抗生素臨床應用及危重病人抗感染治療

1、抗生素臨床應用及危重病人抗感染治療,山東大學齊魯醫(yī)院ICU 吳 大 瑋,主要內容,ICU院內獲得性感染常見病原菌及其耐藥性臨床常用各類抗菌藥物的特點抗菌藥物臨床應用的PK/PD基礎知識重癥感染抗菌藥物應用策略初始治療的藥物選擇；盡早給藥的意義；PK/PD知識的應用,各類抗生素特點,ß-內酰胺酶抑制劑,本身幾乎無抗菌活性與細菌所產生的ß-內酰胺酶不可逆結合，保護抗生素不受酶的破壞。產

2、品有：克拉維酸 舒巴坦 他唑巴坦：作用最好,與ß-內酰胺酶抑制劑合劑,阿莫西林+克拉維酸（5：1或2：1安美?。┨婵ㄎ髁?克拉維酸（30：1或15：1 特美?。┌逼S西林+舒巴坦（2：1優(yōu)立新、舒氨西林）頭孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+舒巴坦（16：1或8：1特治星）,頭孢菌素類,第一代頭孢菌素基本特點,對G+菌包括青霉素敏

3、感及耐藥的金葡菌， 抗菌作用強于二、三代頭孢菌素。 對金葡菌產生的?內酰胺酶穩(wěn)定性大于 二、三代頭孢菌素。 對G-桿菌產生的?內酰胺酶不穩(wěn)定。 對綠膿桿菌和厭氧菌無效。 腎毒性。,第三代頭孢菌素基本特點,對G-桿菌產生的質粒介導的標準酶和染色體介導的廣譜ß-內酰胺酶等均高度穩(wěn)定，其穩(wěn)定性依次為：頭孢他啶>頭孢曲松>頭孢噻肟>其它三代頭孢>頭孢哌酮。強大的抗G-桿菌作用。

4、抗菌譜廣，對綠膿桿菌有不同程度抗菌作用。體內分布廣，組織通透性好。對G+球菌抗菌作用不如一、二代頭孢菌素。腎毒性低.,第四代頭孢菌素基本特點,對G-桿菌外膜穿透力增強，對G-桿菌作用與第三代頭孢菌素相似或稍強。對1類?內酰胺酶親和力低，對產1類酶的陰性 桿菌作用增強?？咕G膿桿菌作用與頭孢他啶相似 。對G+球菌作用優(yōu)于第三代頭孢菌素。對MRSA抗菌活性優(yōu)于其它頭孢菌素。腎毒性及胃腸道功能障礙發(fā)生率降低。,頭孢菌素基本

5、特點,抗金葡菌作用：一代>二代>三代頭孢菌素。 抗G 桿菌作用：三代>二代>一代頭孢菌素。 抗綠膿桿菌作用：一代、二代均無， 頭孢他啶 >頭孢匹羅、頭孢磺啶 >頭孢哌 酮 >頭孢匹胺 >其它三代頭孢.,,齊魯醫(yī)院,喹諾酮類抗菌藥,喹諾酮類抗菌藥特點,抑制DNA螺旋酶 (DNA gyrase)，阻斷細菌DNA復制，快速殺菌?？咕V廣，尤其對革蘭陰性桿菌抗菌活性

6、強。 新喹諾酮增加了對革蘭陽性菌的抗菌活性。部分品種對支原體、衣原體有效。體內分布廣，在組織體液中濃度高。多是口服制劑，使用方便，生物利用度高。半衰期較長。國內應用過于廣泛，近年耐藥性增加。,第一～三階段喹諾酮類抗菌藥,第一階段,第二階段,第三階段,第四階段新喹諾酮類抗菌藥,新喹諾酮類抗菌作用特點：,抗革蘭陰性桿菌作用與環(huán)丙沙星相似抗革蘭陽性球菌作用明顯增強對呼吸道致病菌有很強抗菌作用增強抗厭氧菌作用組織滲透性好，細胞內

7、抗菌濃度增高對支原體,衣原體,軍團菌有效,大環(huán)內酯類,抗菌譜,革蘭陽性菌肺炎支原體肺炎衣原體 沙眼衣原體溶脲脲原體,大環(huán)內酯類,14元環(huán)：紅霉素、克拉、羅紅15元環(huán)：阿齊霉素16元環(huán)：白、麥迪、交沙、羅它16元環(huán)大環(huán)內酯類抗菌素已逐漸被淘汰?？死⒘_紅和阿齊霉素為新大環(huán)內酯類抗菌素。,新大環(huán)內酯類抗菌藥物,藥 物 研制者 上市年份

