抗生素臨床應(yīng)用及危重病人抗感染治療

1、抗生素臨床應(yīng)用及危重病人抗感染治療,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院ICU 吳 大 瑋,主要內(nèi)容,ICU院內(nèi)獲得性感染常見病原菌及其耐藥性臨床常用各類抗菌藥物的特點(diǎn)抗菌藥物臨床應(yīng)用的PK/PD基礎(chǔ)知識(shí)重癥感染抗菌藥物應(yīng)用策略初始治療的藥物選擇；盡早給藥的意義；PK/PD知識(shí)的應(yīng)用,各類抗生素特點(diǎn),ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑,本身幾乎無抗菌活性與細(xì)菌所產(chǎn)生的ß-內(nèi)酰胺酶不可逆結(jié)合，保護(hù)抗生素不受酶的破壞。產(chǎn)

2、品有：克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦：作用最好,與ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑,阿莫西林+克拉維酸（5：1或2：1安美?。┨婵ㄎ髁?克拉維酸（30：1或15：1 特美?。┌逼S西林+舒巴坦（2：1優(yōu)立新、舒氨西林）頭孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）,頭孢菌素類,第一代頭孢菌素基本特點(diǎn),對(duì)G+菌包括青霉素敏

3、感及耐藥的金葡菌， 抗菌作用強(qiáng)于二、三代頭孢菌素。 對(duì)金葡菌產(chǎn)生的?內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性大于 二、三代頭孢菌素。 對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的?內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。 對(duì)綠膿桿菌和厭氧菌無效。 腎毒性。,第三代頭孢菌素基本特點(diǎn),對(duì)G-桿菌產(chǎn)生的質(zhì)粒介導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)酶和染色體介導(dǎo)的廣譜ß-內(nèi)酰胺酶等均高度穩(wěn)定，其穩(wěn)定性依次為：頭孢他啶>頭孢曲松>頭孢噻肟>其它三代頭孢>頭孢哌酮。強(qiáng)大的抗G-桿菌作用。

4、抗菌譜廣，對(duì)綠膿桿菌有不同程度抗菌作用。體內(nèi)分布廣，組織通透性好。對(duì)G+球菌抗菌作用不如一、二代頭孢菌素。腎毒性低.,第四代頭孢菌素基本特點(diǎn),對(duì)G-桿菌外膜穿透力增強(qiáng)，對(duì)G-桿菌作用與第三代頭孢菌素相似或稍強(qiáng)。對(duì)1類?內(nèi)酰胺酶親和力低，對(duì)產(chǎn)1類酶的陰性 桿菌作用增強(qiáng)?？咕G膿桿菌作用與頭孢他啶相似 。對(duì)G+球菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素。對(duì)MRSA抗菌活性優(yōu)于其它頭孢菌素。腎毒性及胃腸道功能障礙發(fā)生率降低。,頭孢菌素基本

5、特點(diǎn),抗金葡菌作用：一代>二代>三代頭孢菌素。 抗G 桿菌作用：三代>二代>一代頭孢菌素。 抗綠膿桿菌作用：一代、二代均無， 頭孢他啶 >頭孢匹羅、頭孢磺啶 >頭孢哌 酮 >頭孢匹胺 >其它三代頭孢.,,齊魯醫(yī)院,喹諾酮類抗菌藥,喹諾酮類抗菌藥特點(diǎn),抑制DNA螺旋酶 (DNA gyrase)，阻斷細(xì)菌DNA復(fù)制，快速殺菌?？咕V廣，尤其對(duì)革蘭陰性桿菌抗菌活性

6、強(qiáng)。 新喹諾酮增加了對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性。部分品種對(duì)支原體、衣原體有效。體內(nèi)分布廣，在組織體液中濃度高。多是口服制劑，使用方便，生物利用度高。半衰期較長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)應(yīng)用過于廣泛，近年耐藥性增加。,第一～三階段喹諾酮類抗菌藥,第一階段,第二階段,第三階段,第四階段新喹諾酮類抗菌藥,新喹諾酮類抗菌作用特點(diǎn)：,抗革蘭陰性桿菌作用與環(huán)丙沙星相似抗革蘭陽性球菌作用明顯增強(qiáng)對(duì)呼吸道致病菌有很強(qiáng)抗菌作用增強(qiáng)抗厭氧菌作用組織滲透性好，細(xì)胞內(nèi)

7、抗菌濃度增高對(duì)支原體,衣原體,軍團(tuán)菌有效,大環(huán)內(nèi)酯類,抗菌譜,革蘭陽性菌肺炎支原體肺炎衣原體 沙眼衣原體溶脲脲原體,大環(huán)內(nèi)酯類,14元環(huán)：紅霉素、克拉、羅紅15元環(huán)：阿齊霉素16元環(huán)：白、麥迪、交沙、羅它16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素已逐漸被淘汰?？死⒘_紅和阿齊霉素為新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素。,新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物,藥 物 研制者 上市年份

