帕金森病yin匯編

1、帕 金 森 病 (Parkinson’s disease),,帕金森病的概念,帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)。由英國醫(yī)生Parkinson于1817年首先描述。,James Parkinson,帕金森病,帕金森病是錐體外系一種慢性神經(jīng)變性疾病。50%病例年齡>55歲。典型癥狀：靜止性震顫、運(yùn)動遲緩、肌肉強(qiáng) 直、姿勢平衡障礙,PD分型

2、,原發(fā)性：帕金森病。繼發(fā)性：感染、藥物、化學(xué)物質(zhì)中毒（Mn++、CO）、腦動脈硬化、外傷等（拳擊手）、腦血管?。ɡ夏昊缀藚^(qū)多發(fā)腔隙性梗死），出現(xiàn)類似原發(fā)性帕金森病癥狀，總稱帕金森綜合征。,病因及發(fā)病機(jī)制,主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡。發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)：,病因及發(fā)病機(jī)制,1．環(huán)境因素 環(huán)境中與MPTP分子結(jié)構(gòu)類似的工農(nóng)業(yè)毒素可能是PD病因之一,病因及發(fā)病機(jī)制,2．遺傳因素 PD在一些家族

3、中呈聚集現(xiàn)象 約10%的PD患者有家族史，呈不完全外顯率常染色體顯性遺傳,病因及發(fā)病機(jī)制,3、神經(jīng)系統(tǒng)老化主要發(fā)生在中老年，40歲以前很少發(fā)病。資料顯示，30歲以后，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行性改變。但老年人發(fā)病者僅是少數(shù)，因此，只是PD發(fā)病的促發(fā)因素。,病因及發(fā)病機(jī)制,4．多因素交互作用 環(huán)境因素、神經(jīng)系統(tǒng)老化共同作用。通過氧化應(yīng)激、線粒體功能紊亂、蛋白酶體功能障礙、炎癥和(或）免疫反應(yīng)、鈣穩(wěn)態(tài)失衡、興奮性毒性、

4、細(xì)胞凋亡等機(jī)制導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元大量變性、丟失。,病理,主要病理改變是含色素的黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元變性、缺失出現(xiàn)癥狀時DA能神經(jīng)元常丟失50%以上，癥狀明顯時神經(jīng)元丟失嚴(yán)重，殘留者變性，黑色素減少,問題,中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生什么改變？,？,,黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)圖,黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)兩種神經(jīng)元,多巴胺能神經(jīng)通路 黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到紋狀體（尾狀核、殼核），末梢與尾、殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，抑制脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元。,黑質(zhì)

5、紋狀體系統(tǒng)兩種神經(jīng)元,膽堿能神經(jīng)通路 尾核中有膽堿能神經(jīng)元，與尾、殼核神經(jīng)元形成突觸，以乙酰膽堿為遞質(zhì)，興奮脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元。,正常情況兩種遞質(zhì)處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動功能。,PD發(fā)病機(jī)制,黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性，造成多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能占優(yōu)勢，產(chǎn)生肌張力增高。 平 衡 打 破,實驗證據(jù),耗竭腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺或阻斷多巴胺受體，能誘發(fā)帕金森病。（氯丙嗪）帕金森病人尸

6、檢腦內(nèi)多巴胺含量低于正常人。（只有正常人5-15%）提高腦內(nèi)多巴胺含量治療帕金森有效。（左旋多巴）把乙酰膽堿注入紋狀體，對側(cè)肢體活動加劇，注入M受體阻斷藥，癥狀緩解。,帕金森病治療對策,,？,,提高黑質(zhì)DM能神經(jīng)的功能，擬多巴胺類藥：如左旋多巴減低紋狀體ACH能神經(jīng)的功能，膽堿受體阻斷藥：如苯海索,Pakinsen 特點,臨床特點,,,帕金森病的臨床特點,主要表現(xiàn)：靜止性震顫運(yùn)動遲緩肌強(qiáng)直姿勢平衡障礙,流行病學(xué),我國PD在

7、65歲以上人群中患病率為1700/10萬，與歐美國家相似。并隨年齡增長而增高，男性略高于女性。是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,病理改變,病理,胞漿內(nèi)出現(xiàn)特征性嗜酸性包涵體--Lewy小體，a-突觸核蛋白基因是Lewy小體中重要成分類似改變也見于藍(lán)斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核等，程度較輕,病理特點,總之，典型病理特點是：黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元及其他色素神經(jīng)元大量變性丟失殘留神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，路易(Lewy)小體,病理改變,

