袁雅冬肺栓塞復(fù)發(fā)

1、肺栓塞復(fù)發(fā)情況的相關(guān)研究,河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院袁雅冬,概述復(fù)發(fā)率復(fù)發(fā)因素總結(jié),概述,肺栓塞是內(nèi)科常見急癥之一，隨著治療方法的完善，其預(yù)后情況逐漸引起大家的關(guān)注，肺栓塞復(fù)發(fā)是肺栓塞較常見的并發(fā)癥之一，也是影響預(yù)后的重要因素，關(guān)于復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)因素、復(fù)發(fā)時(shí)間等逐漸引起廣大學(xué)者的關(guān)注 。,復(fù)發(fā)率,關(guān)于肺栓塞復(fù)發(fā)率目前尚無(wú)統(tǒng)一的結(jié)論。 Prandoni 等對(duì)1626位結(jié)束抗凝治療后的VTE患者進(jìn)行了平均50個(gè)

2、月的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)共373位患者復(fù)發(fā)，1年、3年、5年、10年的累積復(fù)發(fā)率分別為11.0%、19.6%、29.1%、39.9% ，見Figure 1 。 Heit 等發(fā)現(xiàn)在發(fā)病最初的6-12個(gè)月里肺栓塞復(fù)發(fā)率最高， 5年、10年累積復(fù)發(fā)率分別為25%、30%，并且永遠(yuǎn)不會(huì)降成0，且反復(fù)發(fā)作性肺栓塞會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，見Figure 2。,復(fù)發(fā)因素,關(guān)于肺栓塞復(fù)發(fā)相關(guān)因素的研究很多，結(jié)論也眾說(shuō)紛紜。

3、 影響肺栓塞復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括特發(fā)性PE、 D-dimer水平升高、抗凝時(shí)間短（特發(fā)性PE<3M或6W,繼發(fā)性PE<1M或6W）、 APL陽(yáng)性、右室功能不全、AT缺乏、ETP升高、性別、年齡、惡性腫瘤、慢性心肺疾病、血栓形成傾向等。,特發(fā)性PE與復(fù)發(fā)的關(guān)系,特發(fā)性PE是指找不到明確誘因而發(fā)生的PE,它是PE復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已基本得到大多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。有研究發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率是暫時(shí)性危險(xiǎn)因素引起者的2

4、倍多，Klok等研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性、繼發(fā)性PE復(fù)發(fā)率分別為21%、9.7%（HR 2.1,95%CI 1.3-3.1）從Table1、Figure3我們可以看出，特發(fā)性PE患者復(fù)發(fā)率明顯高于繼發(fā)性PE患者 。另外有研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性PE較常見于男性及年輕患者。,D-dimer水平升高與PE復(fù)發(fā)的關(guān)系,血清D-二聚體（D- dimer）是纖維蛋白單體經(jīng)過(guò)活化因子交聯(lián)，再經(jīng)過(guò)纖溶酶水解產(chǎn)生的一種特異降解產(chǎn)物。它的升高反映了體內(nèi)凝血酶和纖維蛋白的生成

5、情況，可作為體內(nèi)血栓形成的指標(biāo)之一，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)D-dimer水平可作為肺栓塞，尤其是特發(fā)性肺栓塞預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo) 。在一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究中，Cosmi等通過(guò)連續(xù)重復(fù)監(jiān)測(cè)VTE患者抗凝治療中及治療后近1年的血清D-dimer水平，發(fā)現(xiàn)OAT結(jié)束后1個(gè)月血清D-dimer陰性者以后大部分仍保持陰性（66%），這些患者3個(gè)月后復(fù)發(fā)率很低（2.7%；2.9% pt-y）；其余陰,性者中3個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)陽(yáng)，且以后持續(xù)陽(yáng)性者占14%，他們的復(fù)發(fā)率明

6、顯高于持續(xù)正常者（HR 7.9, 95%CI 2.1-30，P=0.002），并且復(fù)發(fā)事件在OAT結(jié)束后3-5月最高（見Figure4-6），此外還發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束時(shí)D-dimer即持續(xù)陽(yáng)性者，以后大部分患者也會(huì)持續(xù)陽(yáng)性，從治療后90天到270天，新增加的D-dimer陽(yáng)性率相當(dāng)平穩(wěn)（10%-15%），此后下降至8%-10%。 Shrivastava等研究亦發(fā)現(xiàn)D-dimer升高的首發(fā)VTE患者復(fù)發(fā)率較D-dimer正常者增加了3倍（HR

