肺間質(zhì)炎病的診斷進(jìn)展

1、肺間質(zhì)疾病的診治及進(jìn)展,交大一院呼吸科陳明偉,概 念,彌漫性肺間質(zhì)性疾?。↖LD）是以彌漫性肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化為病理基本病變，以活動性呼吸困難、X線胸片彌漫性浸潤陰影、限制性通氣障礙、彌散（DLCO）功能降低和低氧血癥為臨床表現(xiàn)的不同種類疾病群構(gòu)成的臨床病理實體的總稱。,病變不僅累及肺泡壁也可以波及細(xì)支氣管領(lǐng)域，由于細(xì)支氣管領(lǐng)域和肺泡壁纖維化使肺的順應(yīng)性降低導(dǎo)致肺容量的減少和限制性的通氣障礙，細(xì)支氣管的炎變以及肺小血管的閉塞引起血

2、流比例失調(diào)的彌散能力的降低，最終發(fā)生低氧血癥及呼吸衰竭。,臨床特點,活動后呼吸困難胸片呈現(xiàn)雙肺彌漫性陰影肺功能：限制性通氣功能障礙 彌散功能減低 肺泡－動脈血氧分壓差P(A-a)O2增大組織學(xué)：纖維化、炎性改變，肉芽腫、血管病變,病因及分類,原因明確的肺間質(zhì)性疾病有： 無機(jī)塵肺、矽肺、石棉肺、鋁塵肺、煤塵肺、慢性鈹肺、硬質(zhì)

3、合金塵肺、有機(jī)粉塵、外源性過敏性肺泡炎、藥物、藥物性肺炎、毒物、百草枯肺、放射線、放射線肺炎、微生物感染、播散性肺結(jié)核、真菌肺為、病毒性肺炎、卡氏肺囊蟲病、肺水腫、癌性淋巴管炎。,原因未明的肺間質(zhì)性疾病有： 特發(fā)性肺纖維化癥（又名隱原性致纖維肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎）、結(jié)節(jié)病、肺嗜酸細(xì)胞肉芽腫病、膠原性肺病有Goodpasture綜合癥、物發(fā)性含鐵血黃素沉著癥、Wegener肉芽腫、Churg-strass綜合癥、血管性免疫母

4、細(xì)胞性淋巴瘤病、硬化結(jié)節(jié)癥、神經(jīng)纖維瘤、肺靜脈閉塞癥、強(qiáng)直性脊柱炎、淀粉樣變、慢性嗜酸細(xì)胞性肺炎、肺淋巴管肌瘤癥、閉塞性細(xì)支氣管淡并機(jī)化肺炎、肺泡蛋白癥、組織細(xì)胞病X（HX）、ARDS等。,按間質(zhì)性肺炎疾病的病理生理學(xué)發(fā)展以及臨床發(fā)病進(jìn)展特點分為：,1、塵肺（矽肺、石棉肺等）2、肉芽腫性間質(zhì)性肺病（結(jié)節(jié)病、慢性鈹肺、過敏性肺泡炎、肺嗜酸細(xì)胞肉芽腫、閉塞性細(xì)支氣管炎并機(jī)化肺炎等）。 3、彌漫性致纖維化間質(zhì)性肺病,從臨床角度按病因分類：

5、,特發(fā)性肺纖維化膠原血管/結(jié)締組織病和肺-腎綜合征肉芽腫性疾病吸入性疾病遺傳性疾病特殊病因,原因未明類ILD占所有慢性ILD病例的2/3。美國估計每年約有5～10人/10萬人口的患病率，一年約有10000以上患者住院。其中以特發(fā)性肺纖維化、結(jié)節(jié)病和膠原血管疾病肺部表現(xiàn)為最常見。組織細(xì)胞增多癥X、肺腎綜合征和肺血管炎、特發(fā)性含鐵血黃素沉著癥等其次。國內(nèi)對各類間質(zhì)病的患病率尚無確切的調(diào)查。,發(fā)病機(jī)制,病因尚未完全明確。細(xì)胞因子介

6、導(dǎo)的細(xì)胞間的相互作用對肺泡炎和纖維化有重要作用。發(fā)?。?肺泡炎開始 纖維化終結(jié),,肺泡上皮損傷 血液蛋白成分漏出 肺泡炎血管內(nèi)皮損傷炎癥細(xì)胞 肺內(nèi)聚集 釋放炎性介質(zhì)免疫效應(yīng)細(xì)胞 成纖維細(xì)胞活化、增

