帕金森病張昱

1、1817年P(guān)arkinson以“An essay on the shaking Pasy ”為題發(fā)表的文獻(xiàn)，敘述了本?。哼\(yùn)動(dòng)減少、肌強(qiáng)直、震顫和姿勢障礙的臨床特征。1895年Brissaud 提出：黑質(zhì)可能是PD的病變部位。1919年Tretiakoff發(fā)現(xiàn)：腦炎后的帕金森綜合征1960年Eringer和Hornykiewicz在PD的死者腦中發(fā)現(xiàn)：紋狀體和黑質(zhì)多巴胺含量大幅度下降。1967年Cotzias首次應(yīng)用大劑量左旋多巴

2、獲得很好療效。,【病因及發(fā)現(xiàn)機(jī)制】,1、加速老化：老化和PD中骨胱甘肽過氧化酶和過氧化氫 酶減低；2、遺傳因素及個(gè)體的 易感性： （1）PD的遺傳最常見為常染色體顯性遺傳； （2）家族性原發(fā)性震顫（Essential tremor，ET）與PD的聯(lián)合；有研究391個(gè)PD病人和140個(gè)ET病人，125個(gè)有ET及PD合并病人及99個(gè)PSP病人；3、環(huán)境毒物：MPTP，CO，錳，二硫化碳，氰化物均可

3、 引起PDS4、氧化應(yīng)激與自由基形成,【病理變化】,黑質(zhì)的色素脫失、神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)增生特別是黑質(zhì)的致密帶和藍(lán)斑神經(jīng)元變性，主要在迷走神經(jīng)背核、無名質(zhì)。蒼白球蒼白。PD病人色素神經(jīng)元減少大約31%，多巴胺的限速酶、酪氨酸、羥化酶也相應(yīng)減少。,Lewy小體是PD的病理標(biāo)志：最多在黑質(zhì)，存在于meynert基底核、藍(lán)斑、交感神經(jīng)節(jié)、迷走神經(jīng)背核、蒼白球。是圓形嗜伊紅小體（包涵體），直徑3-25um，內(nèi)含泛素（ubiquitin）、ca

4、lbindin、補(bǔ)體蛋白、微絲亞單位、tubulin以及有蛋白1和2的微管，但不含有tau蛋白。Lewy小體在10%正常老人腦中可見到，毛細(xì)擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)、PSP、CBD等。,【臨床表現(xiàn)】,主要特征：靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少及姿勢障礙。 震顫： 50%首發(fā)癥狀為震顫，常一只手為最早體 征，頻率為4~6HZ，15%的PD病人沒有震顫出現(xiàn)。 肌張力： 一旦出現(xiàn)呈恒定持續(xù)性。 姿勢：

5、姿勢性肌張力↑，表現(xiàn)軀干和四肢的屈肌-屈曲姿勢。 書寫困難，字體越寫越小。,動(dòng)眼危象： 兩眼球同向凝視的強(qiáng)直性痙攣，持續(xù)數(shù)秒到1~2小時(shí)，多見于腦炎后PD； 植物神經(jīng)功能： 流涎 、直立性低血壓，逼尿肌張力↑，夜尿多，白天尿頻、尿急。 精神癥狀： 抑郁、疲勞、失眠、注意力減退、缺乏興趣。 癡呆：多在晚期出現(xiàn)。,【鑒別診斷】,1、特發(fā)性震顫，1/3有家族史；2、帕金森綜合征： （1）藥

6、物：吩噻嗪類、 丁酰苯類、利血平、鋰劑、а-甲基多巴、滅吐靈、氟桂利嗪。（2）中毒：CO、錳中毒，其次 MPTP、甲醇、汞、氰化物；（3）腦炎后；（4）外傷性；（5）血管性；3、帕金森疊加綜合征： （1）MSA；（2）PSP；（3）CBD；（4）彌漫性路易體??；（5）Shy-Drager,【藥物治療】,1、藥物治療：治療原則：①細(xì)水長流，不求全效，以最好 的劑量獲最好療效；②從小劑量開始，緩慢加量；③應(yīng)個(gè)體化治療 ，

