常用的氨基糖苷類抗生素

1、第四十一章　氨基糖苷類抗生素,2,第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素,由氨基醇環(huán)與氨基糖分子組成-配糖鏈=苷,3,1. 天然來源 來自鏈霉菌：鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素、大觀霉素、新霉素等 來自小單孢菌：慶大霉素、西索米星、小諾霉素、阿司米星等；2. 人工半合成：阿米卡星、奈替米星、卡那霉素B等,藥物分類,主要特點,抗菌機制：抑制蛋白質(zhì)合成，屬于靜止期殺菌藥， G－＞G+，堿性環(huán)境中抗菌活性增強。,2. 穿透力弱，主要

2、分布于細(xì)胞外液。,耐藥性：細(xì)菌主要產(chǎn)生鈍化酶，部分或完全交叉 耐藥性。,胃腸吸收少，口服僅限腸道感染。全身感染必須 注射給藥，大部分以原形腎排泄。,5. 不良反應(yīng)多（四大不良反應(yīng)）。,5,【抗菌作用與機制】 抗菌譜：強大抗菌活性：各種需氧G-桿菌，包括大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬和志賀菌屬等；對沙雷菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬和嗜血桿菌屬也有一定抗菌作用；對淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌等G-

3、球菌作用較差；對MRSA和MRSE甲氧西林敏感的葡萄球菌（包括金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌）也有較好抗菌活性，但易出現(xiàn)耐藥性；對各組鏈球菌作用微弱對腸球菌和厭氧菌無效。若氨基糖苷類與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用，對腸球菌屬、李斯特菌屬、草綠色鏈球菌和銅綠假單胞菌可獲協(xié)同作用。,氨基糖苷類抗生素的共性,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,耐甲氧西林表皮葡萄球菌,氨基糖苷類抗生素為靜止期殺菌劑。殺菌特點：①抗菌譜廣，抗菌活性強，特別是對需氧G-

4、桿菌的抗菌活性顯著強于其他類藥物。部分藥品具有抗結(jié)核桿菌作用，但對厭氧菌無效；②其殺菌速率和殺菌時程為濃度依賴性；③PAE較長，且PAE持續(xù)時間呈濃度依賴性；④具有初次接觸效應(yīng)（FEE），即細(xì)菌首次接觸氨基糖苷類抗生素時，即被迅速殺死，未被殺死的細(xì)菌再次或多次接觸同種抗生素，其敏感性明顯降低；⑤在堿性環(huán)境中抗菌活性增強。,殺菌特點,7,作用機制（mechanism of action）通過離子吸附作用附著于細(xì)菌表面造成胞膜缺損

5、，通透性增加，胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏 細(xì)菌死亡；抑制細(xì)菌核糖體循環(huán)中的多個環(huán)節(jié) 抑制蛋白質(zhì)的合成 殺菌；刺激菌體產(chǎn)生致死量的羥自由基，誘發(fā)細(xì)菌死亡的級聯(lián)反應(yīng) 細(xì)菌死亡；,,,,,,氨基糖苷類抗生素的共性,8,9,抑制蛋白質(zhì)合成環(huán)節(jié)1）抑制30S和70S始動復(fù)合物形成 抑制蛋白質(zhì)合成始動階段2）與30S亞基上的靶蛋白結(jié)合，錯譯密碼，誘導(dǎo)錯誤匹配 合成異常、無功能的蛋白質(zhì)3）

6、阻止終止密碼子與核蛋白體結(jié)合 已合成 肽鏈不能釋放4）阻止70S核糖體解離 核糖體耗竭,,,,,,氨基糖苷類抗生素的共性,10,氨基糖苷類抗生素的共性,【耐藥性】 1．產(chǎn)生修飾氨基糖苷類的鈍化酶 包括乙?；?、腺苷酰化酶和磷酸化酶，可通過磷酰化、腺苷酰化或乙酰化氨基糖苷類的氨基或羥基而使抗生素失活。2．細(xì)胞膜通透性改變或細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運異常 是產(chǎn)生自發(fā)耐藥的主要因素。某些細(xì)菌（如銅綠假單胞菌）細(xì)胞

7、膜存在多藥耐藥主動泵出系統(tǒng)，具有輸出多種氨基糖苷類抗生素的活性，使藥物的外排增多。G-菌固有的耐藥性主要通過促進藥物外排發(fā)揮作用。3．靶位的修飾 氨基糖苷類的結(jié)合點在核糖體30S亞基上，耐藥基因的突變使核糖體靶位點改變，使藥物不能與30S亞基結(jié)合而導(dǎo)致耐藥。,11,體內(nèi)過程1．吸收 藥物脂溶性小，解離度較大，口服難吸收。口服可用于胃腸道消毒，堿性環(huán)境中作用強。多采用肌內(nèi)注射，吸收迅速而完全，達(dá)峰時間約為0.5~2h。為避免血藥濃