8、 羅紅霉素 法國Roussel Uclaf 1990 克拉霉素 日本大正 1990 地紅霉素 德國Boehringe Ingelheim 1993 氟紅霉素 意大利Pierrel 阿奇霉素 南斯拉夫Pliva 1988,,,,新大環(huán)內酯類抗菌藥物特點,對酸穩(wěn)定，生物利用度高，進食前服用半衰期長血

9、濃度高組織濃度高，組織滲透性好服藥次數少，治療依從性好,大環(huán)內酯抗生素主要藥動學參數,藥 品 口服劑量 Cmax t max t ½ (mg) (mg/L) (h) (h)紅霉素 500 1.7 2.7 1.7羅紅霉素 300 10.82 1.93

10、11.9阿奇霉素 500 0.45 2.5 48 克拉霉素 400 2.14 1.7 4.73地紅霉素 500 0.29 4.0 20-50,齊魯醫(yī)院,,,,新大環(huán)內酯類抗生素,新大環(huán)內酯類抗生素的抗菌譜與紅霉素相似，但藥代動力學改善而使副作用減少 。 其細胞及組織穿透力強，組織中的濃度高于血藥濃度，細胞

11、內濃度高于細胞外，適用于支原體、衣原體、軍團菌等在細胞內繁殖的病原體。 新大環(huán)內酯類藥物對 社區(qū)獲得性肺炎的常見革蘭陰性菌——流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性， 可作為治療社區(qū)獲得性肺炎的第一選擇。,碳青酶烯類抗生素,齊魯醫(yī)院,,,碳青霉烯類抗生素分類,Shah PM and Isaacs RD. J Antimicrob Chemother 2003;52:538-42,,廣譜：對G+/G-菌、需氧菌/厭氧菌、多重耐藥菌及產β-內酰

12、 胺酶的細菌均有抗菌活性強效：對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌作用快速：對細菌細胞壁穿透性好，透過細胞膜微孔 的速度更快穩(wěn)定：對絕大多數ß-內酰胺酶高度穩(wěn)定,碳青霉烯類抗生素的共同特點,碳青霉烯類,1、亞胺培南（Imipenem)，又名泰能，要和cilastatin以1：1組成，減少對腎的毒性，對G(+)菌、腸桿菌科、綠膿桿菌、厭氧菌均有較強的作用。2、美羅培南（Meropenem)，又名美平，作用

13、基本同泰能，對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，不需加西司他丁，對G(－)抗菌活性更強，中樞和腎臟不良反應更少。3, 帕尼培南(Panipenem), 又名克倍寧, 作用基本同泰能, 和倍他米隆組成, 減少對腎的毒性.4，厄他培南(Ertapenem)，又名怡萬之，對非發(fā)酵菌(例如銅綠假單胞菌和不動桿菌屬)無效; 主要針對社區(qū)獲得性感染。,碳青霉烯抗生素的臨床應用,適用于應用三代頭孢菌素治療無效的重度革蘭氏陰性菌感染適用于各種產酶（包括大多數產

14、超廣譜酶）的細菌引起的感染在中度以上感染的“降階梯治療”中，作為經驗性治療的一線選擇較易引起二重感染，如已并發(fā)真菌感染，應及時應用抗真菌藥物,當前碳青霉烯類存在的問題,對銅綠假單胞菌的耐藥性增高對MRSA無抗菌活性對嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥半衰期短,抗菌素臨床藥理學,抗生素藥代動力學(pharmacokinetics, PK),抗菌藥物的藥代動力學是研究藥物在體內的吸收、分布、代謝和排泄的動力學過程及人體在不同

15、生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響?？咕幬镏委煹淖罱K目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學是決定藥物在感染部位是否可達有效濃度的重要因素。,抗生素藥效學(Pharmacodynamics,PD),體外： 1.MIC/MBC 2.殺菌曲線 3.聯(lián)合藥敏試驗 4.抗生素后效應體內： 1.ED50（動物）

16、 2.人體有效（率）體內外綜合：血清殺菌滴度,藥代動力學與藥效學關系圖,,抗生素藥代學/藥效學關系分類 根據抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關性，大致可將其分為三類：濃度依賴性：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物 濃度相關 。時間依賴性：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間 增加而增加。與時間有關但半衰期或PAE較長： 此種分類

17、也為不同藥物依據PK/PD參數設計給藥方案提供重要依據。,依據PK/PD抗菌藥物分類,濃度依賴性,濃度依賴性,時間依賴性,與時間有關，但抗菌活性持續(xù)時間較長,,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關,時間依賴且PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B,多數β-內酰胺類、大環(huán)內酯類、林可霉素類,阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥,主要參數AUIC＝AUC0-24/

