí)溶栓沒有再列出，3~4.5小時(shí)列為相對(duì)禁忌癥（同2013AHA/ASA指南）,糖尿病與溶栓,2015年5月8日，由國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中防治工程委員會(huì)編訂的《中國(guó)缺血性腦卒中血管內(nèi)治療指導(dǎo)規(guī)范》建議： 溶栓禁忌癥：血糖 22.0mmmol/L,糖尿病與溶栓,總之，對(duì)于急性缺血性卒中患者來說，最佳的降糖治療時(shí)機(jī)、目標(biāo)血糖濃度及降糖治療方法等仍不確切對(duì)接受溶栓的患者是否需要特殊的目標(biāo)血糖也不得而知但是需注意的

32、是，過于激進(jìn)的降糖治療可能導(dǎo)致低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加,正在進(jìn)行的SHINE研究計(jì)劃納入1400例發(fā)病12h以內(nèi)的急性腦梗死合并高血糖的患者：入組患者將被隨機(jī)分為強(qiáng)化降糖組（4.4 ~ 7.2 mmol/L ）或標(biāo)準(zhǔn)血糖管理組（<10.0mmol/L）主要結(jié)局指標(biāo)為三個(gè)月時(shí)預(yù)后同時(shí)該研究也計(jì)劃進(jìn)行阿替普酶溶栓組的亞組分析期待該研究帶來更多的證據(jù),糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,,缺血性卒中/T

33、IA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,對(duì)于腦出血患者，應(yīng)盡快測(cè)量并監(jiān)測(cè)血糖，對(duì)于血糖低于3.3mmol/L的患者應(yīng)該盡快給予補(bǔ)糖治療，糾正血糖的目標(biāo)為正常血糖即可，避免血糖過高，當(dāng)血糖大于10.0mmol/L時(shí)應(yīng)選擇降糖治療，并注意避免低血糖發(fā)生 對(duì)于腦出血急性期過后的患者，可參考缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)防中的血糖管理部分,自發(fā)性腦出血的血糖管理,2015年5月8日，由國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委腦卒中

34、防治工程委員會(huì)編訂的《中國(guó)腦卒中血糖管理指導(dǎo)規(guī)范》,糖尿病與腦卒中關(guān)系的流行病學(xué),,糖尿病導(dǎo)致腦卒中發(fā)病率增高的機(jī)制,,缺血性卒中/TIA急性期的血糖管理,自發(fā)性腦出血的血糖管理,重癥腦卒中患者的血糖管理,,對(duì)于任何類型的重癥腦卒中患者，推薦當(dāng)血糖持續(xù)大于10.0mmol/L時(shí)應(yīng)該給予持續(xù)靜脈泵入胰島素治療，推薦目標(biāo)血糖濃度為7.8~10.0mmol/L目標(biāo)血糖越接近以上范圍低值可能獲益越大對(duì)于部分患者，只要不發(fā)生嚴(yán)重低血糖，6.1