白藜蘆醇預(yù)防實(shí)驗(yàn)癌癥

1、,將癌癥預(yù)防設(shè)為主要癌癥研究中心首要任務(wù)的重要性 Ronald B. Herberman,醫(yī)學(xué)博士 匹茲堡大學(xué)癌癥中心 http://www.upmccancercenters.com2009年 3月,目前絕大多數(shù)癌癥研究中心使用的研究范例,主要關(guān)注癌癥治療的研究和改善致癌作用早期檢測目前在癌癥預(yù)防和風(fēng)險(xiǎn)降低方面投入的精力過少,癌癥

2、研究中心的傳統(tǒng)癌癥預(yù)防項(xiàng)目（1）,關(guān)于健康生活習(xí)慣的研究減少不健康行為的策略戒煙，運(yùn)動(dòng)，加強(qiáng)營養(yǎng)，降低卡路里關(guān)于致癌的作用的分子研究（基因-環(huán)境的相互作用）導(dǎo)致癌癥風(fēng)險(xiǎn)的基因的辨認(rèn)環(huán)境致癌因素的辨認(rèn),癌癥研究中心的傳統(tǒng)癌癥預(yù)防項(xiàng)目（2）,在人群中篩查高治病基因 針對個(gè)人的癌癥基因風(fēng)險(xiǎn)咨詢致力于研發(fā)更新、更敏感并且更有針對性的生物標(biāo)記，從而能更早的發(fā)現(xiàn)癌癥在人群中對某些特定的癌癥進(jìn)行早期篩查,預(yù)防措施的采取對各種疾病帶來很大

3、影響,19和20世紀(jì)最偉大的公共衛(wèi)生進(jìn)步就是對流行疾病的預(yù)防對心臟疾病領(lǐng)域最大的影響是廣泛使用他汀類藥物降低風(fēng)險(xiǎn)安全帶和頭盔的使用大大減少了外傷預(yù)防和風(fēng)險(xiǎn)降低手段也必然會(huì)在一定程度上降低癌癥負(fù)擔(dān),心臟病可以作為成功干預(yù)的范例,在過去的30年中，心臟病患者的 數(shù)量大大減少了其中50%的數(shù)量上的減少都要?dú)w功 于藥物預(yù)防措施的采用通過膽降膽固醇和降壓藥來進(jìn)行的 藥物預(yù)防已經(jīng)被用來預(yù)防動(dòng)

4、脈粥樣 硬化,UPCI（美國匹茲堡大學(xué)癌癥研究所）和 UPMC（美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)療中心）的癌癥中心：對癌癥連續(xù)統(tǒng)進(jìn)行整合以提高病人的看護(hù)[資料來源：賓夕法尼亞州癌癥綜合控制計(jì)劃，2003 12月],傳染病學(xué)描述的癌癥預(yù)防的四個(gè)水平,原始或社會(huì)的預(yù)防 -避免社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、和文化中出現(xiàn)和建立能促進(jìn)疾病風(fēng)險(xiǎn)提高的生存方式初級預(yù)防 -控制疾病的成因及存在風(fēng)險(xiǎn)的因素 ● 通過使用避孕套，

5、更換針頭，和注射疫苗阻止愛滋病毒，乙型肝 炎病毒和人乳頭狀瘤病毒的傳播第二級預(yù)防（從疾病的爆發(fā)到常規(guī)的診斷） -發(fā)展安全準(zhǔn)確的檢測方法（在疾病初始能治愈的階段），預(yù)防藥物的發(fā)展，疫苗第三級預(yù)防 -當(dāng)癌癥被診斷出時(shí)降低發(fā)病率和死亡率 ●追蹤第二期癌癥的早期檢測 修改自《基礎(chǔ)傳染病學(xué)》R. Beaglehole, et al, 19