7、殖 肺組織纖維化 產(chǎn)生膠原 細(xì)胞外基質(zhì),,,,,,,,,,,,間質(zhì)性肺病的臨床表現(xiàn),一、癥狀進(jìn)行性呼吸困難：咳嗽 干咳胸痛其它：發(fā)熱、乏力、食欲不振、消瘦 關(guān)節(jié)疼痛、咯血,二、體征：呼吸急促發(fā)紺杵狀指雙肺底吸氣相Velcro羅音,間質(zhì)性肺病的診斷技術(shù)及其評價,胸部X線檢查,早期無異常發(fā)現(xiàn)（有

8、作者認(rèn)為可達(dá)5%)）或呈磨玻璃樣。雙肺彌漫性細(xì)結(jié)節(jié)樣或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣，間質(zhì)紋理增多。嚴(yán)重者呈網(wǎng)狀或如蜂窩狀改變。,ILD為彌漫性陰影，系指兩肺廣泛分布的異常陰影?；究煞譃椴ド⑿越Y(jié)節(jié)影、斑狀影、多發(fā)環(huán)形影、異常線狀影等?，F(xiàn)將上述四類異常陰影主要疾病列表供參考。,ILD的四類異常陰影播散型結(jié)節(jié)影 多發(fā)性環(huán)型影 異常線狀影 斑狀影過敏性肺泡炎 特發(fā)性致纖維 間質(zhì)性肺水腫 Wegener肉芽腫特發(fā)性致纖維 化肺

9、泡炎 肺嗜酸性肉芽腫肺泡炎 癌性淋巴管炎 肺泡蛋白癥膠原病性肺病 膠原病性肺病 塵肺 過敏性肺泡炎藥物性肺病 藥物性肺病 肺結(jié)節(jié)病 BOOP塵 肺 過敏性肺泡

10、炎 肺泡蛋白癥 塵肺肺結(jié)節(jié)病 肺淋巴管肌瘤 彌漫性泛細(xì)支 肺結(jié)節(jié)病肺嗜酸性肉芽腫 氣管炎 間質(zhì)性肺水腫病毒性肺炎 ARDS ARDS,,,,卡氏肺囊蟲病  真菌性肺感染閉塞性肺感染 并機(jī)化肺炎（

11、BOOP） Good pasture綜合癥 淀粉樣變,,,(二)CT檢查： CT檢查較X線檢查的密度分辨率高10至20倍。無常規(guī)X線胸片前后結(jié)構(gòu)重疊的缺點，對肺內(nèi)小病灶、隱蔽部位或一些早期病變的發(fā)現(xiàn)有高敏感性、特異性和準(zhǔn)確性，同時對一些細(xì)微結(jié)構(gòu)也能清楚顯示。,(三)高分辨薄層掃描(HRCT) 高分辨CT采用薄層掃描、小視野重建等方法，大大的提高了圖像的空間分辨率。作為常規(guī)CT檢查的補(bǔ)充，對

12、顯示正常或異常的細(xì)微結(jié)構(gòu)和病灶的細(xì)節(jié)較常規(guī)CT有明顯優(yōu)勢。 HRCT對肺間質(zhì)疾病的診斷有重要價值。,彌漫性肺疾病常常是多種病變性質(zhì)共存，穿刺取材在明顯的肺纖維化區(qū)域，對診斷的意義不大。在肺內(nèi)有結(jié)節(jié)或毛玻璃樣滲出的區(qū)域取材，對診斷幫助較大。,(四)CT引導(dǎo)下的經(jīng)皮肺穿刺活檢：,肺功能檢查,ILD最為顯著的肺功能變化是通氣功能的異常和氣體交換功能的降低。通氣功能是以限制性通氣障礙為主，肺活量減少，殘氣量隨病情進(jìn)展而減少，隨之肺總?cè)萘恳矞p

