帕金森病yin匯編

1、帕 金 森 病 (Parkinson’s disease),,帕金森病的概念,帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)。由英國醫(yī)生Parkinson于1817年首先描述。,James Parkinson,帕金森病,帕金森病是錐體外系一種慢性神經變性疾病。50%病例年齡>55歲。典型癥狀：靜止性震顫、運動遲緩、肌肉強 直、姿勢平衡障礙,PD分型

2、,原發(fā)性：帕金森病。繼發(fā)性：感染、藥物、化學物質中毒（Mn++、CO）、腦動脈硬化、外傷等（拳擊手）、腦血管病（老年基底核區(qū)多發(fā)腔隙性梗死），出現類似原發(fā)性帕金森病癥狀，總稱帕金森綜合征。,病因及發(fā)病機制,主要病理改變?yōu)楹谫|多巴胺能神經元變性死亡。發(fā)病機制十分復雜，可能與下列因素有關：,病因及發(fā)病機制,1．環(huán)境因素 環(huán)境中與MPTP分子結構類似的工農業(yè)毒素可能是PD病因之一,病因及發(fā)病機制,2．遺傳因素 PD在一些家族

3、中呈聚集現象 約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳,病因及發(fā)病機制,3、神經系統(tǒng)老化主要發(fā)生在中老年，40歲以前很少發(fā)病。資料顯示，30歲以后，黑質多巴胺能神經元退行性改變。但老年人發(fā)病者僅是少數，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。,病因及發(fā)病機制,4．多因素交互作用 環(huán)境因素、神經系統(tǒng)老化共同作用。通過氧化應激、線粒體功能紊亂、蛋白酶體功能障礙、炎癥和(或）免疫反應、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、興奮性毒性、

4、細胞凋亡等機制導致多巴胺能神經元大量變性、丟失。,病理,主要病理改變是含色素的黑質致密部DA能神經元變性、缺失出現癥狀時DA能神經元常丟失50%以上，癥狀明顯時神經元丟失嚴重，殘留者變性，黑色素減少,問題,中樞神經系統(tǒng)發(fā)生什么改變？,？,,黑質紋狀體系統(tǒng)圖,黑質紋狀體系統(tǒng)兩種神經元,多巴胺能神經通路 黑質多巴胺能神經元發(fā)出上行纖維到紋狀體（尾狀核、殼核），末梢與尾、殼核神經元形成突觸，以多巴胺為遞質，抑制脊髓前角運動神經元。,黑質

5、紋狀體系統(tǒng)兩種神經元,膽堿能神經通路 尾核中有膽堿能神經元，與尾、殼核神經元形成突觸，以乙酰膽堿為遞質，興奮脊髓前角運動神經元。,正常情況兩種遞質處于平衡狀態(tài)，共同調節(jié)運動功能。,PD發(fā)病機制,黑質多巴胺能神經元變性，造成多巴胺能神經功能減弱，膽堿能神經功能占優(yōu)勢，產生肌張力增高。 平 衡 打 破,實驗證據,耗竭腦內神經遞質多巴胺或阻斷多巴胺受體，能誘發(fā)帕金森病。（氯丙嗪）帕金森病人尸

6、檢腦內多巴胺含量低于正常人。（只有正常人5-15%）提高腦內多巴胺含量治療帕金森有效。（左旋多巴）把乙酰膽堿注入紋狀體，對側肢體活動加劇，注入M受體阻斷藥，癥狀緩解。,帕金森病治療對策,,？,,提高黑質DM能神經的功能，擬多巴胺類藥：如左旋多巴減低紋狀體ACH能神經的功能，膽堿受體阻斷藥：如苯海索,Pakinsen 特點,臨床特點,,,帕金森病的臨床特點,主要表現：靜止性震顫運動遲緩肌強直姿勢平衡障礙,流行病學,我國PD在

7、65歲以上人群中患病率為1700/10萬，與歐美國家相似。并隨年齡增長而增高，男性略高于女性。是一種常見的中老年人神經系統(tǒng)變性疾病,病理改變,病理,胞漿內出現特征性嗜酸性包涵體--Lewy小體，a-突觸核蛋白基因是Lewy小體中重要成分類似改變也見于藍斑、中縫核、迷走神經背核等，程度較輕,病理特點,總之，典型病理特點是：黑質多巴胺神經元及其他色素神經元大量變性丟失殘留神經元胞質內出現嗜酸性包涵體，路易(Lewy)小體,病理改變,

