趨化因子及其受體

1、趨化因子及其受體(Chemokines & Chemokines receptors)Department of Immunology，Shanghai Medical CollegeFudan University洪曉武：021-54237093xiaowuhong@fudan.edu.cn,Cytokine gene,Inducing stimulus,,Cytokine-producing cell,

2、,,,,,,,,Cytokine,Gene activation,,,Receptor,signal,,,,,,Biological effects,Overview of the induction and function of Cytokine,,IL-33: a sheep in wolf's clothing?,Massimo Gadina,Email: m.g.gadina@qub.ac.ukAddress:

3、Queen's University BelfastWhitla Medical Building97 Lisburn RoadBelfast  BT9 7BL Telephone (work):+44 (0)28 9097 2206,Fig. 1. Model for the potential anti-inflammatory effects of IL-33.The dual effects of

4、 IL-33 activity are depicted. The precursor form of IL-33 is processed in the cytoplasm, possibly by the activity of a multiprotein caspase-1–containing complex known as an inflammasome. Once released from the cell, IL-3

5、3 binds its receptor complex at the cell surface. This complex, which contains ST2 and (by analogy to other IL-1 receptor family members) an as-yet-unidentified accessory receptor recruits the TIR domain–containing adapt

6、or MyD88 to its intracellular domain through a homotypic TIR-TIR interaction. Subsequent recruitment of the serine-threonine kinases IRAK1 and IRAK4 anddownstream activation of the E3 ligase TRAF6 are thought to drive N

7、F-κB and MAPK activation and the subsequent production of the Th2-specific cytokines IL-4, IL-5, and IL-13. Unprocessed IL-33 accumulates in the nucleus, where it acts as a transcriptional repressor. NEMO, NF-κB essentia

8、l modifier. SIGGR, single immunoglobulin IL-1R-related molecule.,,趨化因子的結(jié)構(gòu)與功能一、 趨化因子概述二、 趨化因子受體三、 趨化因子的結(jié)構(gòu)特點 四、 趨化因子的生物學(xué)作用五、 某些應(yīng)用,,,,趨化因子的發(fā)現(xiàn)趨化因子的共性趨化因子的分類,趨 化 因 子 概 述,,,,趨化因子的發(fā)現(xiàn)起始期(80s中) 未形成概念 PF4

9、成熟期(80s后) 完整概念/分類 大量趨化因子高潮期(90s中) 發(fā)現(xiàn)CCR5 新趨化因子及受體,,1992年只分為ＣＸＣ類(α)： 4個保守的Cys，第一個和第二個Cys間隔1個氨基酸 ＣＣ類(β)，4個保守的Cys，第一個和第二個Cys相鄰1994年發(fā)現(xiàn)了Ｃ類趨化因子(γ) 缺少第一個和第三個Cys，僅lymphotactin，主要對ＣＤ8

10、+Ｔ淋巴細胞有趨化作用.1995年鑒定了ＣＣ類趨化因子MIP-5/HCC2、MIP-1r、Eot1和mMRP-21996年又克隆了ＣＸＣ類趨化因子SDF-1/PBSF ＣＣ類趨化因子HCC1 和TARC　　1997年發(fā)現(xiàn)了第4類趨化因子ＣＸ3Ｃ類趨化因子(δ), 不規(guī)則趨化因子（fractalkine）或神經(jīng)元趨化因子（neurotactin）1種，Ｔ

11、細胞、單核細胞和中性白細胞的趨化劑。,1992年，國際研討會建議把對白細胞有化學(xué)趨化作用的細胞因子(Chemoattractant cytokines)簡稱為趨化因子(chemokines)，其特征和功能為:ａ 使細胞骨架重排，引起細胞形態(tài)改變；ｂ 肌動蛋白的聚合與斷裂，引起板層足 (lamellipodia) 的形成和退縮(retraction)；ｃ 引起整合蛋白的上調(diào)和活化，使白細胞粘附血管壁的內(nèi)皮細胞；ｄ 使活化的白細胞