6、93,遺傳性基因缺陷不能解釋所有的癌癥患病可能性,患乳腺癌的女性10個(gè)中少于1個(gè)是帶有基因缺陷的 --國家癌癥研究所,癌癥研究中心能發(fā)展更有效的癌癥預(yù)防策略（1）,研究環(huán)境中致病因素 -對地理區(qū)域內(nèi)可能暴露在已知致病因素和其對健康的影響進(jìn)行評估 -進(jìn)行基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)，以確定暴露于致病因素中與癌癥發(fā)生之間的關(guān)系和作用機(jī)制 -開發(fā)出能識別較高患病可能人群的生物標(biāo)記研究降低或消除環(huán)境中致病因素的

7、策略● 確定能阻斷環(huán)境中致癌物質(zhì)的致癌作用的有效的方法 -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展輻射防護(hù)物質(zhì) -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展能清除輻射的物質(zhì)以防止DNA的損害，發(fā)現(xiàn)和發(fā)展提高DNA修復(fù)的方法,癌癥研究中心能發(fā)展更有效的癌癥預(yù)防策略（2）,●尋找能改變那些已知的能提高患病可能的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、和文化的生存方式的有效的方法●提供現(xiàn)代化、以癌癥中心為基礎(chǔ)、跨學(xué)科的方法，去識別可控制或避免的與環(huán)境中癌癥相關(guān)因素，以及降低患病危險(xiǎn)的方法●發(fā)展和實(shí)施

8、干預(yù)，以告知、教育和改變個(gè)人及群體中增加患病可能的行為,癌癥研究中心能發(fā)展更有效的癌癥預(yù)防策略（3）,●發(fā)展有效的干預(yù)手段以防止癌癥的發(fā)生 -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展適合癌癥患病率增加的個(gè)人化學(xué)預(yù)防劑 -研究功能性的食物 -發(fā)現(xiàn)和發(fā)展預(yù)防類的疫苗●發(fā)展和實(shí)施改進(jìn)了的早期檢測 -發(fā)展用于篩查和早期檢測的改良、方便的生物標(biāo)記,美國匹茲堡大學(xué)癌癥中心的癌癥預(yù)防,●環(huán)境腫瘤學(xué)的中心 ●生物化學(xué)預(yù)防計(jì)劃 ●暴露于致病因素、增加

9、了的患病風(fēng)險(xiǎn)和早期癌癥的生物標(biāo)記,什么是“環(huán)境腫瘤學(xué)”？,●臨床腫瘤學(xué)檢測和治療疾病●“環(huán)境腫瘤學(xué)”致力于疾病成因的識別，以預(yù)報(bào)和防止癌癥的發(fā)生 -識別，發(fā)展，和測量生物標(biāo)記 的現(xiàn)實(shí)度和感受性 -識別易感性的表現(xiàn) -發(fā)展和執(zhí)行干預(yù)以降低暴露于致病因素和易感病人的患病風(fēng)險(xiǎn),環(huán)境腫瘤中心（CEO）,●致力于環(huán)境致病因素，暴露與其中，對健康影響的研究和社會(huì)教育 -提供現(xiàn)代、以醫(yī)學(xué)中心為基礎(chǔ)、跨學(xué)科的方法，

10、以識別可控或可避免的癌癥相關(guān)的環(huán)境因素 -發(fā)展和促進(jìn)環(huán)境政策的關(guān)鍵變化以減少致病因子 -設(shè)計(jì)并實(shí)施干預(yù)以告知、教育并改變個(gè)人和群體的行為，或者對可能降低易感個(gè)體患癌癥率的情況進(jìn)行干預(yù),2004年7月于美國匹茲堡大學(xué)成立,環(huán)境腫瘤學(xué)的四個(gè)部門,環(huán)境腫瘤中心強(qiáng)調(diào)的領(lǐng)域,●基礎(chǔ)研究 -提供環(huán)境致癌物質(zhì)，基因-環(huán)境相互作用，和環(huán)境致癌因素的生物標(biāo)記的科學(xué)證據(jù)●分子的，環(huán)境的，和臨床的流行病學(xué) -進(jìn)行社會(huì)和臨床研究以識別