18、MIC90Cmax/MIC90,主要參數T>MIC和AUC>MIC,主要參數 AUC/MIC,,,,,,,,,,,,,,,,妥布霉素 環(huán)丙沙星 羧噻吩青霉素,菌落形成計數/ml的對數值,小時,Tobromycin Ciprofloxacin Ticarciltin,98765432,------------

19、-----------,,,,對照組1/4MIC 1MIC4 MIC16 MIC64 MIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6

20、 8,ATCC-27853綠膿桿菌接觸濃度從1/4MIC至64倍MIC的妥布霉素、環(huán)丙沙星、羧噻吩青霉素的時間-殺菌曲線,時間依賴性：,抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間增加而增加-----β內酰胺抗生素,時間依賴性抗生素,對G +桿菌： 隨藥物濃度>MIC的時間（占24小時的百分比）增加，菌落數持續(xù)降低，但當藥物濃度>MIC時間占24小時約60%時，再延長藥物濃度>MIC的時間，并不相應增加殺菌率。對

21、大腸桿菌和其他G– 桿菌： 要求血藥濃度在給藥間期持續(xù)>MIC。,‘高于 MIC時間’ (占用藥間歇的%),,頭孢菌素,青霉素,,,100,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,,,,,,,,,,,,,,Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213–217,肺炎鏈球菌感染動物的模型,Mortality after 4

22、days of therapy (%),藥效學及藥代動力學重要參數 T>MIC’?40%與動物死亡率-時間依賴型的抗生素,藥效學及藥代動力學重要參數 T > MIC’ ?40% 與細菌清除率-時間依賴型的抗生素,,,,,,,,,,,,‘T ＞ MIC時間’ （%),Craig & Andes. Pediatr Infect Dis J 1996;15:255–259,肺炎鏈球菌感染動物的模型,Bacteriol

23、ogic Cure (%),4克 q12h = 8克 / 天,“假說”，藥代動力學與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2β=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均?MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,400200100502512.56.253.11.60,| |

24、 | | | | | | | | | | |,,,| | | | |

25、 | | | | |,,,,,,1克 q8h = 3克/天,“假說”，藥代動力學與給藥方法： 靜脈注射1g后的峰值=100mg/L, t1/2β=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均?MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

26、 24,400200100502512.56.253.11.60,| | | | | | | | | | | | |,,,

27、| | | | | | | | | |,,,,,,,,0.5克 q6h = 2克/天,“假說”，藥代動力學與給藥方法：靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24h血藥濃度

28、均??MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24（小時）,400200100502512.56.253.11.60,| | | | | | | |

29、 | | | | |,,,| | | | | | | | | |,,256 克 qd=256 克/天,“假說”，藥代動

30、力學與給藥方法靜脈注射1g后的峰值=100mg/L,t1/2β=2小時,MIC=6.25mg/L,欲使24小時血藥濃度均??MIC,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,2560064001600400100256.251.6,| | | | |

31、 | | | | | | | |,,,| | | | | | | |

32、 | |,,,,,,,,,,,假設:MIC=2mg/L,靜注qd,欲保持24h時血藥濃度>MIC所需要的藥量,以頭胞曲松(1g IV， 峰濃度200mg/L，t1/2=8小時，蛋白結合率=90%）為例,所需劑量 峰濃度 1t1/2 2t1/2 3t1/2 (g) (mg/L) (mg/L) (mg/L) (mg/L) 1 200

33、 100 50 25 （非結合藥物濃度：25×0.1=2.25mg/L）,,,,抗生素藥代動力學—與臨床給藥關系,假設:MIC=2mg/L,靜注qd,欲保持24h時濃度仍>MIC 所需藥量,以頭孢噻肟(1g IV， 峰濃度120mg/Lt1/2=1小時，蛋白結合率=50%)為例,藥量 峰濃度mg/L 1t1/2 2t1/2

34、3t1/2 559.2kg 67108864 33554432 16777216 8388608 4t1/2 5t1/2 6t1/2 7t1/2 8t1/2 9t1/2 4197304 2097152 1048576 524288 262144 131072 10t1/2 11t1/2 12t1/2 13t1/2 14t1/2

35、 15t1/2 16t1/2 65536 32769 16384 8192 4096 048 1024 17t1/2 18t1/2 19t1/2 20t1/2 21t1/2 22t1/2 23t1/2 24t1/2 512 256 128 64 32 16 8 4

36、 (非結合藥物：4x50%=2mg/L),,,抗生素藥代動力學—與臨床給藥的關系,超過用藥間歇 40%為敏感限,,抗菌素血清濃度,,,用藥間歇 (hours),,,PD 敏感限 (mg/L),Acar. J Chemother 1999;11:44–50,MIC,濃度依賴性藥物,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內酯類、兩性霉素B等其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過