12、內(nèi)游離鈣離子濃度升高；ｅ 產(chǎn)生殺微生物的活性氧及有生物活性的脂類物質(zhì)；ｆ 釋放貯存于細胞內(nèi)顆粒的內(nèi)容物,如中性白細胞和單核細胞內(nèi)的蛋白水解酶、嗜堿性白細胞內(nèi)的組胺和白三烯、嗜酸性白細胞內(nèi)的細胞毒性物質(zhì).而且在非正常生理狀態(tài),趨化因子和細胞因子,,細胞因子,,由非免疫細胞（如血管內(nèi)皮細胞、表皮細胞、成纖維細胞等）和免疫細胞產(chǎn)生；小分子蛋白，分子量約8~80kD；在免疫細胞分化發(fā)育、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、造血功能中均發(fā)揮重要作用；廣泛

13、生物學(xué)活性；參與人體多種生理和病理過程的發(fā)生和發(fā)展。,細胞因子,白細胞介素（interleukin，IL） 干擾素（interferon，IFN） 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF） 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）生長因子（growth factor，GF）趨化因子（chemokine）：趨化性細胞因子,,細胞因子與趨化因子的區(qū)別與聯(lián)系,趨化因子屬于

14、細胞因子的一類。趨化因子分子量小，僅8～10KD。細胞因子范圍較廣，8～80KD。趨化因子功能主要是趨引免疫細胞至感染和炎癥部位；細胞因子功能極為廣泛：發(fā)育、調(diào)節(jié)、造血、炎癥等。,,,,趨化因子（chemokine）,命名來源于（chemoattractant cytokine）；又稱趨化性細胞因子；小分子量蛋白質(zhì)，70-100氨基酸組成所有有核細胞分泌，血小板、紅細胞,趨化因子（chemokine）,組成性、誘導(dǎo)性表達趨

15、化因子炎癥性、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性趨化因子對不同靶細胞具有趨化效應(yīng)的細胞因子家族可誘導(dǎo)不同免疫細胞的定向運動，并參與其激活,趨化因子的分類(半胱氨酸的數(shù)量和位置)α (CXC) 4個C，近N端兩個C分隔 多個成員β (CC) 4個C，近N端兩個C相鄰 多個成員γ (C) 2個C，其中一個近N端 Lymphotactinσ (CX3C)

16、 4個C，近N端兩個C分隔 Fractalkine,,趨化因子的共性 小分子蛋白： 70－90aa(8－10 KD) 結(jié)構(gòu)相近： 含保守C 20－70％aa同源 功能類似： 具趨化等作用,,MCP-1 APVTCCYNFTNRKISVQRLASYR

17、MCP-2 AQPDSVSIPRTCCFNVINRKIPIQRLESYTMCP-3 NTSTT CCYRFINKKIPKQRLESYMCP-4 NVPSTCCF

18、TFSSKKISLQRLKSMIP－1α DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETMIP－1β DTPTACCFSYTSRQIPQNFIADYFETRANTES

19、 DTTPCCFAYIARPLPREotaxin PTTCCFNLANRKIPLQRLESYRI 309 VPFSRCCFSFAEQEIPLR AILCPARC

20、 AQVGTNFELCCLVYTSWQIPQKFIVDYSTARC NVGRECCLEYFKGARPLRKSLC SDGGAQDCCLKYSQRKIPAKVVRSYRKQEPSL

21、GCSIPAILFLPRKRSQ,部分 CC 趨化因子 N 端序列,PF-4 AEAEEDGDLQCLCVKTTSQVRPRHPBP LSLLLLTALASSTKGQTKRNLAKGKEESLDSDLYAELRC

22、MCIKTTSGIHPKNGRO? MARAALSAAPSNPRLLRVALLLLLLVAAGRRAAGASVATELRCQCLQTLQGIHPKNIGROb MARATLSAAPSNPRLL RVALLLLLLVAASRRAAGAPLATELRCQCLQTLQGIHLKNIGROc MAHATLSAAPSNPRLLRVALLLLLLVGSRRAAGASVVTELRCQCLQTLQGIHPKN