8、 羅紅霉素 法國(guó)Roussel Uclaf 1990 克拉霉素 日本大正 1990 地紅霉素 德國(guó)Boehringe Ingelheim 1993 氟紅霉素 意大利Pierrel 阿奇霉素 南斯拉夫Pliva 1988,,,,新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物特點(diǎn),對(duì)酸穩(wěn)定，生物利用度高，進(jìn)食前服用半衰期長(zhǎng)血

9、濃度高組織濃度高，組織滲透性好服藥次數(shù)少，治療依從性好,大環(huán)內(nèi)酯抗生素主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù),藥 品 口服劑量 Cmax t max t ½ (mg) (mg/L) (h) (h)紅霉素 500 1.7 2.7 1.7羅紅霉素 300 10.82 1.93

10、11.9阿奇霉素 500 0.45 2.5 48 克拉霉素 400 2.14 1.7 4.73地紅霉素 500 0.29 4.0 20-50,齊魯醫(yī)院,,,,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,新大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌譜與紅霉素相似，但藥代動(dòng)力學(xué)改善而使副作用減少 。 其細(xì)胞及組織穿透力強(qiáng)，組織中的濃度高于血藥濃度，細(xì)胞

11、內(nèi)濃度高于細(xì)胞外，適用于支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等在細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體。 新大環(huán)內(nèi)酯類藥物對(duì) 社區(qū)獲得性肺炎的常見革蘭陰性菌——流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性， 可作為治療社區(qū)獲得性肺炎的第一選擇。,碳青酶烯類抗生素,齊魯醫(yī)院,,,碳青霉烯類抗生素分類,Shah PM and Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003;52:538-42,,廣譜：對(duì)G+/G-菌、需氧菌/厭氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰

12、 胺酶的細(xì)菌均有抗菌活性強(qiáng)效：對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌作用快速：對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁穿透性好，透過細(xì)胞膜微孔 的速度更快穩(wěn)定：對(duì)絕大多數(shù)ß-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,碳青霉烯類抗生素的共同特點(diǎn),碳青霉烯類,1、亞胺培南（Imipenem)，又名泰能，要和cilastatin以1：1組成，減少對(duì)腎的毒性，對(duì)G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、厭氧菌均有較強(qiáng)的作用。2、美羅培南（Meropenem)，又名美平，作用

13、基本同泰能，對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需加西司他丁，對(duì)G(－)抗菌活性更強(qiáng)，中樞和腎臟不良反應(yīng)更少。3, 帕尼培南(Panipenem), 又名克倍寧, 作用基本同泰能, 和倍他米隆組成, 減少對(duì)腎的毒性.4，厄他培南(Ertapenem)，又名怡萬之，對(duì)非發(fā)酵菌(例如銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬)無效; 主要針對(duì)社區(qū)獲得性感染。,碳青霉烯抗生素的臨床應(yīng)用,適用于應(yīng)用三代頭孢菌素治療無效的重度革蘭氏陰性菌感染適用于各種產(chǎn)酶（包括大多數(shù)產(chǎn)

14、超廣譜酶）的細(xì)菌引起的感染在中度以上感染的“降階梯治療”中，作為經(jīng)驗(yàn)性治療的一線選擇較易引起二重感染，如已并發(fā)真菌感染，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗真菌藥物,當(dāng)前碳青霉烯類存在的問題,對(duì)銅綠假單胞菌的耐藥性增高對(duì)MRSA無抗菌活性對(duì)嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥半衰期短,抗菌素臨床藥理學(xué),抗生素藥代動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics, PK),抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)力學(xué)過程及人體在不同

15、生理病理狀態(tài)下對(duì)這一動(dòng)力過程的影響。抗菌藥物治療的最終目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動(dòng)力學(xué)是決定藥物在感染部位是否可達(dá)有效濃度的重要因素。,抗生素藥效學(xué)(Pharmacodynamics,PD),體外： 1.MIC/MBC 2.殺菌曲線 3.聯(lián)合藥敏試驗(yàn) 4.抗生素后效應(yīng)體內(nèi)： 1.ED50（動(dòng)物）

16、 2.人體有效（率）體內(nèi)外綜合：血清殺菌滴度,藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)關(guān)系圖,,抗生素藥代學(xué)/藥效學(xué)關(guān)系分類 根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物 濃度相關(guān) 。時(shí)間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間 增加而增加。與時(shí)間有關(guān)但半衰期或PAE較長(zhǎng)： 此種分類