7、不宜多加品種，也不宜突然停藥；④出現(xiàn)嚴(yán)重精神癥狀時(shí)，撤藥原則是“后上者，先撤”，順序：抗膽堿能藥物→（MAO-B抑制劑） →金剛烷胺 →多巴胺能激動(dòng)劑。,（1）抗膽堿藥：對震顫和肌強(qiáng) 直有效，對運(yùn)動(dòng)遲緩療效差。常用藥為：①安坦 每次1-2mg 3/日 服 ②開馬君 每次2.5mg 3/日 服 ③其他 。副作用：口干、唾液和汗液分泌減少，瞳孔擴(kuò)大，視物模糊、便秘、尿潴留。中樞癥狀：不寧、幻覺、妄想、精神錯(cuò)亂、長

8、期服用影響記憶功能。,（2）左旋多巴制劑：為彌補(bǔ)黑質(zhì)分泌的多巴胺減少，由于多巴胺不能通過BBB，故采用補(bǔ)充前體左旋多巴。 進(jìn)入腦后 → 在黑質(zhì)脫羧成多巴胺。常用藥： ① 美多巴（madopar）左旋多巴200mg+芐絲脛 50mg（4：1） ②心寧美（息寧/帕金寧）左旋多巴200mg +卡 比多巴20mg（10：1）,,開始小劑量，每次1/4片，逐漸增至1/2片或1 片每日3次。總量（以L-dopa）計(jì)算

9、，300mg~600mg. 復(fù)方左旋多巴分標(biāo)準(zhǔn)劑，控釋劑和水溶劑三大類，息寧控釋片，2次/日即可；優(yōu)點(diǎn)：血藥濃度穩(wěn)定，作用時(shí)間長，適于癥狀波動(dòng)。缺點(diǎn)：起效慢、不適于晨僵患者，生物利用度低。,副作用：長期服藥5~12年，并發(fā)癥有：1）癥狀波動(dòng)： ①療效減退：劑未現(xiàn)象，每次用藥后藥效縮短，癥狀隨血藥濃度波動(dòng)。 ②開關(guān)現(xiàn)象：（On-0ff Phenomenon）癥狀突然緩解（開期）與加重（關(guān)期）間波動(dòng)。,開期：常伴異動(dòng)癥，多見

10、病情嚴(yán)重患者，其 發(fā)生與服藥時(shí)間、血藥濃度無關(guān)。關(guān)期：表現(xiàn)嚴(yán)重PD癥狀，持續(xù)數(shù)秒/數(shù)分鐘 然后又突然轉(zhuǎn)為開期。常伴無 動(dòng)癥，開-關(guān)現(xiàn)象治療困難-使用多巴胺受體激 動(dòng)劑/息寧控釋片。,2）異動(dòng)癥：又稱運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)舞蹈癥、手足徐動(dòng)癥、肌強(qiáng)直或肌陣攣，累及頭、四肢、軀干。有時(shí)表現(xiàn)單調(diào)刻板的不自主運(yùn)動(dòng)，肌張力障礙。 三種形式： ① 劑峰運(yùn)動(dòng)障礙：出現(xiàn)用

11、藥后1-2小時(shí)的血藥濃度高峰期；②雙相運(yùn)動(dòng)障礙，劑初/劑末出現(xiàn)； ③肌張力障礙，清晨服藥前。,3）精神癥狀：多樣、抑郁、焦慮、幻覺、欣快、輕度躁狂、精神錯(cuò)亂。減少劑量（抗精神藥，氯氮平等）。,（3）多巴胺受體激動(dòng)劑： 作用直接刺激突觸后膜多巴胺受體。 1）溴隱亭為D2受體激動(dòng)劑，開始1/4片/d（0.625mg）治療劑量7.5~15mg/d 最大劑量＜20mg/d。副作用：惡心、嘔吐、直立性低血壓，精神癥狀。,2）培高利

12、特（協(xié)良行）D1和D2均有激動(dòng)作用，有效劑量0.375~1.5mg/d，最大 ＜2.0mg/d。副作用：惡心、嘔吐、肺纖維化。已停用。 3）吡貝地爾（泰舒達(dá)）非麥角類，作用于D2和D3受體，目前為緩釋片，單用/聯(lián)合，對震顫有效，初始50mg/d，每日2次加至150mg-250mg/d。,4）普拉克索，非麥角類，選擇性作用于D3受體，每次0.125mg，3次/日，漸增至1.0mg， 3次/日，適用于合并抑郁癥者，可單用。 5）羅

