腎上腺皮質(zhì)激素類藥物楊總結(jié)

1、腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocortical Hormones,山西醫(yī)科大學藥理教研室　　楊彩紅,概念,腎上腺皮質(zhì)激素類藥物是指具有腎上腺皮質(zhì)激素相似或相同生物活性的藥物。,腎上腺皮質(zhì)激素的生理來源,,,,,,球狀帶15%:鹽皮質(zhì)激素: 醛固酮,束狀帶78%: 糖皮質(zhì)激素: 氫化可的松、 可的松,網(wǎng)狀帶7%: 性激素,髓質(zhì): 釋放腎上腺素,腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)A環(huán)的 C4-5 之間為一雙鍵C3 上有酮基 C20 上有一

2、個羰基,有氧或羥基,有?羥基,糖皮質(zhì)激素類的結(jié)構(gòu)特征：是在甾核C 環(huán)的 C11 上有氧或羥基，而在D環(huán)的C17上有? 羥基因其同時具有顯著的抗炎作用，又稱之為甾體類抗炎藥。鹽皮質(zhì)激素類結(jié)構(gòu)的特征：是在甾核C環(huán)的C11無氧，或雖有氧但與18位碳結(jié)合(如醛固酮)及D環(huán)的C17無?羥基。,糖皮質(zhì)激素類藥物Glucocorticoids,,一、常用藥物及分類,氫化可的松 (hydrocortisone)可的松 (cortisone) 潑

3、尼松 (prednisone，強的松)潑尼松龍 (prednisolone),曲安西龍 （triamcinolone)氟輕松 （fluocinolone)倍他米松（betamethasone)地塞米松 (dexamethasone),分類,短效（8~12h）: 氫化可的松、可的松中效（12~36h）: 強的松、潑尼松龍長效（36~54h）: 地塞米松、倍他米松外用: 氟氫可的松,二、體內(nèi)過程,脂溶性高，口服容易吸收；局部給

4、藥也可吸收。可分布于全身，以肝中含量最高90%與血漿蛋白結(jié)合，其中80%為GCs轉(zhuǎn)運蛋白主要在肝臟生物轉(zhuǎn)化 代謝物主要由尿中排泄,注：肝功能不良時，應減少劑量，且不宜選用可的松、強的松等需在肝臟進行代謝轉(zhuǎn)化的藥物，需選氫化可的松、強的松龍才能發(fā)揮作用甲亢、長期口服避孕藥時應適當增加劑量與肝藥酶誘導劑或抑制劑合用時應增減劑量,三、生理效應,生理劑量，主要影響物質(zhì)代謝糖代謝： 升高血糖蛋白質(zhì)代謝： 加速蛋白分解，抑制蛋白質(zhì)

5、合成脂肪代謝： 促進脂肪分解，重新向心分布,核酸代謝 ：誘導合成某種特殊的mRNA，轉(zhuǎn)錄出一種抑制細胞膜轉(zhuǎn)運功能的蛋白質(zhì)水和電解質(zhì)代謝：鹽皮質(zhì)激素樣作用，可保鈉排鉀；干擾鈣磷代謝對抗應激環(huán)境和惡性刺激的適應作用 允許作用,四、藥理作用,超生理劑量（大劑量）引起，表現(xiàn)為四抗及其他作用抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克其他作用：血液與造血系統(tǒng)、骨骼、退熱作用、中樞作用等,1、抗炎作用：anti-inflammatory,表現(xiàn)為：增強機體

6、對炎癥的耐受性以及降低炎癥的血管反應與細胞反應作用特點：作用強大抑制各種原因引起的炎癥抑制炎癥不同階段抗炎作用具有二重性,抑制各種原因引起的炎癥,對各種原因引起的炎癥都有強大的抑制效應物理、化學性：燒傷、創(chuàng)傷、酸堿生物性：細菌、病毒免疫性：變態(tài)反應無菌性炎癥：缺血損傷造成,抑制炎癥的各個階段,炎癥早期：改善早期出現(xiàn)的紅、腫、熱、痛等臨床癥狀 提高血管緊張性，減少充血降低血管通透性，減輕滲出、水腫抑制白細胞浸潤和吞噬

7、等反應減少各種炎癥介質(zhì)的釋放,炎癥后期：防止炎癥后期的粘連和瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥可抑制毛細血管和成纖維細胞的增生抑制膠原蛋白、黏多糖的合成及肉芽組織增生,抗炎作用的二重性,利： 抗炎作用可抑制炎癥的產(chǎn)生，減輕癥狀弊：降低機體的防御及組織修復功能。降低了機體的防御能力，同時因其抗炎不抗菌，不抑制細菌病毒的作用，可導致感染擴散降低機體修復功能，延緩創(chuàng)口愈合,2、抗免疫作用：Immunosuppressive effects