7、3.2，95%CI 1.3-8.0），因此該研究認(rèn)為在特發(fā)性VTE患者OAT結(jié)束后連續(xù)重復(fù)監(jiān)測(cè)血清,D-dimer 水平，尤其是在最初3個(gè)月內(nèi)，可以識(shí)別低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不需要再繼續(xù)延長(zhǎng)抗凝治療的人群,以協(xié)助確定不同患者的抗凝療程。此外 Cosmi等在另外一項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)男性、年齡>65歲的D-dimer升高者復(fù)發(fā)率明顯升高。Shrivastava等研究也發(fā)現(xiàn)D-dimer升高與老齡、惡性腫瘤等關(guān)系較密切，并且從發(fā)病到入組間隔時(shí)間更長(zhǎng)，因

8、此在這些患者中更應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血清D-dimer 水平。,,抗凝療程與PE復(fù)發(fā)的關(guān)系,深靜脈血栓形成（DVT）是PE的主要血栓來(lái)源，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)溶栓與抗凝治療14天后患者血管內(nèi)栓子較前明顯減少，但同時(shí)亦發(fā)現(xiàn)，短療程治療僅能使血管部分恢復(fù)正常，一旦血栓形成，即使在充分抗凝治療的情況下，血管恢復(fù)速度也相當(dāng)緩慢。這就一定程度上解釋了延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間可以降低復(fù)發(fā)率。,但隨著抗凝時(shí)間的延長(zhǎng)、抗凝強(qiáng)度的加大，出血等副作用發(fā)生率會(huì)逐漸增加，因此抗凝治療應(yīng)

9、個(gè)體化。Douketis等在對(duì)1021名VTE患者3個(gè)月的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)共有58名患者復(fù)發(fā)，28名患者大出血， 7天、14天、21天內(nèi)復(fù)發(fā)事件在總復(fù)發(fā)事件中所占比例分別為26%、57%、72%，對(duì)應(yīng)的大出血事件分別為46%、64%、75% 。Palla等的研究顯示48名復(fù)發(fā)患者中39名發(fā)生在診斷后10天之內(nèi)（81%），在6-12個(gè)月期間僅發(fā)生了2例非致命性復(fù)發(fā)事件，且在6個(gè)月后未再發(fā)生出血事件，提示我們對(duì)接受抗凝治療的肺栓塞患者，尤其是

10、在最初的一個(gè)月內(nèi)，要特別警惕復(fù)發(fā)和大出血等不良預(yù)后事件的發(fā)生。,Schulman等認(rèn)為將抗凝時(shí)間由6周延長(zhǎng)至6月，對(duì)降低VTE復(fù)發(fā)率有效，見Figure 7。從 Figure 8我們可以看出延長(zhǎng)抗凝時(shí)間可以降低PE復(fù)發(fā)率，但是這種保護(hù)作用僅限于抗凝治療過(guò)程中，在抗凝結(jié)束后期復(fù)發(fā)率呈上升趨勢(shì)，此外Agnelli 等發(fā)現(xiàn)特發(fā)性、繼發(fā)性PE復(fù)發(fā)率分別為12.2%、7.6%，延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間對(duì)二者復(fù)發(fā)率的影響見Figure 9，從中我們可以發(fā)現(xiàn)

11、延長(zhǎng)抗凝時(shí)間可以降低PE復(fù)發(fā)率。Kearon等研究發(fā)現(xiàn)接受低強(qiáng)度抗凝（INR 1.5-1.9）的369例VTE患者中16例復(fù)發(fā)（4.3%），接受常規(guī)抗凝強(qiáng)度（INR 2.0-3.0）的369例患者中6例復(fù)發(fā)（1.6%，HR2.8,95%CI 1.1-7.0)，見Figure 10。,APL與PE復(fù)發(fā)的關(guān)系,抗心磷脂抗體（APL）是一組異質(zhì)型抗體,分為IgG、IgA、IgM 3類,是一種以血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜上帶負(fù)電荷的磷脂作為靶抗原的自身

12、抗體,可結(jié)合心磷脂、磷脂酰絲氨酸和磷脂酰肌醇,該抗體與血栓形成、血栓栓塞以及血小板減少密切相關(guān)。Kim等研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)存在抗心磷脂抗體綜合癥者（APS）5年累計(jì)復(fù)發(fā)率較高（45% vs 9%；16% vs 10%），見Figure 11，即使給予長(zhǎng)期抗凝治療伴有APS的VTE患者復(fù)發(fā)率仍是最高的，因此我們可以看出APL陽(yáng)性是PE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。,ETP與PE復(fù)發(fā)的關(guān)系,內(nèi)源性凝血酶產(chǎn)生能力（ETP）可以反映機(jī)體凝血活力，Besser等發(fā)現(xiàn)