13、匹尼羅，選擇D2受體與L-dopa合用。 6）卡麥角林，長效D2受體，每日一次2~6mg/d。,（4）單胺氧化酶B抑制劑（MAO-B） 作用：阻止多巴胺降解，使腦內(nèi)多巴胺含量↑， 與美多巴合用，可減少1/4L-dopa含量。常用藥：1）司來吉蘭，每次2.5~5mg，2次/日； 雷沙吉蘭。副作用：口干、惡心、失眠、多夢、幻覺，精神 患者慎用，不宜與

14、氟西汀合用。,（5）兒茶酚-O-甲荃轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT）作用：通過抑制L-dopa在外周的代謝，維持L-dopa血漿濃度 →加速通過BBB →腦內(nèi)含量 ↑ 1）托卡朋，易通過BBB，每次100~200mg，3次/日 2）恩他卡朋（柯丹）每次200mg 5次/日，副作用小，適用肌張?jiān)龈呋颊摺?（6）金剛烷胺-抗病毒 作用：可促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放多巴胺和減少多巴胺的再攝取，改善震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩，每次100mg

15、，2次/日。 副作用：小。,帕金森病的藥物治療進(jìn)展,左旋多巴治療原則（1）細(xì)水長流，不求全效，以最好的劑量獲最好療效。（2）從小劑量開始，緩慢加量。（3）應(yīng)個(gè)體化治療，不宜多加品種，也不宜突然停藥。（4）出現(xiàn)嚴(yán)重精神癥狀時(shí)，撤藥原則： 是“否上者，先撤”順序：按膽鹼能藥物→丙炔苯丙胺（MAO-B抑制劑）→金剛烷胺→多巴胺能激動(dòng)劑,表1 左旋多巴總結(jié),表2 COMT抑制劑總結(jié),COMT：兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

16、 F運(yùn)動(dòng)波動(dòng) a僅運(yùn)動(dòng)波動(dòng) b有輕微或無運(yùn)動(dòng)波動(dòng) c由于肝毒性，僅用于其它治療不能控制的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的患者中；在其它患者中定義為不可拉受的風(fēng)險(xiǎn)。,表3 MAO-B抑制劑總結(jié),MAO-B：單胺氧化酶B D抑動(dòng)癥 F運(yùn)動(dòng)波動(dòng),表4 多巴胺受體激動(dòng)劑的總結(jié),F運(yùn)動(dòng)波動(dòng),表5 多巴胺受體激動(dòng)劑的總結(jié),F運(yùn)動(dòng)波動(dòng),2006年Olanow教授提醒與會(huì)代表，在帕金森病的早期使用多巴胺受體激動(dòng)劑，不但能改善臨床癥狀，而且能延遲患者對左旋多

17、巴的需要，減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（如異動(dòng)癥）的發(fā)生。同時(shí)有數(shù)據(jù)顯示多巴胺激動(dòng)劑有神經(jīng)保護(hù)作用。,多巴胺激動(dòng)劑副作用 培高利特（協(xié)良行）副作用：2001年是培高利特引起心 臟并膜病變的危險(xiǎn)性報(bào)道很多，機(jī)制尚不清楚。阿樸嗎啡副作用：注射局部反應(yīng)、哈欠、嗜睡、異動(dòng)癥吡貝地爾(泰舒達(dá))副作用：胃腸道反應(yīng)，出汗和低血壓,多巴受體激動(dòng)劑共同副作用白天突發(fā)入睡 多巴激動(dòng)劑+左旋多巴合用時(shí)嗜睡的發(fā)生率高于單用左旋多巴。除培高利特外，其他多巴

18、激動(dòng)劑也可能增加心臟膜病的發(fā)生率。,表6 金剛烷胺和抗單堿能藥物總結(jié),D抑動(dòng)癥 F運(yùn)動(dòng)波動(dòng),安坦（苯海索）作用：具有中樞抗膽堿作用（1）抑制乙酰膽堿的興奮作用。（2）抑制突觸間隙中的多巴胺再攝取。副作用：口干、便秘、尿潴留、瞳孔散大、視力模糊等抗膽堿能反應(yīng)；精神障礙和興奮,金剛烷胺作用：抑制病毒的脫殼作用，可能影響細(xì)胞膜和溶膜和溶酶體膜→使病毒模酸不能脫殼，阻止病毒穿入細(xì)胞，干擾早期復(fù)制?？筆D作用機(jī)制推測 1、釋放兒