17、也為不同藥物依據(jù)PK/PD參數(shù)設(shè)計(jì)給藥方案提供重要依據(jù)。,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,濃度依賴性,濃度依賴性,時(shí)間依賴性,與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),,對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān),時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長(zhǎng),氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類,阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥,主要參數(shù)AUIC＝AUC0-24/

18、MIC90Cmax/MIC90,主要參數(shù)T>MIC和AUC>MIC,主要參數(shù) AUC/MIC,,,,,,,,,,,,,,,,妥布霉素 環(huán)丙沙星 羧噻吩青霉素,菌落形成計(jì)數(shù)/ml的對(duì)數(shù)值,小時(shí),Tobromycin Ciprofloxacin Ticarciltin,98765432,------------

19、-----------,,,,對(duì)照組1/4MIC 1MIC4 MIC16 MIC64 MIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6

20、 8,ATCC-27853綠膿桿菌接觸濃度從1/4MIC至64倍MIC的妥布霉素、環(huán)丙沙星、羧噻吩青霉素的時(shí)間-殺菌曲線,時(shí)間依賴性：,抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時(shí)間增加而增加-----β內(nèi)酰胺抗生素,時(shí)間依賴性抗生素,對(duì)G +桿菌： 隨藥物濃度>MIC的時(shí)間（占24小時(shí)的百分比）增加，菌落數(shù)持續(xù)降低，但當(dāng)藥物濃度>MIC時(shí)間占24小時(shí)約60%時(shí)，再延長(zhǎng)藥物濃度>MIC的時(shí)間，并不相應(yīng)增加殺菌率。對(duì)

21、大腸桿菌和其他G– 桿菌： 要求血藥濃度在給藥間期持續(xù)>MIC。,‘高于 MIC時(shí)間’ (占用藥間歇的%),,頭孢菌素,青霉素,,,100,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,,,,,,,,,,,,,,Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213–217,肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型,Mortality after 4

22、days of therapy (%),藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) T>MIC’?40%與動(dòng)物死亡率-時(shí)間依賴型的抗生素,藥效學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù) T > MIC’ ?40% 與細(xì)菌清除率-時(shí)間依賴型的抗生素,,,,,,,,,,,,‘T ＞ MIC時(shí)間’ （%),Craig & Andes. Pediatr Infect Dis J 1996;15:255–259,肺炎鏈球菌感染動(dòng)物的模型,Bacteriol

23、ogic Cure (%),4克 q12h = 8克 / 天,“假說”，藥代動(dòng)力學(xué)與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2β=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24小時(shí)血藥濃度均?MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,400200100502512.56.253.11.60,| |

24、 | | | | | | | | | | |,,,| | | | |

25、 | | | | |,,,,,,1克 q8h = 3克/天,“假說”，藥代動(dòng)力學(xué)與給藥方法： 靜脈注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2β=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24小時(shí)血藥濃度均?MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

26、 24,400200100502512.56.253.11.60,| | | | | | | | | | | | |,,,

27、| | | | | | | | | |,,,,,,,,0.5克 q6h = 2克/天,“假說”，藥代動(dòng)力學(xué)與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24h血藥濃度

28、均??MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24（小時(shí)）,400200100502512.56.253.11.60,| | | | | | | |

29、 | | | | |,,,| | | | | | | | | |,,256 克 qd=256 克/天,“假說”，藥代動(dòng)

30、力學(xué)與給藥方法靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時(shí),MIC=6.25mg/L,欲使24小時(shí)血藥濃度均??MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,2560064001600400100256.251.6,| | | | |

31、 | | | | | | | |,,,| | | | | | | |

32、 | |,,,,,,,,,,,假設(shè):MIC=2mg/L,靜注qd,欲保持24h時(shí)血藥濃度>MIC所需要的藥量,以頭胞曲松(1g IV， 峰濃度200mg/L，t1/2=8小時(shí)，蛋白結(jié)合率=90%）為例,所需劑量 峰濃度 1t1/2 2t1/2 3t1/2 (g) (mg/L) (mg/L) (mg/L) (mg/L) 1 200

33、 100 50 25 （非結(jié)合藥物濃度：25×0.1=2.25mg/L）,,,,抗生素藥代動(dòng)力學(xué)—與臨床給藥關(guān)系,假設(shè):MIC=2mg/L,靜注qd,欲保持24h時(shí)濃度仍>MIC 所需藥量,以頭孢噻肟(1g IV， 峰濃度120mg/Lt1/2=1小時(shí)，蛋白結(jié)合率=50%)為例,藥量 峰濃度mg/L 1t1/2 2t1/2

34、3t1/2 559.2kg 67108864 33554432 16777216 8388608 4t1/2 5t1/2 6t1/2 7t1/2 8t1/2 9t1/2 4197304 2097152 1048576 524288 262144 131072 10t1/2 11t1/2 12t1/2 13t1/2 14t1/2