13、ETP是唯一與PE特發(fā)性復(fù)發(fā)相關(guān)的因素，但前提是沒(méi)有血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM），血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）作為內(nèi)皮細(xì)胞表面一種具有抗凝活性的糖蛋白，不僅是重要的凝血輔助因子，也是反應(yīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的分子標(biāo)志，通過(guò)與凝血酶結(jié)合，激活蛋白C而發(fā)揮抗凝作用，TM還可通過(guò)激活因管中ProPcPB而發(fā)揮纖溶抑制作用。當(dāng)存在TM時(shí)ETP對(duì)復(fù)發(fā)無(wú)意義，可能是由于FVL突變等遺傳缺陷與VTE復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，增加TM會(huì)因FVL突變?cè)跍y(cè)量結(jié)果中的主導(dǎo)作用而降低VTE

14、復(fù)發(fā)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。,該研究中伴有ETP升高者特發(fā)性復(fù)發(fā)率明顯高于低水平者（HR 2.9,95%CI 1.3-6.6,4年累計(jì)復(fù)發(fā)率分別為27%、11%），且特發(fā)性VTE患者復(fù)發(fā)率明顯高于繼發(fā)性者，在這些人群中ETP升高者特發(fā)性復(fù)發(fā)率明顯增高（HR 4.0, 95% CI 1.3–11.8）,見Fig12 。該試驗(yàn)還研究了ETP升高>1489nmol/Lmin）與D-dimer陽(yáng)性（>500ng/ml）之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)二者無(wú)明顯

15、關(guān)聯(lián)，30%ETP升高者D-dimer陰性，65%ETP降低者D-dimer陽(yáng)性，雖然該試驗(yàn)不足以證明ETP與D-dimer的聯(lián)合作用，但卻表明ETP水平對(duì)VTE復(fù)發(fā)具有獨(dú)立于D-dimer的陽(yáng)性預(yù)測(cè)作用。而Tripodi等比較了TM的有無(wú)對(duì)凝血酶生成能力（抗凝結(jié)束1個(gè)月后ETP、凝血酶峰、,滯后時(shí)間）與VTE復(fù)發(fā)的影響，發(fā)現(xiàn)凝血酶生成能力（TG）的檢測(cè)有助于我們識(shí)別復(fù)發(fā)高危人群，并且在有TM的情況下，檢測(cè)的陽(yáng)性率更高。沒(méi)有TM的情況下

16、，ETP和凝血酶峰更高，滯后時(shí)間更短。TM可以反映更準(zhǔn)確的反映PC通路中的細(xì)微變化，因此使TG與VTE復(fù)發(fā)的關(guān)系更緊密，見Fig13 。,AT與PE復(fù)發(fā)的關(guān)系,抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)是一種α2-球蛋白，是凝血酶和其他絲氨酸蛋白酶的生理性抑制劑。Stefano發(fā)現(xiàn)有遺傳缺陷者（AT,PC,PS）復(fù)發(fā)率是正常者的1.5倍，見Fig14，AT缺陷的癥狀明顯的VTE患者需要長(zhǎng)期抗凝，此后其復(fù)發(fā)率為8.2/100pt-y，較無(wú)明顯遺傳缺陷者仍高1.

17、9倍，由此可以看出AT缺乏是PE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。,RVD與PE復(fù)發(fā)的關(guān)系,目前關(guān)于右室功能不全與肺栓塞復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不十分清楚，可能與潛在的血栓形成狀態(tài)及右室負(fù)荷過(guò)重導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變有關(guān)，且持續(xù)性RVD常見于特發(fā)性及原發(fā)性肺栓塞患者，該研究發(fā)現(xiàn)RVD在住院期間很常見，若出院后仍持續(xù)存在，則會(huì)增加PE復(fù)發(fā)率及死亡率，因此這些患者需要給予嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)Grifoni等研究發(fā)現(xiàn)RVD組與對(duì)照組VTE的復(fù)發(fā)率分別為23.73％，9.68％（HR

18、3.79,95%CI 1.84-7.78），見Fig15 。劉品明等研究亦發(fā)現(xiàn)RVD是PE預(yù)后不良的高危因素。,性別與PE復(fù)發(fā)的關(guān)系,大部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)男性與PE尤其特發(fā)性PE復(fù)發(fā)呈相關(guān)性，見Fig16-17。Christiansen等研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)男性VTE患者5年、7年累計(jì)復(fù)發(fā)率較女性高分別為（19.3% vs 7.4%,25.3% vs 9.9%），且以口服避孕藥為誘因的女性肺栓塞患者復(fù)發(fā)率最低，并且女性無(wú)論口服避孕藥物與否，其復(fù)發(fā)率均

19、低于男性，這可能也與特發(fā)性肺栓塞較常見于男性患者有關(guān)。此外，在隨訪階段未應(yīng)用口服避孕藥的VTE患者中，從未應(yīng)用者復(fù)發(fā)率明顯高于既往曾使用過(guò)者（16.2/1000pt-y vs 9.7/1000pt-y），在隨訪階段應(yīng)用口服避孕藥者中既往是否用過(guò)對(duì)復(fù)發(fā)無(wú)明顯影響（27.3/1000pt-y vs 32.5/1000pt-y）。 Cushmann等學(xué)者也得出了同樣的,結(jié)論，并且他們對(duì)女性口服避孕藥及妊娠均進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)肺栓塞復(fù)發(fā)率