37、最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數主要有： AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MICSBAFBA等,AUIC,指給藥24h內的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應至少125 對G+球菌分為30,Schentag JJ. J Chemother 1999 Dec;11(6):426-39Lister PD. et al. J

38、Antimicrob Chemother 1999 Jan;43(1):79-86,Craig WA. Clinical Infectious Disease.1998;26:1-12,環(huán)丙沙星24h AUC/MIC與微生物學和臨床療效的關系(64 patients),環(huán)丙沙星不同AUC/MIC對臨床療效 的影響,分次給藥試驗,生存率（％）,Drusano GL , et al. Antimicrob Agents Chemother

39、 1993; 37;483-90,Cmax/MIC,氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。,氨基糖苷類抗菌藥物對236例革蘭陰性桿菌感染的患者的Cmax/MIC與臨床療效的關系，結果表明Cmax/MIC越高，臨床有效率越高。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,臨床不規(guī)范的給藥方式將導致,藥物濃度長時間低于細菌MIC值

40、細菌不能徹底清除1可能有助于耐藥細菌的產生2,1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;2562.Craig WA Respir Med, 95 Suppl A: S12-19;discussion S26-27 2001,,環(huán)丙沙星AUC/MIC與細菌耐藥性的產生,PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義,(一)氨基糖苷類日劑量單次給藥,提高抗菌活性 降低耐藥性發(fā)生降低腎毒性

41、：腎皮質對氨基糖苷類的攝取具有可飽和性。降低耳毒性：短期較高血藥濃度的氨基糖苷類，在兔耳外淋巴不會產生藥物蓄積。日劑量單次給藥與多次給藥相比，可減少進入內耳的藥物而降低耳毒性。,Moore RD. et al. J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,Marc E. De Broe. et al. J Antimicrobial chemotherapy.1991.27(suppl.):41-47

42、,Garnacho-Montero J, Garcia-Garmendia JL, Barrero-Almodovar A, Jimenez-Jimenez FJ, Perez-Paredes C, Ortiz-Leyba C. Impact of adequate antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit wit

43、h sepsis. Crit Care Med 2003; 31:2742-2751.Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115:

44、462-474.Rello J, Gallego M, Mariscal D, Sonora R, Valles J. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:196-200.Iregui M, Ward S, Sherman G, Fras

45、er VJ, Kollef MH. Clinical importance of delays in the initiation of appropriate antibiotic treatment for ventilator-associated pneumonia. Chest 2002;122:262-268. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS, Vay C, Gherardi C, M

46、atera J, Jolly EC. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111:676-685. Leibovici L, Drucker M, Konigsberger H et al. Septic shock in bacteremic patients: risk facto

47、rs, features and prognosis. Scand J Infect Dis 1997; 29:71-75. Valles J, Rello J, Ochagavia A, Garnacho J, Alcala MA. Community-acquired bloodstream infection in critically ill adult patients: impact of shock and inappr

48、opriate antibiotic therapy on survival. Chest 2003; 123:1615-1624. Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, Fraser VJ, Kollef MH. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes i

49、n the ICU setting. Chest 2000; 118:146-155. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Car

50、e Med 1996; 22:387-394. MacArthur RD, Miller M, Albertson T et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: Experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2003; 38:284-288.Harbar

51、th S, Garbino J, Pugin J et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of immunomodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003; 115:529-535.MacArthur RD, Miller M

52、, Albertson T et al. Adequacy of early empiric antibiotic treatment and survival in severe sepsis: Experience from the MONARCS Trial. Clin Infect Dis 2003; 38:284-288.,初始治療正確,對于嚴重感染患者：正確的抗菌素治療策略的內容包括：選擇有效藥物、足夠劑量、及時應用、按照P

53、K/PD理論給藥。,膿毒癥休克死亡危險度隨有效抗生素的初始治療延遲而增加，相比出現(xiàn)低血壓1小時給藥，在出現(xiàn)低血壓2小時及以后給藥的死亡率持續(xù)上升。,Kumar, Critical Care Medicine， 2006，34(6)； 1589-1596,在膿毒癥休克低血壓出現(xiàn)后開始有效抗生素的時間與死亡率的累積效應：用藥應盡可能早,Kumar, Critical Care Medicine， 2006，34(6)； 1589-1

54、596,以細菌敏感性為基準定義恰當或不恰當起始抗生素治療對膿毒癥患者生存率的影響,Vallés et al. Chest 2003 123:1615–1624,,美平PK/PD,比較半小時注射和延長注射時間的藥效學,Jaruratanasirikul S, Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(4):1337-9.,美平不同給藥方案抗銅綠假單胞菌達標率,Lomaestro ,Antimic