8、a. 黑質(zhì)萎縮b. 與正常對照比較,Parkinson病a.黑質(zhì)致密部Lewy體，H&E b.改良Bielschowsky銀染技術(shù),生化病理-基底節(jié)的神經(jīng)生化解剖簡圖,DA神經(jīng)元對紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起抑制作用,ACh神經(jīng)元對紋狀體GABA源性遞質(zhì)釋放起興奮作用,臨床表現(xiàn)-- 一般特點,平均發(fā)病年齡55歲，40歲以前少見，男性略多于女性起病隱襲，緩慢進(jìn)展，逐漸加劇,臨床表現(xiàn)-- 一般特點,癥狀常自一側(cè)上肢開始---波

9、及同側(cè)下肢--對側(cè)上肢及下肢，呈“N”字型進(jìn)展(65%~70%),主要臨床表現(xiàn),運(yùn)動癥狀靜止性震顫（最多）肌強(qiáng)直運(yùn)動遲緩姿勢障礙,臨床表現(xiàn)-- 1．靜止性震顫(static tremor),常為首發(fā)癥狀，一側(cè)上肢遠(yuǎn)端(手指)開始，靜止時明顯，緊張、情緒激動時加重，隨意運(yùn)動時減輕或停止。拇指與食指“搓丸樣”(pill-rolling)動作，節(jié)律4~6Hz。令一側(cè)肢體握拳或松拳，另一側(cè)震顫明顯。（早期震顫檢查）,臨床表現(xiàn)-- 1．

10、靜止性震顫(static tremor),少數(shù)患者尤其70歲以上發(fā)病者，可不出現(xiàn)震顫部分患者可合并姿勢性震顫,臨床表現(xiàn)-- 2．肌強(qiáng)直(rigidity),肌強(qiáng)直表現(xiàn)屈肌與伸肌同時受累，被動運(yùn)動關(guān)節(jié)阻力始終增高，似彎曲軟鉛管(鉛管樣強(qiáng)直)若伴震顫，檢查感覺在均勻阻力有斷續(xù)停頓，似轉(zhuǎn)動齒輪(齒輪樣強(qiáng)直)，是肌強(qiáng)直與靜止性震顫疊加所致,臨床表現(xiàn)-- 2．肌強(qiáng)直(rigidity),肌強(qiáng)直須與錐體束受損肌張力增高(spasticity)區(qū)

11、別后者被動運(yùn)動關(guān)節(jié)開始阻力明顯，隨后迅速減弱(折刀樣強(qiáng)直)，常伴腱反射亢進(jìn)和病理征后者視部位不同只累及部分肌群(屈肌或伸肌),臨床表現(xiàn)-- 3．運(yùn)動遲緩(bradykinesia),因肌張力增高、姿勢反射障礙，使起床、翻身、步行、變換方向等運(yùn)動遲緩表情肌活動少，雙眼凝視，瞬目減少，呈面具臉(masked face)，流涎,,臨床表現(xiàn)-- 3．運(yùn)動遲緩(bradykinesia),手指精細(xì)動作(扣紐、系鞋帶等)困難，僵住做序

12、列性動作困難，不能同時做多個動作隨意動作減少，始動困難,臨床表現(xiàn)-- 3．運(yùn)動遲緩(bradykinesia),小寫癥(micrographia),面具臉:面容呆板、雙眼凝視、瞬目減少,臨床表現(xiàn)-- 4．姿勢步態(tài)異常,早期上肢擺動減少或消失，下肢拖曳站--屈曲體姿行—步伐變小，不能及時止步，向前沖。轉(zhuǎn)彎--平衡障礙凍結(jié)現(xiàn)象：行走中不能動彈。,臨床表現(xiàn)-- 4．姿勢步態(tài)異常,轉(zhuǎn)彎時軀干僵硬，用連續(xù)小步使軀干與頭部一起轉(zhuǎn)動晚期自

13、坐位、臥位起立困難，小步前沖 (慌張步態(tài) (festination),臨床表現(xiàn)—5.非運(yùn)動癥狀,精神和認(rèn)知人格改變抑郁、焦慮癡呆感覺麻木和刺痛感感覺異常：如溫?zé)岣徐o坐不能：感覺不安嗅覺缺失,植物神經(jīng)直立性低血壓胃腸運(yùn)動受損膀胱功能障礙脂溢性皮炎性功能障礙,輔助檢查,血、CSF常規(guī)無異常，CT、MRI無特征所見腦脊液HVA（高香草酸）降低嗅覺測試早期患者嗅覺減退；經(jīng)顱超聲黑質(zhì)回聲增強(qiáng)PET或SPECT可發(fā)現(xiàn)P