35、 15t1/2 16t1/2 65536 32769 16384 8192 4096 048 1024 17t1/2 18t1/2 19t1/2 20t1/2 21t1/2 22t1/2 23t1/2 24t1/2 512 256 128 64 32 16 8 4

36、 (非結(jié)合藥物：4x50%=2mg/L),,,抗生素藥代動(dòng)力學(xué)—與臨床給藥的關(guān)系,超過用藥間歇 40%為敏感限,,抗菌素血清濃度,,,用藥間歇 (hours),,,PD 敏感限 (mg/L),Acar. J Chemother 1999;11:44–50,MIC,濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過

37、最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評(píng)價(jià)濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBA等,AUIC,指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對(duì)G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125 對(duì)G+球菌分為30,Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J

38、Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,Craig WA. Clinical Infectious Disease.1998;26:1-12,環(huán)丙沙星24h AUC/MIC與微生物學(xué)和臨床療效的關(guān)系(64 patients),環(huán)丙沙星不同AUC/MIC對(duì)臨床療效 的影響,分次給藥試驗(yàn),生存率（％）,Drusano GL , et al. Antimicrob Agents Chemother

39、 1993; 37;483-90,Cmax/MIC,氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。,氨基糖苷類抗菌藥物對(duì)236例革蘭陰性桿菌感染的患者的Cmax/MIC與臨床療效的關(guān)系，結(jié)果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,臨床不規(guī)范的給藥方式將導(dǎo)致,藥物濃度長(zhǎng)時(shí)間低于細(xì)菌MIC值

40、細(xì)菌不能徹底清除1可能有助于耐藥細(xì)菌的產(chǎn)生2,1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;2562.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 2001,,環(huán)丙沙星AUC/MIC與細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生,PK/PD對(duì)不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,(一)氨基糖苷類日劑量單次給藥,提高抗菌活性 降低耐藥性發(fā)生降低腎毒性

41、：腎皮質(zhì)對(duì)氨基糖苷類的攝取具有可飽和性。降低耳毒性：短期較高血藥濃度的氨基糖苷類，在兔耳外淋巴不會(huì)產(chǎn)生藥物蓄積。日劑量單次給藥與多次給藥相比，可減少進(jìn)入內(nèi)耳的藥物而降低耳毒性。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,Marc E. De Broe. et al. J Antimicrobial chemotherapy.1991.27(suppl.):41-47

42、,Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, Perez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit wit

43、h sepsis. Crit Care Med 2003; 31:2742-2751.Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115:

44、462-474.Rello J, Gallego M, Mariscal D, Sonora R, Valles J. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:196-200.Iregui M, Ward S, Sherman G, Fras

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46、atera J, Jolly EC. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111:676-685. Leibovici L, Drucker M, Konigsberger H et al. Septic shock in bacteremic patients: risk facto

47、rs, features and prognosis. Scand J Infect Dis 1997; 29:71-75. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappr

48、opriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003; 123:1615-1624. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes i

49、n the ICU setting. Chest 2000; 118:146-155. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Car

50、e Med 1996; 22:387-394. MacArthur RD, Miller M, Albertson T et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: Experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2003; 38:284-288.Harbar

51、th S, Garbino J, Pugin J et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003; 115:529-535.MacArthur RD, Miller M

52、, Albertson T et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: Experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2003; 38:284-288.,初始治療正確,對(duì)于嚴(yán)重感染患者：正確的抗菌素治療策略的內(nèi)容包括：選擇有效藥物、足夠劑量、及時(shí)應(yīng)用、按照P

53、K/PD理論給藥。,膿毒癥休克死亡危險(xiǎn)度隨有效抗生素的初始治療延遲而增加，相比出現(xiàn)低血壓1小時(shí)給藥，在出現(xiàn)低血壓2小時(shí)及以后給藥的死亡率持續(xù)上升。,Kumar, Critical Care Medicine， 2006，34(6)； 1589-1596,在膿毒癥休克低血壓出現(xiàn)后開始有效抗生素的時(shí)間與死亡率的累積效應(yīng)：用藥應(yīng)盡可能早,Kumar, Critical Care Medicine， 2006，34(6)； 1589-1

54、596,以細(xì)菌敏感性為基準(zhǔn)定義恰當(dāng)或不恰當(dāng)起始抗生素治療對(duì)膿毒癥患者生存率的影響,Vallés et al. Chest 2003 123:1615–1624,,美平PK/PD,比較半小時(shí)注射和延長(zhǎng)注射時(shí)間的藥效學(xué),Jaruratanasirikul S, Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(4):1337-9.,美平不同給藥方案抗銅綠假單胞菌達(dá)標(biāo)率,Lomaestro ,Antimic