8、度過高，不主張靜脈注射給藥。2．分布 很少與血漿蛋白結(jié)合。不能滲入機體細(xì)胞，故在分泌液及組織液中的濃度均低，但在腎皮層和內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液有高濃度聚積，且在內(nèi)耳外淋巴液中藥物濃度下降緩慢?？赏高^胎盤屏障并聚積在胎兒血漿和羊水。不能透過血腦屏障。3．代謝與排泄 幾乎全部以原形經(jīng)腎小球濾過排出，除奈替米星外，均不被腎小管重吸收，尿液中濃度極高，t1/2約為2~3h，腎衰患者可延長20~30倍以上，應(yīng)酌情降低劑量或延長服藥間隔。,氨基糖

9、苷類抗生素的共性,12,氨基糖苷類抗生素的共性,【臨床應(yīng)用】 主要用于敏感需氧G-桿菌所致的嚴(yán)重感染，其中鏈霉素、卡那霉素可用于結(jié)核病的治療。1．敏感需氧G-桿菌所致的全身感染 如呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、胃腸道感染、燒傷或創(chuàng)傷感染及骨關(guān)節(jié)感染等。針對G-桿菌引起的敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染，需聯(lián)合應(yīng)用廣譜半合成青霉素、第三代頭孢菌素及氟喹諾酮類等。2．聯(lián)合用藥治療G+菌的感染 對于腸球菌屬或草綠色鏈球菌

10、所致心內(nèi)膜炎以及金黃色葡萄球菌與表皮葡萄球菌所致敗血癥、心內(nèi)膜炎等嚴(yán)重感染，常與耐酶青霉素、利福平或萬古霉素合用。3．局部用藥4. 結(jié)核：鏈霉素、卡那霉素 P386,不良反應(yīng),1、耳毒性前庭功能損害：眩暈、頭暈、惡心、嘔吐、眼球震顫等耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力減退或耳聾預(yù)防,機制：可能是內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度過高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細(xì)胞的糖代謝和能量利用，導(dǎo)致Na+-K+ATP 功能障礙，造成毛細(xì)胞損傷,預(yù)防：1、觀

11、察、詢問。定期儀器檢查。2、禁與強效利尿藥合用。3、老人、腎功減退者慎用，禁用于孕婦、兒童。,藥物在內(nèi)耳蓄積，損傷了前庭和耳蝸，使感覺毛細(xì)胞發(fā)生退行性和永久性改變。,2、腎毒性損害近曲小管上皮細(xì)胞（多不影響腎小球），引起血尿、蛋白尿、管型尿、腎小球過濾減少，嚴(yán)重者可發(fā)生氮質(zhì)血癥及無尿等。輕：腎小管腫脹重：蛋白尿、管型尿、血尿預(yù)防,1、定期進行腎功能檢查 P3872、腎臟功能損害者慎用、禁用3、避免合用增加腎毒性藥物（頭

12、孢菌素類、 萬古霉素、多黏菌素、兩性霉素B等）,,,藥物,,吞飲,腎皮質(zhì)、髓質(zhì)細(xì)胞,,,,,,,,,,,,溶酶體,,,,,,,,,,線粒體,,,,,,,,,,,Ca2+,細(xì)胞腫脹、壞死,,積聚,溶酶體,,,,,,,,,腎細(xì)胞損傷機制：,,,該類藥物主要經(jīng)腎排泄，尿藥濃度高，并在腎蓄積，導(dǎo)致腎小管，尤其是近曲小管上皮細(xì)胞溶酶體腫脹、破裂，線粒體的損害，干擾鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運過程，輕則引起腎小管腫脹，重則產(chǎn)生急性壞死。,3、神經(jīng)肌肉

13、阻斷作用　可引起心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓、呼吸衰竭與劑量及給藥途徑有關(guān)。 其機制是：Ach的釋放需Ca2+的參與。此類藥物能與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合，從而阻止Ach釋放，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉阻斷。用鈣劑和新斯的明治療。 4、過敏反應(yīng)　嗜酸粒細(xì)胞增多，各種皮疹、發(fā)熱和過敏性休克等。鏈霉素 嚴(yán)重的過敏性休克，必需皮試,17,常用的氨基糖苷類抗生素,鏈霉素（streptomycin） 抗菌譜廣，對結(jié)核分