23、IIL-8 MTSKLAVALLAAFLISAALCEGAVLPRSAKELRCQCIKTYSKPFHPKENA78 AGPAAAVLRELRCVCLQTTQGVHPIP－10

24、 MNQTAILICCLIFLTLSGIQGVPLSRTVRCTCISISNQPVNPRMIG MKSAVLFLLGIIFLEQCGVRGTLVIRNARCSCISTSRGTIHYSDF－1

25、 SDGKPVSLSYRCPCRFFESHVARANVKHKILNTBLC VLEVYYTSLRCRCSGVISTVVGLNIIDRQILPRGN,,部分CXC趨化因子N端

26、序列,,,趨化因子的分類,,,,家 族 統(tǒng)一命名 定位 表達細胞 受 體,CXC家族含ELR (glutamate-leucine-arginine) Gro/MGSA-a CXCL1 4q12-13N/nTCXCR2 Gro/MGSA-b CXCL24q12-13NCXCR2 Gro/

27、MGSA-g CXCL34q12-13NCXCR2 ENA-78 CXCL5 4q12-13NCXCR2 GCP-2 CXCL6 4q12-13NCXCR1/2 NAP-2 CXCL74q12-13NCXCR2 IL-8 CXCL84q12-13N/NK/nTCXCR1/2無ELR PF-4

28、 CXCL44q12-13F/Enunknown Mig CXCL94q21.21aTCXCR3 IP-10 CXCL104q21.21aTCXCR3 I-TAC CXCL114q21.21aTCXCR3 SDF-1/PBSF CXCL1210q11.1B/T/CD34+CXCR4 BLC/B

29、CA-1 CXCL134q21BCXCR5 BRAK CXCL145p31B/M CXCL16 CXCL117p13T/NKCXCR6,,趨化因子的分類,,,,家 族 統(tǒng)一命名 定位 表達細胞 受 體,CC家族 I-309 CCL1 17q

30、11.2M/TCCR8 MCP-1/MCAF CCL2 17q11.2M/nT/BaCCR2/11 MIP-1a CCL3 17q11.2M/nTCCR1/51 MIP-1b CCL4 17q11.2M/nTCCR5 RANTES CCL5

31、17q11.2M/nT/E/BaCCR1/3/5 MCP-3 CCL7 17q11.2M/nT/ECCR1/2/3 MCP-2 CCL8 17q11.2M/nT/ECCR2/3/11 eotaxin CCL11 17q11.2E/BaCCR3 MCP-4

32、 CCL13 17q11.2M/T/ECCR2//311 HCC-1 CCL14 17q11.2MCCR1,,,,趨化因子的分類,,,,家 族 統(tǒng)一命名 定位 表達細胞 受 體,CC家族 HCC-1 CCL14 17q11.2

33、 M CCR1 HCC-2/Leukotactin-1 CCL15 17q11.2M/N/LCCR1/3 HCC-4/LEC CCL16 7q11.23M/ECCR1/2 TARC CCL17 16q13CD4+CCR4 PARC/DC-CK1/AMAC-1 CCL18 17q11.2

34、 T/B/DC unknown ELC/MIP-3b CCL19 9q13 T/B/DC CCR7 LARC/MIP-3a/exodus-2 CCL20 2q33-3 T/B/imDC

35、 CCR6 SLC/6Ckine/exodus-2 CCL21 9q13 T/B/DC CCR7 MDC/STCP-1 CCL22 16q13CD4+CCR4 MPIF-1 CCL23 11q11.2

36、 M/T CCR1 MPIF-2/eotaxin-2 CCL24 7q11.23T/E/Ba CCR3 TECK CCL25 19p13.2 nT C

37、CR9 eotaxin-3 CCL26 7q11.23 E/Ba CCR3 ILC/CTACK/Eskine CCL27 9q13 nT CCR10 MEC CCL28