14、D腦內(nèi)DAT功能顯著降低,我國帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn),中老年發(fā)病，緩慢進(jìn)展病程，必備運(yùn)動遲緩，至少具備靜止性震顫、肌強(qiáng)直或姿勢平衡障礙，偏側(cè)起病，對左旋多巴治療敏感。,必備標(biāo)準(zhǔn),必備標(biāo)準(zhǔn)： 1、運(yùn)動減少 啟動隨意運(yùn)動速度減慢。疾病進(jìn)展后，重復(fù)性動作的運(yùn)動速度及幅度均降低,必備標(biāo)準(zhǔn),2、至少存在下列之一：肌肉強(qiáng)直靜止性震顫4-6 Hz，姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭、小腦及本體感覺功能障礙）,支持標(biāo)準(zhǔn)（具備3項以上）,1、單側(cè)起病

15、2、靜止性震顫3、逐漸進(jìn)展4、發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱受累5、對左旋多巴治療反應(yīng)好（70-100%)，治療效果持續(xù)5-10年。左旋多巴導(dǎo)致嚴(yán)重異動癥。6、臨床病程10或10年以上,排除標(biāo)準(zhǔn)—不應(yīng)存在情況,1、反復(fù)腦卒中發(fā)作史，伴帕金森癥階梯狀進(jìn)展2、反復(fù)腦損傷史3、明確的腦炎是和（或）非藥物所致動眼危象4、在癥狀出現(xiàn)時，正在使用抗精神藥物和（或）多巴胺耗竭5、1個以上親屬患病6、CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水,排除

16、標(biāo)準(zhǔn)—不應(yīng)存在情況,7、接觸已知的神經(jīng)毒物8、病情持續(xù)緩解或進(jìn)展迅速9、用大劑量左旋多巴治療無效（除外吸收障礙）10、發(fā)病3年后，仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累11、出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征（早期有嚴(yán)重的癡呆、自主神經(jīng)受累、錐體束癥陽性）,鑒別診斷--- 1.特發(fā)性震顫,特征是姿勢性或動作性震顫各年齡段均可發(fā)病飲酒或服心得安后震顫顯著減輕無肌強(qiáng)直和運(yùn)動遲緩1/3患者有家族史,鑒別診斷—2、繼發(fā)性帕金森綜合征,有病因可循，相關(guān)病

17、史是診斷關(guān)鍵感染、藥物、中毒、腦動脈硬化、外傷等（拳擊手）、腦血管病（老年基底核區(qū)多發(fā)腔隙性梗死）步態(tài)障礙明顯，震顫少見，常伴錐體束征陽性藥物性一般可逆,鑒別診斷---3.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征,(1) 彌散性路易體病(diffuse Lewy body disease)的臨床特征：出現(xiàn)早且迅速進(jìn)展的癡呆、幻覺帕金森綜合征為主的錐體外系運(yùn)動障礙可有肌陣攣對左旋多巴反應(yīng)不佳,鑒別診斷---3.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征,

18、(2) 肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病年齡小，常有其他類型不自主運(yùn)動有肝臟損害角膜K-F環(huán)血清銅、銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶活性降低，尿銅增加,鑒別診斷---3.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征,(3) 亨廷頓舞蹈病主要癥狀為舞蹈-手足徐動樣不自主運(yùn)動家族史(常顯遺傳)、癡呆及精神癥狀可幫助鑒別遺傳學(xué)檢查可以確診,鑒別診斷---3.其他神經(jīng)變性病伴帕金森征,(4) 多系統(tǒng)萎縮(MSA) ②Shy-Drager綜合征(SDS)自主神經(jīng)癥狀最突

19、出直立性低血壓性功能障礙和排尿障礙,鑒別診斷—其他神經(jīng)變性病,神經(jīng)變性病各有特點：遺傳性、散發(fā)性、有帕金森綜合征表現(xiàn)，還有其他征象。常以強(qiáng)直、少動為主，靜止性震顫少見，雙側(cè)起病多見左旋多巴治療不敏感,治療原則,一、綜合治療 藥物（首選）、手術(shù)（補(bǔ)充）、康復(fù)、心理二、目的 延緩疾病發(fā)展，改善患者癥狀,治療原則,用藥原則 目前手段無法治愈，只能改善 1、計量滴定 2、最小劑量達(dá)到滿意效