20、均較低。 Cushmann等學(xué)者也得出了同樣的結(jié)論，并且他們對(duì)女性口服避孕藥及妊娠均進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)二者相關(guān)肺栓塞復(fù)發(fā)率均較低。Baglin等也發(fā)現(xiàn)了男性患者特發(fā)性肺栓塞的發(fā)生率較女性高（62%vs.41%），并且初次發(fā)作年齡往往較年輕，而特發(fā)性VTE和年紀(jì)較輕者均傾向于增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這就解釋了男性患者復(fù)發(fā)率高于女性的原因。Kyrle等也得出了類似的結(jié)論。Cosmi等研究發(fā)現(xiàn)男性D-dimer升高者復(fù)發(fā)率最高，女性D-dimer正常者復(fù)

21、發(fā)率最低，女性D-dimer升高者與男性D-dimer正常者復(fù)發(fā)率相當(dāng)。同樣年齡>65歲D-dimer升高者復(fù)發(fā)率最高，<65歲D-dimer正常者復(fù)發(fā)率,最低，年齡>65歲D-dimer正常者與<65歲D-dimer升高者復(fù)發(fā)率相當(dāng)。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)年齡<65歲且D-dimer水平正常的特發(fā)性VTE患者復(fù)發(fā)率極低（0.4% pt-y），以至于可能沒(méi)有必要長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝治療，因此往我們可以看出明確性別及其存在

22、的相關(guān)危險(xiǎn)因素對(duì)抗凝治療具有指導(dǎo)意義。,惡性腫瘤與PE 復(fù)發(fā)的關(guān)系,惡性腫瘤對(duì)PE 復(fù)發(fā)的影響比較有爭(zhēng)議，Prandoni等研究發(fā)現(xiàn)伴惡性腫瘤的VTE患者復(fù)發(fā)率（20.7%）較無(wú)惡性腫瘤的VTE患者（6.8%）高（HR 3.2 ,95% CI 1.9-5.4），見Fig18,且復(fù)發(fā)率與惡性腫瘤嚴(yán)重程度有關(guān)，輕度者復(fù)發(fā)率較對(duì)照組增加2-3倍，重度者增加5倍，與抗凝劑兩無(wú)明確關(guān)聯(lián)，因?yàn)樵撗芯堪l(fā)現(xiàn)低劑量抗凝組在惡性腫瘤組所占比例低于對(duì)照組。而

23、Palla等研究卻發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤與PE 復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)（HR 0.60,95%CI 0.28-1.29）。類似上述結(jié)論還有很多，關(guān)于惡性腫瘤與PE 復(fù)發(fā)的關(guān)系還有待于更多設(shè)計(jì)科學(xué)、方法可靠的研究進(jìn)一步提供證據(jù)。,年齡與PE 復(fù)發(fā)的關(guān)系,Prandoni等在一項(xiàng)隊(duì)列研究中年齡（每增長(zhǎng)10歲）是PE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（HR 1.14,95%CI 1.06-1.22）。Cosmi等也得出了類似的結(jié)論（HR 1.43,95%CI 0.55-3.71）

24、。但Babar等研究發(fā)現(xiàn)老齡（>65歲）時(shí)PE復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素（HR 0.61,95%CI 0.40-0.92），見Fig19，因此年齡對(duì)PE復(fù)發(fā)的影響，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。,慢性心肺疾病與PE復(fù)發(fā)的關(guān)系,Babar等研究發(fā)現(xiàn)慢性心、肺疾病與PE復(fù)發(fā)無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)OR值及95%CI分別為0.7 (0.2–1.8)、1.4 (0.8–2.6)，Nijkeuter等研究亦的出了類似的結(jié)論， OR值及95%CI分別為0.94 (0.9

25、2–0.96)、1.09 (0.25–4.83)，類似研究還有很多，因此我們可以認(rèn)為慢性心肺疾病與PE復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)聯(lián)。,血栓形成傾向與PE的關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn)在西方國(guó)家血栓形成傾向相關(guān)的遺傳缺陷（FVL突變、 FⅡA 20210 突變、PC/PS缺乏等）對(duì)PE復(fù)發(fā)有一定影響，見Fig20，對(duì)血栓形成傾向患者及對(duì)照組的隨訪觀察（從抗凝結(jié)束后3月到2000年1月）發(fā)現(xiàn)血栓形成傾向與PE 復(fù)發(fā)的HR值及95%CI分別為（1.3, 0.8-2.0）