38、 5q nTCCR10C家族 Lymphotactin XCL1.2 1q23T/B/NK? XCR1 CX3C家族 fractalkine CX3CL1 16q13 CD8+/NK/MCX3CR1,,,趨化因子的結(jié)構(gòu)趨化因子的多聚化趨化因子的結(jié)構(gòu)特點與功能,趨 化 因 子 的 結(jié) 構(gòu) 特 點,,,,,,趨化因子的多

39、聚化二聚體為多見,趨 化 因 子 的 結(jié) 構(gòu) 特 點,,趨化蛋白結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系 N端序列 ：與其受體結(jié)合C端a 螺旋 ：傳導(dǎo)信號 ELR序列：,Glu-Leu-Arg序列，CXC趨化因子特有，與中性粒細胞趨化、血管生成密切相關(guān)。,,趨 化 因 子 的 生 物 學(xué) 作 用,,,趨化因子受體的結(jié)構(gòu)趨化因子受體及其配體趨化因子受體與配體的結(jié)合,趨 化 因 子 受 體,,,,CCR5在細胞膜上的分布,幾

40、個特點：1、趨化因子與受體間只在家族內(nèi)部行使功能2、某些病毒能產(chǎn)生趨化因子受體樣分子,受配體結(jié)合的生物學(xué)意義：1、G蛋白傳遞信號2、 胞內(nèi)鈣離子流動3、沿趨化因子濃度梯度的細胞遷移,趨 化 因 子 的 生 物 學(xué) 作 用,,,穩(wěn)態(tài) （homeostasis）,炎性趨化 （inflammatory）,病原因子作用下，由感染部位的固有細胞或滲出細胞分泌，以募集單核、中性、淋巴細胞至感染部位發(fā)揮作用。,指導(dǎo)淋巴細胞生理性遷徙和定位

41、指導(dǎo)淋巴細胞出血管、循環(huán),趨化蛋白的生理和病理學(xué)作用與淋巴細胞的遷移有關(guān)與炎癥性疾病相關(guān)HIV及其它病毒感染性疾病促進或抑制新生血管生成作用造血生成作用與腫瘤的相互作用,趨化因子與淋巴細胞遷移1、趨化淋巴細胞向局部炎癥遷移2、趨化淋巴細胞歸巢,與淋巴細胞的遷移有關(guān),趨化因子與淋巴細胞發(fā)育,趨 化 因 子 與 淋巴細胞發(fā)育和歸巢,,,,趨化因子與淋巴細胞歸巢,,,趨化因子與淋巴細胞發(fā)育,,SDF-1 (st

42、romal cell-derived factor 1)MDC (macrophage-derived chemokine)TARC (Thymus and Activator-regulated chemokine) MIP (macrophage inflammatory protein),,,,,,與淋巴細胞發(fā)育相關(guān)的趨化因子,,SDF-1前 B 細胞生長刺激因子對祖B、前B有強趨化作用與其配體CXCR4在髓樣細胞、

43、B細胞形成中起重要作用在T細胞胸腺發(fā)育中亦起重要作用,,,趨化因子與淋巴細胞歸巢,,SLC (secondary lymphoid tissue chemokine)TARC (Thymus and Activator-regulated chemokine)CCR7,,,,,趨化因子與 T 細胞歸巢,,SLC 和CCR7,,淋巴細胞表面的CCR7與高內(nèi)皮靜脈（HEV）表面的SLC相互作用，使淋巴細胞歸巢至二級淋巴器官。CCR7