11、倚賴暴露于環(huán)境中的疾病的模式和發(fā)展趨勢●易感個(gè)體的基于流行病學(xué)證據(jù)的預(yù)防干擾 -行為習(xí)慣的改變 -生物化學(xué)干預(yù)●環(huán)境的評估、檢測和控制 -制定公共協(xié)議以檢測和控制醫(yī)院和社區(qū)的污染物質(zhì)●群體，職業(yè)教育，和公共政策 -宣傳環(huán)境和癌癥之間的聯(lián)系，制定政策以降低個(gè)人和群體患癌癥的可能性,證據(jù)支持暴露于環(huán)境是癌癥發(fā)生原因之一,●實(shí)驗(yàn)●流行病學(xué)●案例控制研究●癌癥發(fā)生率趨勢,環(huán)境中已知的人類致癌物質(zhì),●丙烯晴

12、 ●環(huán)磷酰胺●黃曲霉毒素 ●乙烯雌酚●4-氨基聯(lián)苯●砷 ●皮革和木材粉塵●苯 ●芥末氣體●聯(lián)苯胺 ●氯丁橡膠●鈹

13、 ●含鎳復(fù)合物●B-萘胺 ●亞硝胺●氯甲醚 ●放射物質(zhì)（電離輻射，紫外線，高周波）●含鉻化合物 ●煙草氣體●煤焦油（芳香烴） ●氯乙烯,,,,,易患乳腺癌的職業(yè),●溶劑工人●化學(xué)家●護(hù)士和內(nèi)科醫(yī)師●牙醫(yī)●油漆工人●理發(fā)師,,,暴露致癌可能性的評估和預(yù)防 兒科頭部CT掃

14、描-2008,●暴露 -兒科CT掃描是急救室工具的選擇之一 -急救室的醫(yī)師并不清楚在CT中輻射暴露的程度 -兒科CT掃描一次相當(dāng)于胸部照射X-射線200-6000的輻射量●2008年3月26號國內(nèi)專家在美國愛滋堡大學(xué)癌癥中心舉行了研討會(huì)●白皮書起草對急救室治療中的風(fēng)險(xiǎn)，好處，和更好的選擇進(jìn)行了描述，并建議減少暴露于輻射中以降低癌癥患病的風(fēng)險(xiǎn),長時(shí)間使用手機(jī)和腦瘤的致癌風(fēng)險(xiǎn)只有提示性但并不確定的數(shù)據(jù),●案例控制研究（Har

15、dell et al Int. J of Oncology. 28:509-518, 2006） -聽神經(jīng)瘤：OR=2.9 (CI 2.0-4.3; 模擬手機(jī)), OR=1.5 (CI1.1-2.1; 數(shù)字手機(jī)); OR=1.5-fold (CI 1.04-2.0, 無線手機(jī)） -聽神經(jīng)瘤 > 15 years: OR=3.8 (CI 1.4-10; 模擬手機(jī)）●關(guān)于已發(fā)表的11個(gè)案例控制研究> 10 years

16、 使用無線電話(Hardell et al. Occ Env Med. 64:626-632, 2007） -聽神經(jīng)瘤增加（統(tǒng)計(jì)上有重要意義的4個(gè)例子） -神經(jīng)膠質(zhì)瘤（所有都給出了可能比例的增加，統(tǒng)計(jì)上有重要意義的4個(gè)例子） -統(tǒng)合分析●聽神經(jīng)瘤（同側(cè)的）OR=2.4(CI 1.1- 5.3)●神經(jīng)膠質(zhì)瘤（同側(cè)的）OR 2.0 (CI 1.2-3.4)●統(tǒng)合分析 (Hardell et al. Int J of Onc