13、少。氣體交換功能障礙在ILD的早期可出現(xiàn)，如彌散功能（DLCO）早期即有降低表現(xiàn)。,肺功能檢查能否判斷激素或免疫抑制劑治療ILD的療效，現(xiàn)尚有不同的看法，認(rèn)為僅以肺功能的變化評價其療效是不夠的。唯一能判定短期療效的指標(biāo)為呼吸頻率及PaO2的改善而其它肺功能檢查幫助不大。,支氣管肺泡灌洗技術(shù)（BALF）,灌洗液中細(xì)胞種類變化在ILD有診斷意義。 用標(biāo)記T細(xì)胞亞群或T細(xì)胞、Ｂ細(xì)胞的活化程度解釋ＩLD的活動性預(yù)后，但目前尚無定論。,肺活檢

14、及病理學(xué)診斷,通過經(jīng)皮肺活檢、經(jīng)支氣管肺活檢、胸腔鏡肺活檢或開胸肺活檢進(jìn)行病理學(xué)診斷，是ILD診斷的重要方法之一。ILD病理組織學(xué)可呈肺泡炎、血管炎、肉芽腫、組織細(xì)胞或類淋巴細(xì)胞增殖。 UIP被認(rèn)為是IPF主要病理改變，由于炎 癥、纖維化、蜂窩樣損害和正常區(qū)域和病變分布的不均一性，故對標(biāo)本取材的代表性、技術(shù)性很強(qiáng)。,間質(zhì)性肺病的治療及其評價,糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑,目前IPF的治療仍以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑藥物為主

15、。激素能夠抑制炎癥及免疫過程，對肺泡炎為主要病變的IPF患者可能有效，但在廣泛間質(zhì)纖維化期則失去作用。 專家們在分析了現(xiàn)有的臨床資料后達(dá)成以下共識：①現(xiàn)有的治療措施對IPF患者肺功能及生存期的改善作用有限或無作用。②當(dāng)今用于治療IPF的藥物大多存在有嚴(yán)重的副作用。③目前對IPF尚無有效的治療方法。因此，IPF的治療仍然是臨床醫(yī)師面臨的一個嚴(yán)峻的課題。,秋水仙堿,被認(rèn)為是治療肺纖化的有效藥物之一，但副作用較大。在大鼠肺纖化模型

16、中，秋水仙堿可使多種酶的改變回到正常水平，包括膠原酶、賴氨酸氧化酶和肺氨酸羥化酶，從而使膠原合成趨于正常，膠原Ⅰ和膠原Ⅲ的比例也接近正常。 秋水仙堿的劑量為0.6g/d，耐受性良好，可長期服用。,細(xì)胞因子抑制劑,白介素-1(IL-1)抑制單核巨噬細(xì)胞是IL-1的主要產(chǎn)生細(xì)胞，在肺纖維化的發(fā)病過程中，IL-1既可介導(dǎo)肺泡炎期的損傷，又可促進(jìn)間質(zhì)損傷修復(fù)乃至過度修復(fù)引起間質(zhì)纖維化。在小鼠肺纖維化模型中，TNF-α抗體幾乎完全阻

17、斷了羥脯氨酸的增加，防止了光鏡下所見的彌漫性肺泡損傷。重組的人的可溶性TNF-α受體也有一定療效，甚至對已形成的纖維化也能改善。,轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)抑制劑在多種纖維增生性疾病中，TGF-β表現(xiàn)出共同的促纖維化作用。肺臟是富含TGF-β的器官之一，并且TGF-β產(chǎn)生的部位和肺中異常細(xì)胞外間質(zhì)的沉積部位一致。在動物模型的研究中，也取得了相似的結(jié)果。,抗氧化劑,在肺纖維化中，毒性氧產(chǎn)物生成增多。博萊霉素所致的肺損傷機(jī)制包括了毒性氧

18、產(chǎn)物的作用，高氧可加重博萊霉素所致的肺纖維化，并進(jìn)一步損傷肺上皮細(xì)胞，延緩修復(fù)。谷胱甘肽是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑，,N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)是一種還原劑，IPF患者口服、靜脈注射N-乙酰半胱氨酸能使支氣管肺泡灌洗液和ELF中谷胱甘肽明顯增高。新近報道IPF患者霧化吸入谷胱甘肽可暫時提高它在BAF中的含量，同時減少AM釋放的超氧陰離子。,抗粘附分子抗體,肺中的白細(xì)胞通過分泌致纖維化因子而參與了肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展