44、缺失，導(dǎo)致二級淋巴器官的初始T細胞明顯減少。重組純化SLC對T細胞有高效趨化作用。,,趨化因子與 B 細胞歸巢,,BAC-1 和CXCR5,,BAC-1( B cell-activating chemokine-1)：表達于二級組織的濾泡區(qū)，系成熟B 細胞的高效趨化因子。調(diào)節(jié)B向二級淋巴組織歸巢。 BAC-1與 B 細胞表面CXCR5作用。 表達CXCR5的CD4+T記憶細胞也可歸巢于濾泡。,Nature Immun

45、ology, 2005,6(9):895-901,Nature Immunology, 2005,6(9):889-894,趨化因子與炎癥反應(yīng),與炎癥性疾病相關(guān),與炎癥性疾病相關(guān),血管球性腎炎,骨關(guān)節(jié)炎,與炎癥性疾病相關(guān),牛皮癬,病毒性腦膜炎,趨化因子與病毒感染,HIV的感染經(jīng)由趨化因子趨化因子的抗 HIV活性疫苗的分子設(shè)計,趨 化 因 子 與 HIV 感 染,,,,,,AIDS,當(dāng)今世界致死率最高的病毒性疾病,特點：,全球HIV感

46、染者逾4000萬,中國感染者100萬,藥物治療費用昂貴：1～5萬美元/年,迄今30余種候選疫苗，但均不盡理想,AIDS感染,Gp120之V3 loop,CCR5 CXCR4,CD4+T細胞,,巨嗜細胞,HIV及其它病毒感染性疾病,,,,,CD4,CXCR4,Binding,Fusion & Entry,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Nuclear localization & entry,,Integ

47、ration,,,Infection,,,,,,,,,,,,,,,,,,Expression,,,,,,,,,,,,,,,,,Budding,Assembly,,,,,,,Translation,Post-translationalprocessing,Cellular Activation,,,AIDS治療,CCR5 CXCR4,,突變體拮抗劑,,,,感染巨噬細胞、CD4＋T細胞,趨化因子的抗 HIV活性,,CD8＋T細胞通過釋

48、放可溶性細胞因子清除HIV感染的細胞 RANTES, MIP-1a, MIP-1b 在ng / ml濃度下可顯著抑制HIV的復(fù)制,趨化因子與腫瘤趨化因子與移植排斥趨化因子與SLE,趨 化 因 子 與 疾 病,,,,,,,趨化因子與腫瘤,,與腫瘤相關(guān)的趨化因子,,ELR-CXC：MIG，血管生成因子非ELR-CXC：IP-10，PF-4，血管穩(wěn)定因子LptnIL-8,,,,,,ELR-CXC和非ELR-CX

49、C之間的表達平衡決定腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn),,,肺癌鱗癌表達高水平IP-10，轉(zhuǎn)移力差，病人存活率高。肺癌鱗癌表達低水平IP-10，轉(zhuǎn)移力強，病人存活率低。增加ELR－CXC趨化因子如Mig表達，可抑制非小細胞肺癌生長。,,與腫瘤相關(guān)的趨化因子,,IL-8：具有潛在的抑制腫瘤作用。 Lptn：誘導(dǎo) T 細胞和 NK 細胞浸潤于腫瘤局部，抑制腫瘤，需與 IL-2 配合。IP-10& Mig：Th1細胞趨化劑，誘導(dǎo)CD8＋T

50、浸潤腫瘤，殺傷腫瘤。,,,,Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004,The Committee on Immunology and Department of Patholog, University of Chicago,Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004,LIGHT,A member of the TNF superf

51、amily. (Ref. Immunity8, 21-30,1998)Lymphotoxins inducible expression, competed with herpes simplex virus glycoprotein D for HVEM, a receptor expressed by T lymphocytes LIGHT

52、 HSC gdLTbR HVEM(Stroma, Tu) (T cells),,,,LIGHT renders the host resistant to tumor,Nature Immunology,Vol.5 Number 2, February 2004,,趨化因子與移植,趨化因子與移植排斥,,急性排斥反應(yīng) 多屬遲發(fā)型超敏反應(yīng)的