17、ology, 32:1097-1103, 2008) -6例神經(jīng)膠質(zhì)瘤：潛伏期≥10年，4例同側(cè) OR=2.0 (CI 1.2-3.4) -4例聽神經(jīng)瘤：潛伏期≥10年，同側(cè) OR=2.4 (CI 1.1-5.3)●統(tǒng)合分析 (Kan et al. J Neurooncol 86:71-78, 2008, UTAH study) -5例對照實(shí)驗(yàn)，使用手機(jī)≥10年：腦瘤 OR=1.25 (CI 1.01-1.54)●對講機(jī)

18、 （2008年更新）●神經(jīng)膠質(zhì)瘤，同側(cè)OR=1.39 (CI 1.01-1.92); 北歐人研究 (Lahkola et al, 2007),兒童對手機(jī)輻射的吸收更加深入大腦,基于年齡的手機(jī)電磁輻射吸收情況的評估（GSM頻率900Mhz）（右邊，顏色刻度顯示了特定的吸收比例W/kg）Gandhi, O.P.G. Lazzi, and C.M. Furse, 手機(jī)為835和1900MHz時(shí)人類頭和頸對電磁輻射的吸收。IEEE 報(bào)導(dǎo)在微

19、波理論和技術(shù), 1996. 44(10): p. 1884-1897,假設(shè)：如果長期使用手機(jī)能夠增加患大腦腫瘤的可能性，那么大腦腫瘤的發(fā)生率就應(yīng)該升高，特別是在兒童和年輕人,SLER記錄的特定年齡段神經(jīng)膠質(zhì)瘤的發(fā)生率，年齡在0-39之間,,暴露于致病因子中患病可能性的評估和手機(jī)的預(yù)防措施，正在進(jìn)行,●2008年7月：Ronald Herberman，在與UPCI和包括流行病學(xué)家、神經(jīng)外科學(xué)家在內(nèi)的國際專家進(jìn)行商討后，撰寫了一份電子郵件

20、建議謹(jǐn)慎安全的使用手機(jī)，并呼吁進(jìn)行更多的研究以確定手機(jī)使用的危害性。●媒體知道了這封預(yù)警郵件，消息傳遍了傳球，雖然消息大體正確，但有一些不準(zhǔn)確的地方 -別的國家發(fā)出了預(yù)警（法國，印度，以色列，加拿大）●2008年10月：Ronald Herberman 被要求在國會(huì)前證實(shí)使用手機(jī)存在風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)性，他的預(yù)警勸告的合理性，和更多研究需要進(jìn)行●2008年10月：特定年齡腦腫瘤的數(shù)據(jù)分析顯示神經(jīng)膠質(zhì)瘤的比例的升高，特別是在被允許出版的

21、年輕人的手稿中體現(xiàn)●2009年9月（？？）計(jì)劃由UPCI領(lǐng)導(dǎo)、國會(huì)發(fā)起的手機(jī)工廠和潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展●計(jì)劃形成對造成DNA損害的輻射射頻的更高評估能力，并且確定潛在的機(jī)制。,確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)和和減災(zāi)策略的一些例子,兒科CT掃描促進(jìn)公眾意識到兒童頭部CT掃描受到的輻射相當(dāng)于胸部X光輻射的200到6000倍 - 2008年春，國家培訓(xùn)中心在匹茲堡大學(xué)成立，建議急診室使用CT掃描的白皮書 正在制定手機(jī)和腦瘤回顧

22、文獻(xiàn)資料，并提請大家注意多分份報(bào)告都涉及長期使用手機(jī)使神經(jīng)膠質(zhì)瘤和聽神經(jīng)瘤的發(fā)病率增加的現(xiàn)象向UPCI和UPMC癌癥研究中心的教職員工宣傳使用預(yù)防備忘錄在國會(huì)聽證會(huì)上提供證據(jù)，要求必需的研究以確保手機(jī)使用的安全性Allegheny縣的被動(dòng)吸煙 –在公共建筑包括酒吧和餐廳推進(jìn)禁煙令高層領(lǐng)導(dǎo)向Allegheny縣的政治領(lǐng)導(dǎo)人提供證明UPMC和匹茲堡大學(xué)在2007成為無煙區(qū)Allegheny縣在2007通過了在餐廳和酒吧的禁煙令，