8、a. 黑質萎縮b. 與正常對照比較,Parkinson病a.黑質致密部Lewy體，H&E b.改良Bielschowsky銀染技術,生化病理-基底節(jié)的神經生化解剖簡圖,DA神經元對紋狀體GABA源性遞質釋放起抑制作用,ACh神經元對紋狀體GABA源性遞質釋放起興奮作用,臨床表現-- 一般特點,平均發(fā)病年齡55歲，40歲以前少見，男性略多于女性起病隱襲，緩慢進展，逐漸加劇,臨床表現-- 一般特點,癥狀常自一側上肢開始---波

9、及同側下肢--對側上肢及下肢，呈“N”字型進展(65%~70%),主要臨床表現,運動癥狀靜止性震顫（最多）肌強直運動遲緩姿勢障礙,臨床表現-- 1．靜止性震顫(static tremor),常為首發(fā)癥狀，一側上肢遠端(手指)開始，靜止時明顯，緊張、情緒激動時加重，隨意運動時減輕或停止。拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動作，節(jié)律4~6Hz。令一側肢體握拳或松拳，另一側震顫明顯。（早期震顫檢查）,臨床表現-- 1．

10、靜止性震顫(static tremor),少數患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現震顫部分患者可合并姿勢性震顫,臨床表現-- 2．肌強直(rigidity),肌強直表現屈肌與伸肌同時受累，被動運動關節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強直)若伴震顫，檢查感覺在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉動齒輪(齒輪樣強直)，是肌強直與靜止性震顫疊加所致,臨床表現-- 2．肌強直(rigidity),肌強直須與錐體束受損肌張力增高(spasticity)區(qū)

11、別后者被動運動關節(jié)開始阻力明顯，隨后迅速減弱(折刀樣強直)，常伴腱反射亢進和病理征后者視部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌),臨床表現-- 3．運動遲緩(bradykinesia),因肌張力增高、姿勢反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運動遲緩表情肌活動少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(masked face)，流涎,,臨床表現-- 3．運動遲緩(bradykinesia),手指精細動作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序

12、列性動作困難，不能同時做多個動作隨意動作減少，始動困難,臨床表現-- 3．運動遲緩(bradykinesia),小寫癥(micrographia),面具臉:面容呆板、雙眼凝視、瞬目減少,臨床表現-- 4．姿勢步態(tài)異常,早期上肢擺動減少或消失，下肢拖曳站--屈曲體姿行—步伐變小，不能及時止步，向前沖。轉彎--平衡障礙凍結現象：行走中不能動彈。,臨床表現-- 4．姿勢步態(tài)異常,轉彎時軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉動晚期自

13、坐位、臥位起立困難，小步前沖 (慌張步態(tài) (festination),臨床表現—5.非運動癥狀,精神和認知人格改變抑郁、焦慮癡呆感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫熱感靜坐不能：感覺不安嗅覺缺失,植物神經直立性低血壓胃腸運動受損膀胱功能障礙脂溢性皮炎性功能障礙,輔助檢查,血、CSF常規(guī)無異常，CT、MRI無特征所見腦脊液HVA（高香草酸）降低嗅覺測試早期患者嗅覺減退；經顱超聲黑質回聲增強PET或SPECT可發(fā)現P

14、D腦內DAT功能顯著降低,我國帕金森病診斷標準,中老年發(fā)病，緩慢進展病程，必備運動遲緩，至少具備靜止性震顫、肌強直或姿勢平衡障礙，偏側起病，對左旋多巴治療敏感。,必備標準,必備標準： 1、運動減少 啟動隨意運動速度減慢。疾病進展后，重復性動作的運動速度及幅度均降低,必備標準,2、至少存在下列之一：肌肉強直靜止性震顫4-6 Hz，姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭、小腦及本體感覺功能障礙）,支持標準（具備3項以上）,1、單側起病

15、2、靜止性震顫3、逐漸進展4、發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱受累5、對左旋多巴治療反應好（70-100%)，治療效果持續(xù)5-10年。左旋多巴導致嚴重異動癥。6、臨床病程10或10年以上,排除標準—不應存在情況,1、反復腦卒中發(fā)作史，伴帕金森癥階梯狀進展2、反復腦損傷史3、明確的腦炎是和（或）非藥物所致動眼危象4、在癥狀出現時，正在使用抗精神藥物和（或）多巴胺耗竭5、1個以上親屬患病6、CT掃描可見顱內腫瘤或交通性腦積水,排除

16、標準—不應存在情況,7、接觸已知的神經毒物8、病情持續(xù)緩解或進展迅速9、用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）10、發(fā)病3年后，仍是嚴格的單側受累11、出現其他神經系統(tǒng)癥狀和體征（早期有嚴重的癡呆、自主神經受累、錐體束癥陽性）,鑒別診斷--- 1.特發(fā)性震顫,特征是姿勢性或動作性震顫各年齡段均可發(fā)病飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無肌強直和運動遲緩1/3患者有家族史,鑒別診斷—2、繼發(fā)性帕金森綜合征,有病因可循，相關病