53、細胞免疫應(yīng)答, 伴有體液免疫的參與, 早期病變以單個核細胞浸潤為特征。,同種大鼠腎移植術(shù)后 第一天開始,移植物內(nèi)巨噬細胞和Ｔ細胞浸潤不斷增加, RANTES和MIP-1a的mRNA表達在術(shù)后1～3天持續(xù)增加 術(shù)后第四天達到頂峰，MCP-1的mRNA表達呈顯著的抗原特異性升高,且與間質(zhì)炎性浸潤相一致; RANTES和MIP-1a 4～6天達到平臺期 術(shù)后5～6天移植腎內(nèi)Ｔ細胞明顯減少時，MCP-1表

54、達也降至同基因?qū)φ战M水平。ＣＣ家族趨化因子參與急性排斥反應(yīng)的炎性浸潤；急性排斥反應(yīng)過程 大鼠腎移植術(shù)后6小時RANTES的mRNA表達一過性升高, 術(shù)后3～6天時持續(xù)升高，并伴有IFN-g水平的增高 術(shù)后早期RANTES升高可能繼發(fā)于缺血再灌注損傷,并觸發(fā)免疫應(yīng) 答,導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生,研究慢性排斥模型 術(shù)后7天、14天、28天，移植心MCP-1基因表達水平是受者自體心臟的8～12倍， MCP

55、-1的持續(xù)過量表達將引起慢性移植心的血管硬化。臨床心臟移植受者血清MCP-1水平與移植后冠狀動脈?。═×CAD） 術(shù)后發(fā)生T×CAD者的血清MCP-1水平顯著高于正常對照組及未發(fā)生的移植受者, 高水平的MCP-1可能預(yù)示著患者存在長期持續(xù)的免疫活化狀態(tài)。發(fā)生慢性排斥反應(yīng)的腎移植患者 尿MCP-1水平顯著高于腎功能穩(wěn)定患者和健康人 其濃度與血肌酐、膽固醇、尿蛋白和動脈血壓水平相關(guān),

56、提示MCP-1的升高是這一系列危險因子導(dǎo)致慢性移植物失功的重要分子機制。MCP-1及其受體CCR2基因敲除的小鼠體內(nèi) 動脈硬化的進展被顯著抑制，特別是巨噬細胞的浸潤受到抑制,MCP-1在慢性移植后血管病的形成和發(fā)展中可能起重要作用,,,,,,趨化因子與 SLE,趨化因子與自身免疫性疾病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,,東方人和黑人育齡婦女常見。多克隆淋巴細胞非特異活化抗體介導(dǎo)的損傷,發(fā)病特征：,關(guān)節(jié)疼痛、面部蝶形紅斑、血尿、

57、蛋白尿、白細胞貧血。血液中含大量自身抗原和抗原－抗體復(fù)合物。免疫病理由抗原－抗體復(fù)合物沉積于關(guān)節(jié)、腎小球基底膜致炎癥。,,與SLE相關(guān)的趨化因子,,IL-8TNF-aIP-10CCR4MCP-1,,,,,,,與SLE相關(guān)的趨化因子,,IL-8SLE患者紅細胞表面 IL-8R 結(jié)合IL-8 活性下降，使血循環(huán)IL-8 清除速率下降TNF-aSLE患者血漿和尿中TNF-a 增高,,,,與SLE相關(guān)的趨化因子,,IP-10

58、IFN 誘導(dǎo)蛋白，特異趨化Th1細胞，影響IFN-g 分泌，密切影響 SLE活動。CCR4表達于Th2細胞，活動期SLE患者CCR4表達明顯升高，與SLE活動指數(shù)明顯相關(guān)。,,,,與SLE相關(guān)的趨化因子,,MCP-1SLE 狼瘡腎炎患者MCP-1 明顯升高，促進新月體形成和腎間質(zhì)損害。,,總之，趨化因子促進了白細胞浸潤、蛋白尿和腎損傷，與SLE發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。,MCP-1Lymphotactin, LtnIL-8,重 要 趨