20、果（個體化）,帕金森病治療方法,藥物治療 外科治療 抗膽堿能藥物 毀損術(shù)（蒼白球或丘腦） 促多巴胺釋放藥物 腦深部刺激術(shù)（DBS） 左旋多巴類制劑 干細(xì)胞治療 B型單胺氧化酶抑制劑 基因治療兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn) 移酶抑制劑(COMTI) 腦保護(hù)劑,PD藥物治療作用靶點,抗膽堿能藥物,1

21、967年首先使用作用：對早期以震顫為主的病人有效藥物：安坦（1-2mg tid)機(jī)制：乙酰膽堿抑制劑副作用：口干、擴(kuò)瞳、心動過速、記憶減 退、精神癥狀 、尿潴留、青光眼等。禁忌：>65歲/有認(rèn)知功能障礙/以強(qiáng)直為主者,金剛烷胺（Amantadine),加強(qiáng)突觸前合成激動D1受體，釋放DA減少DA的重吸收抗膽堿能作用與左旋多巴有協(xié)同作用弱興奮性氨基酸受體阻斷劑見效快，藥效衰退也快,用于早期或較輕的病

22、例單獨用或與抗膽堿能藥、多巴類藥合用用法：100mg bid-tid副作用：視幻覺，老年人多見，停藥消失，下肢網(wǎng)狀青斑，踝部紅斑水腫， 精神異常,左旋多巴制劑,金標(biāo)準(zhǔn)：左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的控制癥狀藥物 機(jī)制：補(bǔ)充外源性多巴胺前體作用：對各期病人均有效，對運(yùn)動遲緩和肌強(qiáng)直療效肯定，對震顫也有效。,左旋多巴制劑,藥物： 左旋多巴+芐絲肼：美多巴，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金寧，息寧治

23、療原則 小劑量開始，緩慢增加劑量，個體化（根據(jù)病人的需求和生活質(zhì)量），求長效，而不求全效 飯前或飯后1小時以后服用,藥物副作用,短期惡心, 嘔吐 便秘 心律失常, 體位性低血壓 失眠, 不安等精神癥狀 長期 運(yùn)動波動和運(yùn)動異常,多巴胺受體激動劑,作用： 對早期病人可單用，也可與多巴制劑合 用治療。它不易引起異動癥和癥狀波動，并可推遲和減少多巴制劑的作用。機(jī)制：直接作用突觸后多巴胺受體。使用：應(yīng)從

24、小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量 應(yīng)個體化。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓、幻覺及意識模 糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。,多巴胺受體激動劑,溴隱亭,作用：對D2受體有強(qiáng)烈激動作用時D1受體有微弱拮抗作用 ，半衰期長（7小時），約為美多巴和息寧的兩倍。副作用：頭暈惡心嘔吐，直立性低血壓，多動癥，精神癥狀,協(xié)良行 (Celance) 培高利特甲碳酸鹽,作用：是強(qiáng)D2激動劑和弱D1激動劑比溴隱亭強(qiáng)10倍 （以重量計算）

25、，半衰期比溴隱亭更長。 副作用：與溴隱亭相似 ，更須注意心臟瓣膜損害和胸膜增厚。,泰舒達(dá)緩釋片(Trastal) 作用：激動黑質(zhì)紋狀體通路D2受體，刺激中腦皮層和 邊緣葉通路D3受體，改善病人智能障礙和情感調(diào)和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保護(hù)神經(jīng)元存活用法：單用-減輕震顫、運(yùn)動減少，合用與左旋多巴合用，療效顯著用量：單用-一般每日3-5片，合用-一般每日1-3片效果：療效肯定，對震顫效果好，運(yùn)動減少、肌強(qiáng)直

26、次之；減少多巴療法的劑量及副作用副作用：消化道癥狀，惡心嘔吐，食欲下降,森福羅 （Pramipexole ）,●激動多巴胺D2、D3受體，對合并有認(rèn)知功能障礙的患者尤其適用，半衰期長8-12小時，對晚期病人有效。最初劑量：起始劑量為0.375mg/d，每7天增加1次劑量：3×0.125→3×0.25→3×0.5,單胺氧化酶B抑制劑,作用：對早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治療中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護(hù)作

27、用？它不易引起異動癥和癥狀波動。機(jī)制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)； 5-10mg，兩次/日。副作用：消化道癥狀、體位性低血壓。失睡多見，故不宜晚上用。,兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用時間，而不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴通過血腦屏障進(jìn)入腦；機(jī)制：抑制外周和/