19、，而巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及中性粒細(xì)胞的趨化和活化受許多表面蛋白質(zhì)如粘附分子的調(diào)節(jié)。CD11/CD18家族作為白細(xì)胞整合素參與了許多免疫炎癥反應(yīng)，它們在肺纖維化的發(fā)病機(jī)制中可能有重要作用。,抗CD11單克隆抗體治療小鼠肺纖維化，發(fā)現(xiàn)膠原沉積減輕，纖維性肺泡炎和淋巴細(xì)胞浸潤及血小板微栓塞也明顯減輕，機(jī)制可能是通過改變白細(xì)胞的移行或活化狀態(tài)而減輕細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少膠原的過多產(chǎn)生。在正常小鼠，抗CD11抗體也能減少間質(zhì)淋巴細(xì)

20、胞數(shù)量及膠原含量，提示這是治療肺纖維化的一條新途徑。,其他,γ-干擾素(IFN-γ)被認(rèn)為是一種抗纖維的細(xì)胞因子，它能夠減少成纖維細(xì)胞的膠原合成，延緩傷口愈合。在體外實驗中可明顯抑制肺纖維化患者的LFb的增殖和膠原合成。 研究表明IFN-γ降低Ⅰ型膠原mRNA水平，與膠原合成減少是平行的。在大鼠肺纖維化模型中，IFN-γ可明顯抑制纖維化的進(jìn)展。,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)是近年來研究較多的一類藥物，培養(yǎng)的LFb中加入Ca

21、ptopril后增殖率降低，并且在成纖維細(xì)胞生長因子刺激生長的LFb中更加顯著，但同是ACEI的Lisinopril卻無此作用，因此推測Captopril的抗纖維化作用是因為它有一個巰基。,肺移植是肺纖維化終末期的患者的治療方法之一，近年來免疫抑制劑的研究進(jìn)展為器官移植創(chuàng)造了條件。,特發(fā)性肺(間質(zhì)) 纖維化診斷和治療指南,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會,概念,特發(fā)性肺纖維化( IPF) 是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎(UIP) 為特征性病理改

22、變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化。,臨床表現(xiàn),中年多見，男∶女＝2∶1，兒童罕見。起病隱襲，主要表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難，活動后明顯。少有肺外器官受累，可出現(xiàn)全身癥狀，如疲倦、關(guān)節(jié)痛及體重下降等，發(fā)熱少見。50 %左右出現(xiàn)杵狀指(趾) ，多數(shù)患者雙肺下部可聞及velcro啰音。晚期出現(xiàn)發(fā)紺，偶可發(fā)生肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全等。,二、X 線胸片(高千伏攝片)1. 常表現(xiàn)

23、為網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影伴肺容積減小。隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)直徑多在3～15mm 大小的多發(fā)性囊狀透光影(蜂窩肺) 。2. 病變分布：多為雙側(cè)彌漫性，相對對稱，單側(cè)分布少見。病變多分布于基底部、周邊部或胸膜下區(qū)。3. 少數(shù)出現(xiàn)癥狀時，胸片可無異常改變。,三、高分辨CT(HRCT)1. 有助于評估肺周邊部、膈肌部、縱隔和支氣管- 血管束周圍的異常改變，對IPF 的診斷有重要價值。2. 可見次小葉細(xì)微結(jié)構(gòu)改變，如線狀、網(wǎng)狀、磨玻璃狀陰影。

24、3. 病變多見于中下肺野周邊部，表現(xiàn)為網(wǎng)狀和蜂窩肺，亦可見新月型影、胸膜下線狀影和極少量磨玻璃影。嚴(yán)重區(qū)域有牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張，或胸膜下蜂窩肺樣改變。,四、肺功能檢查1. 典型改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K，表現(xiàn)為肺總量( TLC) 、功能殘氣量(FRC) 和殘氣量(RV) 下降。一秒鐘用力呼氣容積/ 用力肺活量(FEV1/ FVC) 正常或增加。2. 一氧化碳彌散(DLCO) 降低，即在通氣功能和肺容積正常時,DLCO 也可降低