17、史是診斷關鍵感染、藥物、中毒、腦動脈硬化、外傷等（拳擊手）、腦血管?。ɡ夏昊缀藚^(qū)多發(fā)腔隙性梗死）步態(tài)障礙明顯，震顫少見，常伴錐體束征陽性藥物性一般可逆,鑒別診斷---3.其他神經變性病伴帕金森征,(1) 彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease)的臨床特征：出現早且迅速進展的癡呆、幻覺帕金森綜合征為主的錐體外系運動障礙可有肌陣攣對左旋多巴反應不佳,鑒別診斷---3.其他神經變性病伴帕金森征,

18、(2) 肝豆狀核變性發(fā)病年齡小，常有其他類型不自主運動有肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加,鑒別診斷---3.其他神經變性病伴帕金森征,(3) 亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動樣不自主運動家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學檢查可以確診,鑒別診斷---3.其他神經變性病伴帕金森征,(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) ②Shy-Drager綜合征(SDS)自主神經癥狀最突

19、出直立性低血壓性功能障礙和排尿障礙,鑒別診斷—其他神經變性病,神經變性病各有特點：遺傳性、散發(fā)性、有帕金森綜合征表現，還有其他征象。常以強直、少動為主，靜止性震顫少見，雙側起病多見左旋多巴治療不敏感,治療原則,一、綜合治療 藥物（首選）、手術（補充）、康復、心理二、目的 延緩疾病發(fā)展，改善患者癥狀,治療原則,用藥原則 目前手段無法治愈，只能改善 1、計量滴定 2、最小劑量達到滿意效

20、果（個體化）,帕金森病治療方法,藥物治療 外科治療 抗膽堿能藥物 毀損術（蒼白球或丘腦） 促多巴胺釋放藥物 腦深部刺激術（DBS） 左旋多巴類制劑 干細胞治療 B型單胺氧化酶抑制劑 基因治療兒茶酚胺氧位甲基轉 移酶抑制劑(COMTI) 腦保護劑,PD藥物治療作用靶點,抗膽堿能藥物,1

21、967年首先使用作用：對早期以震顫為主的病人有效藥物：安坦（1-2mg tid)機制：乙酰膽堿抑制劑副作用：口干、擴瞳、心動過速、記憶減 退、精神癥狀 、尿潴留、青光眼等。禁忌：>65歲/有認知功能障礙/以強直為主者,金剛烷胺（Amantadine),加強突觸前合成激動D1受體，釋放DA減少DA的重吸收抗膽堿能作用與左旋多巴有協同作用弱興奮性氨基酸受體阻斷劑見效快，藥效衰退也快,用于早期或較輕的病

22、例單獨用或與抗膽堿能藥、多巴類藥合用用法：100mg bid-tid副作用：視幻覺，老年人多見，停藥消失，下肢網狀青斑，踝部紅斑水腫， 精神異常,左旋多巴制劑,金標準：左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物 機制：補充外源性多巴胺前體作用：對各期病人均有效，對運動遲緩和肌強直療效肯定，對震顫也有效。,左旋多巴制劑,藥物： 左旋多巴+芐絲肼：美多巴，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金寧，息寧治

23、療原則 小劑量開始，緩慢增加劑量，個體化（根據病人的需求和生活質量），求長效，而不求全效 飯前或飯后1小時以后服用,藥物副作用,短期惡心, 嘔吐 便秘 心律失常, 體位性低血壓 失眠, 不安等精神癥狀 長期 運動波動和運動異常,多巴胺受體激動劑,作用： 對早期病人可單用，也可與多巴制劑合 用治療。它不易引起異動癥和癥狀波動，并可推遲和減少多巴制劑的作用。機制：直接作用突觸后多巴胺受體。使用：應從

24、小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量 應個體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識模 糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。,多巴胺受體激動劑,溴隱亭,作用：對D2受體有強烈激動作用時D1受體有微弱拮抗作用 ，半衰期長（7小時），約為美多巴和息寧的兩倍。副作用：頭暈惡心嘔吐，直立性低血壓，多動癥，精神癥狀,協良行 (Celance) 培高利特甲碳酸鹽,作用：是強D2激動劑和弱D1激動劑比溴隱亭強10倍 （以重量計算）