28、或中樞多巴的降解代謝，使血漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加； 適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象，與左旋多巴同時服用；藥物：托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中樞抑制劑，可能導(dǎo)致急性肝壞死；恩它卡朋（Entacopone）：外周制劑；,左旋多巴和存活率,流行病學(xué)研究顯示，長期左旋多巴治療顯著延長PD患者的壽命期望值自左旋多巴應(yīng)用后，PD患者壽命期望值增加了一倍(從<10年到平均20年),您將如何選擇？,早還是

29、晚使用左旋多巴？,,并發(fā)癥的出現(xiàn),生活質(zhì)量,延遲使用左旋多巴可能的不利,較差的生活質(zhì)量活動能力下降(因跌倒和受傷)較早失去工作能力可能增加死亡率藥物反應(yīng)及療效減低,左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥,,,藥效,并發(fā)癥,病程,5-10年,劑未現(xiàn)象,開關(guān)現(xiàn)象,異動癥,僵住現(xiàn)象,DA儲存,2.0,1.37,認(rèn)知功能障礙,1.47,藥物治療并發(fā)癥分類,運(yùn)動癥狀波動 (Motor Fluctuations)劑末效應(yīng)(Wearing-off)：

30、療效減退 “開-關(guān) ”現(xiàn)象 (On-off)：癥狀在突然緩解與加重中波動僵住(Freezing),運(yùn)動癥狀波動發(fā)生機(jī)制,表現(xiàn):舞蹈-手足徐動單調(diào)刻板不自主動作肌張力障礙,分類:①劑峰運(yùn)動障礙②雙向運(yùn)動障礙③肌張力障礙,異動癥(dyskinesia),運(yùn)動癥狀波動,表現(xiàn): 血藥濃度高峰期 (用藥1~2h)出現(xiàn)運(yùn)動增多 與用藥過量&DA受體超敏有關(guān),①劑峰運(yùn)動障礙(peak-dose dys

31、kinesia),治療: 減少復(fù)方L-Dopa單 次劑量 晚期患者需合用DA 受體激動劑,運(yùn)動癥狀波動,異動癥(dyskinesia),表現(xiàn): 劑初&劑末期運(yùn)動障礙 (onset & end-of-dose dyskinesia) 機(jī)制不清, 治療困難,②雙相運(yùn)動障礙(biphasic dyskinesia),治療: 用彌散型美多芭 增加服藥次數(shù)

32、 加用DA受體激動劑,運(yùn)動癥狀波動,異動癥(dyskinesia),表現(xiàn): 足\小腿痛性痙攣 多發(fā)于清晨服藥前 清晨肌張力障礙 (early-morning dystonia),③肌張力障礙(dystonia),治療: 睡前用控釋片或長效 DA受體激動劑 起床前服彌散型美多芭 或標(biāo)準(zhǔn)劑 根據(jù)劑峰\劑末運(yùn)動障 礙發(fā)生時間增減

33、復(fù)方 L-Dopa用量,運(yùn)動癥狀波動,異動癥(dyskinesia),非運(yùn)動癥狀的處理,抑郁及焦慮 5-羥色胺再攝取抑制劑：賽樂特 喜普妙等精神癥狀 藥物因素 氯氮平 注意粒細(xì)胞減少 奧氮平體位性低血壓 米多君,手術(shù)適應(yīng)癥 1. 原發(fā)性PD2. 服用左旋多巴曾經(jīng)有良好療效3. 出現(xiàn)療效減退或副作用大4. 疾病已影響正常工作和生活5. 無明顯癡呆或精神癥狀，無嚴(yán)重腦萎縮手術(shù)的方法1.

34、 蒼白球腹后部切開術(shù) 丘腦切開術(shù)2. 深部腦刺激（DBS）,外科手術(shù)治療,腦深部電刺激（DBS）治療,效果：對震顫改善最有效三個靶點：1. 丘腦底核（STN）2. 蒼白球內(nèi)側(cè)核（GPI）3. 丘腦腹中間核（VIM）,對DBS效果良好的運(yùn)動癥狀,劑末運(yùn)動不能、劑末現(xiàn)象 不可預(yù)測的關(guān)期開關(guān)現(xiàn)象 對多巴治療有反應(yīng)的凍結(jié)現(xiàn)象 異動癥 對藥物治療沒有反應(yīng)的典型帕金森震顫,對DBS效果不確切的癥狀,藥物達(dá)峰值濃度時