23、使得絕大比例的利潤主要來自食物巴拿馬地區(qū)在2008年通過了全州范圍內(nèi)的禁煙令床上用品和電腦中的阻燃劑- 促進(jìn)國內(nèi)和國際意識到化學(xué)阻燃劑需求的缺乏并意識到其毒性 - 在國內(nèi)和世界范圍內(nèi)封鎖化學(xué)阻燃劑的流通途徑,環(huán)境仿雌激素的生物效應(yīng),評估對雌激素依賴的乳腺癌細(xì)胞株的生長的效應(yīng)通過雌激素篩選實(shí)驗(yàn)確認(rèn)一種表現(xiàn)出競爭受體結(jié)合和影響細(xì)胞生長的雌激素,,溴代脫氧尿嘧啶定量分析，黑點(diǎn)表示大量的DNA合成

24、 Talal El-Hefnawy,雌激素污染物誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞增生,異生物（實(shí)驗(yàn)試劑）可以去除一些雌激素污染物 **一個(gè)間接分析，測量作用于MCF7乳腺癌和A549肺癌細(xì)胞的效果 - Talal El-Hefnawy,生化預(yù)防項(xiàng)目匹茲堡大學(xué)癌癥研究中心,正在進(jìn)行中的臨床前癌癥預(yù)防研究（1）,大蒜來源的有機(jī)硫復(fù)合物預(yù)防癌癥 - 前列腺癌（Singh）- 煙草致癌物誘發(fā)的肺癌（Singh）十字花

25、科蔬菜來源的異硫氰酸鹽（isothiocyanates）預(yù)防癌癥 - 前列腺癌(Singh, Dhir, Nelson)乳腺癌(Singh and Vogel)胰腺癌(Srivastava)頭頸部腫瘤(Grandis and Singh) 膀胱癌(Singh)黑素瘤(Brown and Singh)抑制血管生成白藜蘆醇 （紅葡萄酒）和 他汀類藥物(Li)異硫氰酸鹽 和有機(jī)硫(Singh),正在進(jìn)行中的

26、臨床前癌癥預(yù)防研究(2),非類固醇抗炎藥（NSAIDs）預(yù)防結(jié)腸癌(Zhang)傳統(tǒng)的Ayurvedic治療法預(yù)防癌癥(Singh)疫苗和其他免疫途徑預(yù)防癌癥(Finn, Gorelik)小分子與生物制劑聯(lián)合預(yù)防癌癥(Gorelik, Li),大蒜來源的三硫化二烯丙基（DATS）對PC-3異種移植瘤的生長抑制,A,C,B,每周三次口服DATS（5 umol）學(xué)生t-檢驗(yàn) *P < 0.05Shivendra

27、Singh,白藜蘆醇 是一種天然來源的化學(xué)防癌劑,天然來源:葡萄(50-100 ?g/g)紅葡萄酒(1-3 mg/L)花生中藥蓼虎杖,Phytoalexin ResveratrolShivendra Singh,白藜蘆醇 預(yù)防實(shí)驗(yàn)癌癥,誘變劑DMBA誘導(dǎo)的皮膚癌模型。0，1，5，10和25 umol RSVL（白藜蘆醇 ）和5 umol TPA,Copied from Jang et al, Science, 1997S

28、hivendra Singh,藥療阻止癌變前惡化或0期病變,匹茲堡大學(xué)癌癥研究中心研究NSABP（腸癌外科輔助治療研究組）息肉預(yù)防實(shí)驗(yàn)利用細(xì)胞內(nèi)標(biāo)記評估環(huán)氧化酶作為化學(xué)防癌劑的功效 - 針對導(dǎo)管上皮的串行評價(jià)NSABP STAR對比檢測腫瘤MUC1疫苗對結(jié)腸息肉的預(yù)防作用,在環(huán)氧化酶2抑制物Celecoxib預(yù)防乳腺癌的研究中評估生物標(biāo)記,細(xì)胞學(xué)的改變生物標(biāo)記 環(huán)氧化酶2，芳香化酶和雌二醇的改變分?jǐn)?shù)突變指數(shù)（在20個(gè)預(yù)選