19、茶酚胺 2、突觸后受體的直接刺激作用。,,金剛烷胺副作用少數(shù)嗜睡、眩暈、抑郁、四肢皮膚青斑、踝部水腫超量>0.3g→失眠、頭痛、幻覺、精神不安、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、嘔吐、腹瀉、皮疹等，嚴(yán)重者→直立性低血壓、尿潴留、驚厥。,帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀——抑郁的治療,帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀,帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀臨床特征,非運(yùn)動(dòng)癥狀:只是在最近的10年神經(jīng)科醫(yī)生才開始 關(guān)注臨床非運(yùn)動(dòng)癥狀精神癥

20、狀：抑郁、焦慮，認(rèn)知障礙，幻覺，淡漠，睡眠障礙自主神經(jīng)癥狀：便秘，體位性低血壓，多汗， 性功能障礙，排尿障礙，流涎感覺障礙：麻木，疼痛，痙攣，不安腿綜合征， 嗅覺障礙,帕金森病長期跟蹤研究悉尼多中心研究 (Hely et al, 2005),一項(xiàng)溴隱亭與低劑量L-Dopa對比的研究中，經(jīng)過15-18年，剩余52個(gè)患者多見的左旋多巴抵抗癥狀有：* 認(rèn)知功能下降84 %* 癡呆48 %* 幻覺50

21、%* 抑郁50 %* 跌倒81 %* 窒息50 %* 體位性低血壓35 %* 尿失禁 41 %( 40%是家庭護(hù)理),情緒障礙快樂感缺乏，冷漠焦慮抑郁認(rèn)知障礙執(zhí)行功能障礙癡呆精神癥狀,PD的神經(jīng)精神特性,自主功能常見的癥狀 (%),,,Witjas T et al., Neuroloy 2002; 59:408-413,運(yùn)動(dòng)異常夜間運(yùn)動(dòng)不能，震顫

22、“關(guān)”期肌張力障礙RLS/PLMS睡眠結(jié)構(gòu)異常睡眠效率下降慢波睡眠減少REM睡眠下降,PD的睡眠障礙----潛在原因,自主神經(jīng)功能紊亂直立性低血壓泌尿和性功能障礙便秘與運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)的感覺癥狀與“關(guān)”期癥狀波動(dòng)有關(guān)（“關(guān)”期肌張力障礙相關(guān)疼痛）在“關(guān)”期覺察到的一種多巴胺缺乏引起的疼痛,PD的自主神經(jīng)功能紊亂,早期帕金森病 - 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,抑郁> 50%睡眠障礙30 - 50%癡呆

23、> 10 % 在疾病晚期階段精神異常> 20%藥物導(dǎo)致路易體病,帕金森病和抑郁,常見的煩躁易激惹悲傷悲觀自殺觀念,罕見的負(fù)罪感懲罰感 失敗感妄想自殺行為,流行病學(xué)比例 (4 - 70%),Lemke & Reiff 2001,抑郁癥狀在帕金森病中的發(fā)生率大約40%帕金森病在病程中有抑郁5%的抑郁癥狀發(fā)生在帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前或運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)的一年之內(nèi)；帕金森病抑郁患

24、病率47%，發(fā)病率1.9%38%病人合并焦慮,PD抑郁癥狀發(fā)生率,門診帕金森病患者伴發(fā)抑郁比例高達(dá)47-57% -抑郁在帕金森病患者中較常見 -年齡輕，疾病重，病程長的PD患者更易伴發(fā)抑 郁,PD患者伴發(fā)抑郁癥狀,L.Yap,et al. Movement Disorders.2006(suppl13):s103,與抑郁最密切的神經(jīng)遞質(zhì)是5-HT（5–羥色胺）物質(zhì)，它產(chǎn)生于腦干中縫核。有抑郁PD病人CSF中，5–HT