8、,糖皮質(zhì)激素可抑制多方面免疫反應解除許多過敏性疾病的癥狀，抑制因過敏反應而產(chǎn)生的病理變化，如過敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細胞損害等對自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的療效。 抑制組織器官的移植排異反應,抗免疫作用機制,抑制吞噬細胞對抗原的吞噬和處理； 使循環(huán)淋巴細胞數(shù)減少干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖抑制淋巴細胞的DNA、RNA和蛋白質(zhì)的生物合成，使淋巴細胞破壞、解體、凋亡使淋巴細胞移行至血管外組織,干擾補體

9、參與的免疫反應。 抑制某些與慢性炎癥有關的細胞因子(IL-2，IL-6和TNF-?等)的基因表達大劑量抑制B細胞轉(zhuǎn)化為漿細胞，使抗體生成減少，抑制體液免疫,抗免疫作用機制,3、抗毒作用：antitoxicity action,提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力： 糖皮質(zhì)激素類能對抗細菌內(nèi)毒素對機體的刺激，減輕細胞損傷，緩解毒血癥癥狀，發(fā)揮保護機體的作用。能抑制體溫中樞對致熱原的反應穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱原的釋放。對外毒素無

10、防御作用。,4、抗休克作用：anti-shock,超大劑量的糖皮質(zhì)激素已廣泛用于各種嚴重休克，特別是中毒性休克的治療。,休克發(fā)生時的血流動力學過程,毒素,,血管痙攣,,心肌收縮力,,微循環(huán)血流動力學紊亂,,,,休克,縮血管活性物質(zhì),,心肌抑制因子MDF,,溶酶體,作用機制,穩(wěn)定溶酶體膜，阻止或減少蛋白水解酶的釋放，減少心肌抑制因子( MDF)的形成。 增強心肌收縮力、增加心排出量、擴張痙攣血管、增加腎血流量；降低血管對某些血管活性物

11、質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動力學恢復正常；提高機體對細菌的耐受能力，減輕細胞損傷，緩解毒血癥癥狀，保護機體。,5、其他作用,1）、退熱作用2）、對血液和造血系統(tǒng)的影響3）、對骨骼的作用4）、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用5）、對胃腸道的作用,1）、退熱作用,產(chǎn)生迅速而良好的退熱作用。能抑制體溫中樞對致熱原的反應穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放但在發(fā)熱未明前盡量不用,2）、對血液和造血系統(tǒng)的影響,能刺激骨髓造血功能使紅細胞和血

12、紅蛋白含量增加大劑量可使血小板增多、提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時間使中性粒細胞數(shù)量增加，但功能降低； 使淋巴組織萎縮，導致血淋巴細胞、單核細胞和嗜酸性粒細胞明顯減少。,3）、對骨骼的影響,骨質(zhì)疏松抑制成骨細胞的活力，減少骨中膠原的合成促進膠原和骨基質(zhì)的分解，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。促進鈣自尿中排泄，使骨鹽減少,是應用糖皮質(zhì)激素必須停藥的重要指征之一,4）、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響,提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，欣快、不安、行動增多、激

13、動、失眠甚至產(chǎn)生焦慮、抑郁及不同程度的躁狂等異常行為。降低大腦的電興奮閾，影響認知能力及精神行為，誘發(fā)癲癇發(fā)作或精神失常。兒童用大劑量時易發(fā)生驚厥。,5）、對胃腸道的作用,長期應用有誘發(fā)或加重潰瘍形成的危險。 可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增強食欲，促進消化。 由于對蛋白質(zhì)代謝的影響，胃黏液分泌減少，上皮細胞更換率減低，使胃黏膜自我保護與修復能力削弱。,作用機制,經(jīng)典的甾體激素作用原理基因效應非經(jīng)典的甾體激素作用原理快速效應

14、,經(jīng)典作用機制,糖皮質(zhì)激素的大部分作用是通過與細胞質(zhì)中的糖皮質(zhì)激素受體(GR)結(jié)合，經(jīng)過復雜的信號轉(zhuǎn)導，增加或減少靶基因的表達來實現(xiàn)的。故這種作用有一定潛伏期。,糖皮質(zhì)激素受體(GR),啟動基因轉(zhuǎn)錄后的具體表現(xiàn),1、對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響2、對細胞因子的作用,1）對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響,① 誘導炎癥抑制蛋白脂皮素-1 的生成，進而抑制磷脂酶A2，減少前列腺素如PGE2、PGI2等和白三烯類等炎癥介質(zhì)；② 誘導血管緊張