29、基因中，突變的標(biāo)記數(shù)與所有標(biāo)記數(shù)的比值）的改變,惡化大腸腺癌的個(gè)體MUC1-聚ICLC（Hiltonol)疫苗Robert Schoen & Olivera Finn,基本原理,腺瘤的防癌藥療是公認(rèn)的重點(diǎn)——乙酰水楊酸，環(huán)氧化酶2，維生素免疫療法 無毒 高特異性改善提高自然免疫監(jiān)視->防止發(fā)展為惡性疾病在腫瘤抑制免疫反應(yīng)之前疫苗可能更有效,薈萃分析：控制與報(bào)告中心的腫瘤Muc1免疫療法,32個(gè)研究，527個(gè)

30、病例毒性輕微——流感樣癥狀，注射位點(diǎn)反應(yīng)體液免疫應(yīng)答反應(yīng) 59%，細(xì)胞免疫– 44%臨床反應(yīng)10-14%,Nagorsen, Clin CA Res 2006;12:3064,為什么要研究高級腺瘤?,可作為大腸癌篩查的靶繼發(fā)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)高通過q3yr監(jiān)視，發(fā)現(xiàn)腺瘤復(fù)發(fā)率高擁有完整的免疫系統(tǒng)腫瘤基因Muc1的表達(dá)增加疫苗研制的首選,目標(biāo),評估對腫瘤MUC1-聚ICLC的免疫反應(yīng),初級目標(biāo),次級目標(biāo),監(jiān)測腫瘤MUC1的同型抗原

31、: IgG, IgM監(jiān)測不良反應(yīng)為什么要研究高級腺瘤,以血清和組織為基礎(chǔ)的生物標(biāo)記的發(fā)現(xiàn) - 需要,以血清和組織為基礎(chǔ)的生物標(biāo)記的發(fā)現(xiàn) - 需要利用生物標(biāo)本，鑒定和識別實(shí)驗(yàn)組和作為對照的健康組的蛋白質(zhì)模式的不同鑒定和識別可以區(qū)分實(shí)驗(yàn)組和健康的對照組的激素和其他代謝物比較/差異基因組學(xué)利用生物標(biāo)本，鑒定和識別用以區(qū)分實(shí)驗(yàn)組和健康對照組的DNA，核DNA和蛋白質(zhì)甲基化模式的改變應(yīng)用：對接觸生物標(biāo)記的鑒定包括:表明中毒接觸

32、的細(xì)胞指征與改變的基因表達(dá)關(guān)聯(lián)的表觀遺傳學(xué)改變激素代謝產(chǎn)物和癌癥的風(fēng)險(xiǎn),匹茲堡大學(xué)癌癥研究中心的生物標(biāo)記發(fā)現(xiàn),利用取自健康個(gè)體和癌癥患者的高質(zhì)量標(biāo)本建立組織和血清庫支持生物信息學(xué)對組織的注釋和高度復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析發(fā)展和支持用于樣品分析的整合癌癥生物標(biāo)記的核心 基因組分析的平臺包括基于芯片的陣列技術(shù)和多基因 分型技術(shù)； 高通量的蛋白質(zhì)組學(xué)分析的平臺； 全面的代謝組學(xué)分析的平臺.,卵巢癌中的血清和尿

33、,血清 4 生物標(biāo)記 SN（靈敏度）= 90% SP（特異性）= 98%尿 3 生物標(biāo)記 SN（靈敏度）= 100% SP（特異性）= 100%,Anna Lokshin,子宮內(nèi)膜癌分類的ROC曲線,靈敏度=98% 特異性=