25、代謝產(chǎn)物5–羥吲哚乙酸（5–HIAA）減低，多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸（HVA）和去甲腎上腺素（NE）代謝產(chǎn)物3-甲氧基4-羥基苯乙二醇（MHPG）減少。病理生理上，中縫核氨基酸脫羧作用減低。額葉眶面及尾狀核（DA，5–HT向新皮層投射徑路）代謝下降，PD合并抑郁主要是內(nèi)源性的。,PD伴發(fā)抑郁：神經(jīng)遞質(zhì)改變,抑郁對生活質(zhì)量的影響：與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，是指病人對疾病造成的影響的自我評估，對生活中自認(rèn)為重要部分的滿意程度，更注重反映患者自

26、身的觀點(diǎn)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)：影響帕金森病人生活質(zhì)量最大的因素為日常生活能力（UPDRRS Ⅱ）及抑郁的程度。,抑郁癥狀對PD病人的影響,帕金森病伴發(fā)抑郁的診治,帕金森病人的抑郁癥狀絕大多數(shù)為輕至中等程度抑郁，且經(jīng)規(guī)范治療癥狀改善較快、較好；少數(shù)病人有自殺傾向及行為；抑郁癥狀與PD運(yùn)動(dòng)癥狀不相平行，也有學(xué)者持不同觀點(diǎn)；帕金森病抑郁癥狀可以是間發(fā)的；不典型的抑郁與焦慮相合并，因此需同時(shí)抗焦慮治療；有帕金森病合并抑郁缺乏遺傳

27、學(xué)支持。,PD抑郁癥狀的特點(diǎn),CCMD–3標(biāo)準(zhǔn)：心境項(xiàng)低落為主要特征，且持續(xù)至少2周，且社會(huì)功能受損，給本人造成痛苦或不良后果，排除其他軀體或精神疾病。至少有下列癥狀中的4項(xiàng) 對日常生活喪失興趣，無愉快感；精力明顯減退疲乏感；精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或者激越；自我評價(jià)過低，自責(zé)，或有內(nèi)疚感；聯(lián)想困難，自覺思考能力顯著下降失眠、早醒或睡眠過多。食欲下降，體重明顯減輕性欲減退反復(fù)出現(xiàn)想死念頭，或者有自殺自傷行為,抑郁的診斷

28、標(biāo)準(zhǔn),普拉克索對PD伴發(fā)抑郁的療效,PD 抑郁的治療,抗PD運(yùn)動(dòng)癥狀的治療 - 左旋多巴 - 多巴胺受體激動(dòng)劑 - ......,抑郁的治療 - 三環(huán)類藥物 - 嗎氯貝胺 - 米氮平 - SSRI -多巴胺能藥物,動(dòng)物模型顯示普拉克索具有抗抑郁特性,適合劑量普拉克索在齒類動(dòng)物顯示抗抑郁抗焦慮抗快樂感消失的特性,普拉克索的抗快樂感消失和抗抑郁特性,普拉克索 (0.1 – 1 mg/

29、kg p.o. daily)在慢性輕度壓力鼠模型的作用與傳統(tǒng)抗抑郁藥比較起效更快顯示普拉克索可有快速抗快樂感消失和抗抑郁效果,Willner et al., Psychopharmacology 1994; 115: 454-462,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,普拉克索對抑郁(MDD)的效果,Corrigan MH et al. Depression an

30、d Anxiety 2000, 11: 58-65,Responder*,*Patients with CGI-SI Score 2 or less Duration of treatment: 8 weeks,,雙盲，多中心，隨機(jī)研究(n=174),一項(xiàng)治療頑固雙向抑郁的研究證據(jù),p<0.05,Ham-D responder* (%),* >50% reduction in HAM-D,Goldberg, et al.

31、 Am J Psychiatry 2004; 161: 564-566,Barone, P, in prep,HAM-D 17,1.05mg/d – 3.15 mg/d,50 mg/d,randomized, single blind, group comparison (N=67),普拉克索與舍曲林治療PD病人抑郁癥狀,普拉克索治療組患者恢復(fù)的比例（60.6 %）明顯高于舍曲林組（27.3 %）,p=0.006。舍曲林組有5例患者因?yàn)?/p>