15、素轉(zhuǎn)換酶的合成③抑制環(huán)氧酶-2和誘生型NO合成酶的基因表達，減少酶的生成，從而阻斷相關介質(zhì)如PGs、NO的產(chǎn)生，發(fā)揮抗炎作用。,2）對細胞因子的作用,抑制多種炎性細胞因子如TNF-?、IL-1、IL-2、IL-5、IL-6和IL-8的產(chǎn)生，影響其生物效應的發(fā)揮，使炎癥細胞的趨化，浸潤，吞噬作用減弱。增加多種抗炎細胞因子的表達，如IL-10、12等,抑制慢性炎癥抑制粒細胞趨化，內(nèi)皮細胞、中性粒細胞、巨噬細胞活化；抑制毛細血管通透性

16、增加，成纖維細胞增殖分化。增加mRNA的斷裂，使IL-1、IL-3合成減少抑制IL-2受體合成,快速效應機制,① 非基因效應非基因效應的主要特點為起效迅速，對轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成抑制劑不敏感。如：數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生大劑量激素的抗過敏作用初步的研究表明，除了類固醇核受體外，尚存在細胞膜類固醇受體，而類固醇的快速非基因效應與細胞膜類固醇受體相關。,② 生化效應:GC對細胞能量代謝的直接影響糖皮質(zhì)激素還可以不通過減少細胞內(nèi) ATP 的產(chǎn)生而

17、直接抑制陽離子循環(huán)。,五、臨床應用,替代療法嚴重感染或炎癥的輔助治療自身免疫性疾病和過敏性疾病休克呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病腎臟疾病、血液病、惡性腫瘤晚期、局部應用,1、替代療法,一般體內(nèi)糖皮質(zhì)激素分泌不足時急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥腦垂體前葉功能下降腎上腺次全切除術(shù)后長期用藥突然停藥的腎上腺危象,2、嚴重感染或炎癥的輔助治療,嚴重的細菌感染嚴重的病毒感染防止某些炎癥的后遺癥,嚴重的細菌感染,主要用于中毒性感染或同時

18、伴有休克者，如中毒性菌痢、暴發(fā)型流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重癥傷寒、猩紅熱及敗血癥等，在應用有效的抗菌藥物治療感染的同時，可用皮質(zhì)激素作輔助治療。,嚴重的病毒感染,病毒性感染一般不用激素，因用后可減低機體的防御能力反使感染擴散而加劇。危及生命的，或有嚴重并發(fā)癥的病毒感染可以嚴重傳染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹合并腦膜炎和乙型腦炎等,某些炎癥及其后遺癥,治療炎癥：如眼科的虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎。炎癥的后遺癥

19、：如結(jié)核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關節(jié)炎、睪丸炎以及燒傷后瘢痕攣縮等用藥原則以開始劑量大，以后逐漸減小。,3、自身免疫性疾病和過敏性疾病,嚴重的過敏性疾病自身免疫性疾病異體器官移植反應,嚴重的過敏性疾病如蕁麻疹、枯草熱、血清熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘和過敏性休克等，但都不作首選。臨床治療主要應用腎上腺素受體激動藥和抗組胺藥物。,自身免疫性疾病嚴重風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節(jié)炎

20、、全身性紅斑狼瘡、結(jié)節(jié)性動脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合征等應用皮質(zhì)激素后可緩解癥狀。采用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應。,異體器官移植異體器官移植手術(shù)后所產(chǎn)生的免疫性排斥反應也可使用皮質(zhì)激素。與免疫抑制劑合用，療效更好。,4、休克,適用于各種休克，有助于患者度過危險期。但都不是首選，只作為輔助治療。對感染中毒性休克，必須與足量有效的抗菌藥物合用,感染中毒性休克（有效的抗菌藥物）過敏性休克（腎上腺素和抗組胺

21、藥）低血容量性休克（補足血容量）心源性休克（對因治療）,5、呼吸系統(tǒng)疾病,支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重，可減輕炎癥，降低氣道高反應性，使氣道通暢。結(jié)核病滲出明顯早期，防止粘連。,6、腎臟疾病,對慢性腎炎（腎病型）及腎病綜合征有較好的療效。為公認首選藥原發(fā)性腎小球腎炎急性進展期,7、心血管疾病,嚴重的心肌梗塞、房室傳導阻滯和頑固性心衰、重度中毒性心肌炎、心包炎，可消除炎癥，改善心功能，防止炎癥后遺癥。注：高血壓，動脈粥