25、，半衰期比溴隱亭更長。 副作用：與溴隱亭相似 ，更須注意心臟瓣膜損害和胸膜增厚。,泰舒達緩釋片(Trastal) 作用：激動黑質紋狀體通路D2受體，刺激中腦皮層和 邊緣葉通路D3受體，改善病人智能障礙和情感調和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保護神經元存活用法：單用-減輕震顫、運動減少，合用與左旋多巴合用，療效顯著用量：單用-一般每日3-5片，合用-一般每日1-3片效果：療效肯定，對震顫效果好，運動減少、肌強直

26、次之；減少多巴療法的劑量及副作用副作用：消化道癥狀，惡心嘔吐，食欲下降,森福羅 （Pramipexole ）,●激動多巴胺D2、D3受體，對合并有認知功能障礙的患者尤其適用，半衰期長8-12小時，對晚期病人有效。最初劑量：起始劑量為0.375mg/d，每7天增加1次劑量：3×0.125→3×0.25→3×0.5,單胺氧化酶B抑制劑,作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠洷Ｗo作

27、用？它不易引起異動癥和癥狀波動。機制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)； 5-10mg，兩次/日。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。,兒茶酚甲基轉移酶（COMT）抑制劑,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進入腦；機制：抑制外周和/

28、或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內多巴胺明顯增加； 適用癥：出現劑末效應或“開-關”現象，與左旋多巴同時服用；藥物：托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中樞抑制劑，可能導致急性肝壞死；恩它卡朋（Entacopone）：外周制劑；,左旋多巴和存活率,流行病學研究顯示，長期左旋多巴治療顯著延長PD患者的壽命期望值自左旋多巴應用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從<10年到平均20年),您將如何選擇？,早還是

29、晚使用左旋多巴？,,并發(fā)癥的出現,生活質量,延遲使用左旋多巴可能的不利,較差的生活質量活動能力下降(因跌倒和受傷)較早失去工作能力可能增加死亡率藥物反應及療效減低,左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥,,,藥效,并發(fā)癥,病程,5-10年,劑未現象,開關現象,異動癥,僵住現象,DA儲存,2.0,1.37,認知功能障礙,1.47,藥物治療并發(fā)癥分類,運動癥狀波動 (Motor Fluctuations)劑末效應(Wearing-off)：

30、療效減退 “開-關 ”現象 (On-off)：癥狀在突然緩解與加重中波動僵住(Freezing),運動癥狀波動發(fā)生機制,表現:舞蹈-手足徐動單調刻板不自主動作肌張力障礙,分類:①劑峰運動障礙②雙向運動障礙③肌張力障礙,異動癥(dyskinesia),運動癥狀波動,表現: 血藥濃度高峰期 (用藥1~2h)出現運動增多 與用藥過量&DA受體超敏有關,①劑峰運動障礙(peak-dose dys

31、kinesia),治療: 減少復方L-Dopa單 次劑量 晚期患者需合用DA 受體激動劑,運動癥狀波動,異動癥(dyskinesia),表現: 劑初&劑末期運動障礙 (onset & end-of-dose dyskinesia) 機制不清, 治療困難,②雙相運動障礙(biphasic dyskinesia),治療: 用彌散型美多芭 增加服藥次數

32、 加用DA受體激動劑,運動癥狀波動,異動癥(dyskinesia),表現: 足\小腿痛性痙攣 多發(fā)于清晨服藥前 清晨肌張力障礙 (early-morning dystonia),③肌張力障礙(dystonia),治療: 睡前用控釋片或長效 DA受體激動劑 起床前服彌散型美多芭 或標準劑 根據劑峰\劑末運動障 礙發(fā)生時間增減

33、復方 L-Dopa用量,運動癥狀波動,異動癥(dyskinesia),非運動癥狀的處理,抑郁及焦慮 5-羥色胺再攝取抑制劑：賽樂特 喜普妙等精神癥狀 藥物因素 氯氮平 注意粒細胞減少 奧氮平體位性低血壓 米多君,手術適應癥 1. 原發(fā)性PD2. 服用左旋多巴曾經有良好療效3. 出現療效減退或副作用大4. 疾病已影響正常工作和生活5. 無明顯癡呆或精神癥狀，無嚴重腦萎縮手術的方法1.

34、 蒼白球腹后部切開術 丘腦切開術2. 深部腦刺激（DBS）,外科手術治療,腦深部電刺激（DBS）治療,效果：對震顫改善最有效三個靶點：1. 丘腦底核（STN）2. 蒼白球內側核（GPI）3. 丘腦腹中間核（VIM）,對DBS效果良好的運動癥狀,劑末運動不能、劑末現象 不可預測的關期開關現象 對多巴治療有反應的凍結現象 異動癥 對藥物治療沒有反應的典型帕金森震顫,對DBS效果不確切的癥狀,藥物達峰值濃度時