25、。3. 通氣/ 血流比例失調(diào)，PaO2 、PaCO2 下降,肺泡- 動脈血氧分壓差[ P(A - a) O2 ]增大。,五、支氣管肺泡灌洗液(BAL F) 檢查1. 意義在于排除其他肺疾病(如腫瘤、感染、嗜酸粒細(xì)胞肺炎、外源性過敏性肺泡炎、結(jié)節(jié)病和肺泡蛋白沉積癥等) 。但對診斷IPF價值有限。2. IPF 患者的BAL F 中中性粒細(xì)胞( PMN) 數(shù)增加，占細(xì)胞總數(shù)5 %以上，晚期部分患者同時出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增加。,六、血液檢查

26、1. IPF 的血液檢查結(jié)果缺乏特異性。2. 紅細(xì)胞沉降率增快，丙種球蛋白、乳酸脫氫酶(LDH) 水平升高。3. 抗核抗體(ANA) 和類風(fēng)濕因子(RF)等可呈弱陽性反應(yīng)。,缺乏肺活檢資料原則上不能確診IPF 。如患者免疫功能正常，且符合以下所有的主要診斷條件和至少3/ 4 的次要診斷條件，可臨床診斷IPF。,1. 主要診斷條件: ①除外已知原因的ILD，如某些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和風(fēng)濕性疾病等; ②肺功能表現(xiàn)異常，包

27、括限制性通氣功能障礙(VC減少，而FEV1/ FVC 正?；蛟黾? 和/或氣體交換障礙[ 靜態(tài)/ 運(yùn)動時P(A - a) O2 增加或DLCO 降低; ③HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃影; ④經(jīng)支氣管肺活檢( TBLB) 或BAL F 檢查不支持其他疾病的診斷。,2. 次要診斷條件: ①年齡> 50 歲;②隱匿起病或無明確原因進(jìn)行性呼吸困難; ③病程≥3 個月;④雙肺聽診可聞及吸氣性ve

28、lcro 音。,IPF 的藥物治療,迄今尚沒有一種令人滿意的治療方法。常用藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑/ 細(xì)胞毒藥物和抗纖維化制劑?？蓡为?dú)或聯(lián)合應(yīng)用。推薦方案為：糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤 。,1. 糖皮質(zhì)激素：潑尼松或其他等效劑量的糖皮質(zhì)激素，每天0. 5mg/ kg (理想體重) 口服4 周；然后每天0.25mg/ kg ,口服8 周；繼之減量至每天0. 125mg/ kg 或0. 25mg/ kg 隔天1 次口

29、服。,2. 環(huán)磷酰胺:按每天2mg/ kg 給藥。開始劑量可為每天25～50mg 口服，每7 ～ 14 天增加25mg，直至最大量150mg/ d。3. 硫唑嘌呤:按每天2～3mg/ kg 給藥。開始劑量為25～50mg/ d，之后每7～14 天增力口25mg，直至最大量150mg/ d。,1. 療程: ①治療3 個月后觀察療效，如耐受好，未出現(xiàn)并發(fā)癥和副作用繼續(xù)治療至少6 個月以上。②治療6 個月以上者，若病情惡化，應(yīng)停止治

30、療或改用、合用其他藥物；若病情穩(wěn)定或改善，應(yīng)維持原治療。多主張聯(lián)合用藥。③治療12 個月以上者若病情惡化，應(yīng)停止治療或改用、合用其他藥物治療；若病情穩(wěn)定或改善，也應(yīng)維持原有治療。④治療滿18 月以上者，繼續(xù)治療應(yīng)個體化。,2. 療效判定: (1) 反應(yīng)良好或改善:①癥狀減輕，活動能力增強(qiáng)。②X 線胸片或HRCT 異常影像減少。③肺功能表現(xiàn)TLC、VC、DLCO、PaO2 較長時間保持穩(wěn)定。,以下數(shù)據(jù)供參考: TLC 或VC

31、增加≥10 % , 或至少增加≥200ml ;DLCO 增加≥15 %或至少增加3ml ·min - 1·mmHg - 1 ;SaO2 增加> 4 %;心肺運(yùn)動試驗中PaO2 增加≥4mmHg (具有2 項或2 項以上者認(rèn)為肺生理功能改善) 。,(2) 反應(yīng)差或治療失?。?①癥狀加重，特別是呼吸困難和咳嗽。②X 線胸片或HRCT 上異常影像增多，特別是出現(xiàn)了蜂窩肺或肺動脈高壓跡象。③肺功能惡化。,以下