14、枝桿菌，多數(shù)G-菌敏感臨床應(yīng)用 臨床治療土拉菌病和鼠疫，具有特效 兔熱?。和晾。ㄍ脽岵。┦且环N由扁虱或蒼蠅傳播的嚙齒動物的急性傳染病。土拉菌可以被用作生物戰(zhàn)中的致病菌，感染者會出現(xiàn)高熱、渾身疼痛、腺體腫大和咽食困難等癥狀。利用抗生素可以很容易治療這種疾病。,18,常用的氨基糖苷類抗生素,鏈霉素（streptomycin）合用四環(huán)素——鼠疫（首選），布氏桿菌病 合用異煙肼、利福平——結(jié)核病 合用青霉素——治療鏈球菌

15、及腸球菌等引起的心內(nèi)膜炎。 合用氨芐西林——預(yù)防呼吸道、胃腸道及泌尿系統(tǒng)術(shù)后敏感菌感染不良反應(yīng)：耳毒性、腎毒性、過敏性休克——皮試,19,慶大霉素（gentamicin） 氨基糖苷類中治療G－桿菌感染首選藥臨床應(yīng)用合用β-內(nèi)酰胺類——嚴(yán)重G－桿菌感染/病因未明的G－桿菌混合感染，腸球菌、G－桿菌或銅綠假單胞菌所致心內(nèi)膜炎;合用羧芐西林——銅綠假單胞菌感染；口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備；眼科、皮膚科、耳鼻喉科和外科

16、的局部感染；不良反應(yīng)：前庭功能損害> 聽神經(jīng)損害> 腎毒性> 神經(jīng)肌肉阻滯,常用的氨基糖苷類抗生素,20,妥布霉素（tobramycin）對肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬的抑菌作用或殺菌作用分別較慶大霉素強4倍和2倍，抗菌作用略強于慶大霉素，抗銅綠假單胞菌作用較慶大霉素強2~5倍，且對慶大霉素耐藥菌有效；適合于治療銅綠假單胞菌所致的各種感染。常與能抗銅綠假單胞菌的青霉素類或頭孢菌素類藥

17、物合用。妥布霉素對其他G-桿菌的抗菌活性弱于慶大霉素，不作為首選藥物。在G+菌中僅對葡萄球菌有效。,常用的氨基糖苷類抗生素,21,阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素）抗菌譜最廣的氨基苷類抗生素，對G－桿菌和產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定對G-桿菌和金黃色葡萄球菌均有較強的抗菌活性，抗菌作用較慶大霉素為弱，并對結(jié)核分枝桿菌有效。優(yōu)點：①對腸道G-桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的多種鈍化酶穩(wěn)定，常作 為治療耐氨基糖苷類菌株所致感染的首選藥物。

18、 ②與?-內(nèi)酰胺類抗生素合用可獲協(xié)同抗菌作用，如：與羧芐西林或哌拉西林合用對銅綠假單胞菌有協(xié)同作用；與頭孢菌素合用對肺炎桿菌有協(xié)同作用；與阿洛西林合用對肺炎桿菌、大腸埃希菌和金葡球菌有協(xié)同作用。因此，在粒細(xì)胞缺乏或其他免疫缺陷患者合并嚴(yán)重G-桿菌感染時，選擇與?-內(nèi)酰胺類聯(lián)合用藥效果更好。,常用的氨基糖苷類抗生素,22,第二節(jié) 多黏菌素類,代表藥物： 多黏菌素B（polymyxin B）

19、 多黏菌素E（polymyxin E）,23,一、抗菌作用與作用機制1.抗菌作用：窄譜、慢效殺菌抗生素 高度敏感菌：G-桿菌（腸桿菌屬，大腸埃希菌， 克雷伯菌屬，銅綠假單胞菌） 不敏感菌：G+菌，G-球菌，變形桿菌、脆弱桿菌 及沙雷菌屬2.作用機制 作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，改變膜通透性，使胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，并影響核糖體功能,

20、第二節(jié) 多黏菌素類抗生素,24,二、臨床應(yīng)用1.銅綠假單胞菌感染 銅綠假單胞菌敗血癥、泌尿道感染和燒傷后皮膚銅綠假單胞菌感染2.耐藥G-桿菌感染 菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、燒傷后感染等3.口服用于腸道術(shù)前消毒、大腸桿菌性腸炎及耐藥細(xì)菌性痢疾4.局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮膚黏膜感染,第二節(jié) 多黏菌素類抗生素,25,三、不良反應(yīng) 不良反應(yīng)發(fā)生率高1.腎毒性——發(fā)生率高，同服其他腎毒性藥物可加重腎臟損2.神經(jīng)毒性——