59、 化 因 子 舉 例,,,,,,,MCP-1,Monocyte Chemoattractant Protein-1第1個被克隆的的CC族趨化因子99個氨基酸，10KD受體為CCR2趨化和激活單核細胞，參與炎癥和組織修復(fù)激活T、NK細胞，提高CTL殺傷作用與Th2型免疫應(yīng)答密切相關(guān),,,Lymphotactin, Ltn,C族趨化因子唯一的成員人和小鼠 1 號染色體93個氨基酸，10KD缺乏第1，3個保守的Cys 殘基

60、具有比其他趨化因子長20～30個氨基酸的C 端O連接糖蛋白,,,Ltn的表達與調(diào)節(jié),,主要由激活的CD8＋T 細胞和NK 細胞產(chǎn)生NK T、肥大細胞、嗜堿粒細胞、gd T細胞、Th1、DC、血管內(nèi)皮細胞等也可表達。小鼠的脾臟、胸腺有少量表達；人廣泛分布，淋巴組織最高，胸腺、脾臟、外周血較高；CD28、IL-2、g-IFN可抑制其表達；IL-4可促進其表達,,,,,,,Ltn 的受體——XCR1,,人XCR1，3p21染色體，

61、333個氨基酸第二個胞內(nèi)區(qū)為保守的HRYLSVV序列T、NK、B、中粒細胞均有表達；胎盤、胸腺、脾臟表達較高；功能尚不清楚,,,,,,,Ltn 的生理作用,,主要作用于CD8＋T細胞和NK抑制CD4＋T細胞；促進CD8＋T細胞增生表皮gdT細胞表達大量Ltn，可維持粘膜完整性，增強粘膜免疫；促進CD8＋T 和NK 浸潤和激活，增強抗腫瘤功能；,,,,,Ltn 的病理作用,,可能參與腎小球內(nèi)白細胞浸潤，新月體形成等病理過程。

62、環(huán)狀泰爾梨漿蟲感染牛過程中Ltn是重要免疫介質(zhì)。鼠皰疹病毒分泌的M3蛋白和人皰疹病毒-8編碼的v-MIP-II可分別與Ltn、Ltn受體XCR-1結(jié)合，而使之失活。,,,,,IL-8,CXC家族成員單核、巨嗜、T細胞等分泌IL-8受體位于中性粒、T、單核、嗜堿粒細胞等人類14q染色體編碼對中性粒細胞有極強的趨化作用,,Fractalkine,重 要 趨 化 因 子 舉 例,,,,,Fractalkine, FKN,CX3C

63、家族成員染色體16q13373個氨基酸，95KD缺乏第1，3個保守的Cys 殘基具有比其他趨化因子長20～30個氨基酸的C 端O連接糖蛋白,,,FKN 的受體——CX3CR1, V28,,FKN特異、高親和力受體。G蛋白偶聯(lián)活化導(dǎo)致鈣流增高介導(dǎo)FKN的黏附和趨化功能,,,,,,FKN 的功能,,大腦神經(jīng)元廣泛表達?？梢种颇X小膠質(zhì)細胞調(diào)亡。抑制腦小膠質(zhì)分泌炎性細胞因子而拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理改變。通過增強內(nèi)皮細胞和單

64、核細胞的黏附，而參與血管損傷。內(nèi)皮細胞上FKN單獨即可穩(wěn)定黏附單核、NK、CD8＋T。,,,,,,A fractal is a geometrical shape or pattern made up of identical parts, which are in turn identical to the overall pattern. The term "fractal" was used to desc

65、ribe a complex geometrical object that has a high degree of "self-similarity" and a fractional dimension that exceeds the normal, or "topological", dimension ("D") for that type of objec

66、t. —Benoit Mandelbrot , 1975.,“Fractalkine” derived from Fractal Geometry,,Schematic structure of FKN/CX3CR1,,基因的進化？,Biological functions