22、樣硬化禁用,8、血液病,糖皮質(zhì)激素多用于治療兒童急性淋巴細胞性白血病，療效較好。也用于再生障礙性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和過敏性紫癜等的治療。停藥后易復發(fā)。,9、惡性腫瘤晚期,惡性腫瘤晚期可改善癥狀，提高病人抵抗力。乳腺癌復發(fā)/轉(zhuǎn)移者、前列腺癌,10、局部應用,一般性皮膚病，如濕疹、肛門瘙癢、接觸性皮炎、牛皮癬等當肌肉韌帶或關節(jié)勞損時，可將氫化可的松混懸液加入1％普魯卡因注射液做肌內(nèi)注射，或注入韌帶壓痛點或關節(jié)腔內(nèi)以消炎止

23、痛。局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎、角膜炎和虹膜炎,六、不良反應,1、長期大劑量應用引起的反應2、停藥反應,1、長期大劑量應用引起的反應,1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進：又稱類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征，過量激素引起的物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂,,2）誘發(fā)或加重感染：糖皮質(zhì)激素可抑制機體免疫功能，且無抗菌作用，故長期應用常可誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散，特別是在原有疾病已使抵抗力降低的白血病、再生障礙性貧血、腎病綜合征等患者更易發(fā)生。還可使

24、原來靜止的結(jié)核病灶擴散惡化。結(jié)核病患者，必要時應并用抗結(jié)核藥。,3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥：刺激胃酸、胃蛋白酶的分泌并抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力，故可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至造成消化道出血或穿孔。對少數(shù)患者可誘發(fā)胰腺炎或脂肪肝。尤其是合用阿司匹林等藥物時,4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：高血壓和動脈粥樣硬化 5）骨質(zhì)疏松、肌萎縮、傷口愈合遲緩：骨質(zhì)疏松多見于兒童、絕經(jīng)婦女和老人；嚴重者可產(chǎn)生自發(fā)骨折。由于抑制生長激素的分泌

25、和造成負氮平衡，還可影響生長發(fā)育。孕婦應用，偶引起胎兒畸形。,(6) 其他：精神失常、有癲癇或精神病史者禁用或慎用。白內(nèi)障、青光眼缺血性無感染壞死,2、停藥反應,醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全反跳現(xiàn)象,1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：長期應用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時，可引起腎上腺皮質(zhì)萎縮和機能不全。多數(shù)病人無表現(xiàn)。有少數(shù)患者特別是當遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等嚴重應激情況時，可發(fā)生腎上腺危象，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、乏力、低血

26、壓和休克等，需及時搶救。,機制：由于長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性抑制垂體-腎上腺皮質(zhì)軸所致。停藥后，腺垂體分泌ACTH的功能一般需3～5個月才恢復，腎上腺皮質(zhì)功能的恢復約需6月～9個月或更長，故減量到停藥要緩慢，不能驟然停藥或減量過快。,防治方法：1、停藥須經(jīng)緩慢的減量過程，不可驟然停藥；2、停用激素前要連續(xù)應用ACTH 7天左右；3、在停藥一年內(nèi)如遇應激情況(如感染或手術(shù)等)，應及時給予足量的激素。,2）反跳現(xiàn)象：其發(fā)生

27、原因可能是病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化。需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。,七、禁忌證,嚴重的精神病(過去或現(xiàn)在)和癲癇，活動性消化性潰瘍病，新近胃腸吻合術(shù)，創(chuàng)傷修復期，骨折，角膜潰瘍，腎上腺皮質(zhì)機能亢進癥，糖尿病，嚴重高血壓，孕婦，抗菌藥物不能控制的感染、病毒感染。,八、應用及療程,大劑量突擊療法一般劑量長期療法 隔日療法小劑量替代療法停藥指標,停藥指標維持

28、量已減至正?；A需要量，經(jīng)過長期觀察，病情已穩(wěn)定不再活動者。因治療效果差，不宜再用激素，應改藥者。因嚴重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者。,第二節(jié) 皮質(zhì)激素抑制藥Antagonists adrenocortical agents,常用藥物,米托坦（mitotane） 美替拉酮（metyrapone） 氨基導眠能（aminoglutethimide） 酮康唑 (ketoconazole) 米非司酮 (mifepristone)